Halaven: effetti collaterali e controindicazioni

Halaven: effetti collaterali e controindicazioni

Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml (Eribulina Mesilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

HALAVEN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno un regime chemioterapico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1). La terapia precedente deve avere previsto l’impiego di un’antraciclina e di un taxano, in contesto adiuvante o metastatico, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti.

HALAVEN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con liposarcoma inoperabile, sottoposti a precedente terapia contenente antracicline (eccetto se non idonei) per malattia avanzata o metastatica (vedere paragrafo 5.1).

Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, perĂ², anche Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml: controindicazioni

IpersensibilitĂ  al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento

Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse piĂ¹ comunemente segnalate in riferimento ad Halaven sono mielosoppressione, che si manifesta con neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia con infezioni associate. Ăˆ stata segnalata anche neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento della neuropatia periferica preesistente. Tra gli effetti indesiderati segnalati figurano tossicitĂ  gastrointestinali, che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono affaticamento, alopecia, aumento degli enzimi epatici, sepsi e fibromialgia.

Tabella delle reazioni avverse

Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza di reazioni avverse osservate in pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli che hanno ricevuto la dose raccomandata negli studi di Fase 2 e di Fase 3.

Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Laddove si sono verificate reazioni di grado 3 o 4, vengono indicate la frequenza effettiva totale e la frequenza delle reazioni di grado 3 o 4.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi
Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune (Frequenza %) Raro o non nota
Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto urinario (8,5%) (G3/4: Sepsi (0,5%) (G3/4: 0,5%)a
0,7%) Sepsi
Polmonite (1,6%) (G3/4: neutropenica
1,0%) (0,2%) (G3/4:
Candidosi orale 0,2%)a
Herpes orale Shock settico
Infezione delle vie (0,2%) (G3/4:
respiratorie superiori 0,2%)a
Rinofaringite
Rinite
Herpes zoster
Patologie del Neutropenia (53,6%) Linfopenia (5,7%) (G3/4: *Coagulazion
sistema (G3/4: 46,0%) 2,1%) e
emolinfopoietico Leucopenia (27,9%)
(G3/4: 17,0%)
Anemia (21,8%)
(G3/4: 3,0%)
Neutropenia febbrile (4,5%) (G3/4: 4,4%)a
Trombocitopenia (4,2%)
(G3/4: 0,7%)
intravascolare disseminatab
Disturbi del Diminuzione Ipokaliemia (6,8%)
metabolismo e della nutrizione dell’appetito (22,5%) (G3/4: 0,7%)d (G3/4: 2,0%)
Ipomagnesiemia (2,8%)
(G3/4: 0,3%)
Disidratazione (2,8%)
(G3/4: 0,5%)d
Iperglicemia
Ipofosfatemia
Ipocalcemia
Disturbi psichiatrici Insonnia Depressione
Patologie del Neuropatia perifericac Disgeusia
sistema nervoso (35,9%) (G3/4: 7,3%) Capogiro (9,0%) (G3/4:
Cefalea (17,5%) (G3/4: 0,4%)d
0,7%) Ipoestesia
Letargia
NeurotossicitĂ 
Patologie Aumento della
dell’occhio lacrimazione (5,8%)
(G3/4: 0,1%)d
Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Tinnito
Patologie cardiache Tachicardia
Patologie vascolari Vampate di calore Embolia polmonare (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, Dispnea (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Dolore orofaringeo Epistassi Malattia polmonare
toraciche e mediastiniche Tosse (15,0%) (G3/4: 0,5%)d Rinorrea interstiziale (0,2%) (G3/4:
0,1%)
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi
Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune (Frequenza %) Raro o non nota
Patologie gastrointestinali Nausea (35,7%) (G3/4: 1,1%)d
Stipsi (22,3%) (G3/4: 0,7%)d
Diarrea (18,7%) (G3/4:
0,8%)
Vomito (18,1%) (G3/4:
1,0%)
Dolore addominale Stomatite (11,1%) (G3/4: 1,0%)d
Bocca secca
Dispepsia (6,5%) (G3/4: 0,3%)d
Malattia da reflusso gastroesofageo Distensione addominale
Ulcerazione orale Pancreatite
Patologie Aumento dell’aspartato Epatotossicità
epatobiliari aminotransferasi (7,7%) (G3/4: 1,4%)d (0,8%) (G3/4:
0,6%)
Aumento dell’alanina
aminotransferasi (7,6%)
(G3/4: 1,9%)d
Aumento della gamma
glutamiltransferasi
(1,7%) (G3/4: 0,9%)d
Iperbilirubinemia (1,4%)
(G3/4: 0,4%)
Patologie della Alopecia Rash (4,9%) (G3/4: Angioedema **Sindrome
cute e del tessuto 0,1%) di Stevens-
sottocutaneo Prurito (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Johnson/ necrolisi
Alterazioni delle unghie epidermica
Iperidrosi notturna tossicab
Cute secca
Eritema
Iperidrosi
Eritrodisestesia palmo-
plantare (1,0%) (G3/4:
0,1%)d
Patologie del Artralgia e mialgia Dolore osseo (6,7%)
sistema (20,4%) (G3/4: 1,0%) (G3/4: 1,2%)
muscoloscheletrico Lombalgia (12,8%) Spasmi muscolari (5,3%)
e del tessuto (G3/4: 1,5%) (G3/4: 0,1%)d
connettivo Dolore alle estremitĂ  Dolore
(10,0%) (G3/4: 0,7%)d muscoloscheletrico
Dolore
muscoloscheletrico al
torace
Debolezza muscolare
Patologie renali e Disuria Ematuria
urinarie Proteinuria
Insufficienza
renale
Patologie Affaticamento/astenia Infiammazione delle
sistemiche e (53,2%) (G3/4: 7,7%) mucose (6,4%) (G3/4:
condizioni relative Febbre (21,8%) (G3/4: 0,9%)d
alla sede di 0,7%) Edema periferico
somministrazione Dolore
Brividi
Dolore toracico
Malessere simil-
influenzale
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi
Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune (Frequenza %) Raro o non nota
Esami diagnostici Calo ponderale (11,4%) (G3/4: 0,4%)d

a Comprende eventi di grado 5

b Da segnalazione spontanea

c Comprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensomotoria periferica e polineuropatia demielinizzante

d Nessun evento di grado 4

* Raro

** Frequenza non nota

Nel complesso, il profilo di sicurezza nelle popolazioni di pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli è risultato simile.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neutropenia

La neutropenia osservata è stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir è stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia severa (< 0,5 x 109/l) è stato di 8 giorni. Una conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l di durata superiore a 7 giorni si è verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina nello studio EMBRACE.

Neutropenia è stata segnalata come evento avverso insorto durante il trattamento (TEAE) in 151/404 pazienti (37,4% per tutti i gradi) nella popolazione con sarcoma, rispetto a 902/1559 (57,9% per tutti i gradi) nella popolazione con cancro della mammella. Le frequenze di TEAE e anomalie di laboratorio relative ai neutrofili combinati raggruppati sono state rispettivamente 307/404 (76,0%) e 1314/1559 (84,3%). La durata mediana del trattamento è stata di 12,0 settimane per i pazienti con sarcoma e di 15,9 settimane per i pazienti con cancro della mammella.

Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico. Su 1963 pazienti con carcinoma mammario e sarcoma dei tessuti molli trattati con eribulina alla dose raccomandata negli studi clinici, vi è stato un evento fatale rispettivamente di sepsi neutropenica (0,1%) e di neutropenia febbrile (0,1%). Inoltre, vi sono stati 3 eventi fatali di sepsi (0,2%) e uno di shock settico (0,1%).

La neutropenia severa puĂ² essere trattata con l’uso di G-CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformitĂ  alle linee guida pertinenti. Il 18% e il 13% dei pazienti trattati con eribulina hanno ricevuto G-CSF nei due studi di fase 3 nel cancro della mammella (rispettivamente Studi 305 e 301). Nello studio di fase 3 nel sarcoma (Studio 309), il 26% dei pazienti trattati con eribulina ha ricevuto G-CSF.

La neutropenia ha comportato l’interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina.

Coagulazione intravascolare disseminata

Sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata, generalmente in associazione a neutropenia e/o sepsi.

Neuropatia periferica

Nei 1559 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa piĂ¹ comune, che ha comportato l’interruzione del trattamento con eribulina, è stata la neuropatia periferica (3,4%). Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 12,6 settimane (dopo 4 cicli). Dei 404 pazienti con sarcoma, 2 hanno interrotto il trattamento con eribulina a causa di neuropatia periferica. Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 18,4 settimane.

Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si è verificato nel 7,4% dei pazienti con cancro della mammella e nel 3,5% dei pazienti con sarcoma. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilità di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Nei pazienti affetti da cancro della mammella con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o 2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal trattamento è stata del 14%.

EpatotossicitĂ 

In alcuni pazienti con enzimi epatici nella norma/anomali prima del trattamento con eribulina, è stato segnalato un aumento dei livelli di enzimi epatici con l’inizio del trattamento con eribulina. Tali innalzamenti sembrano essersi verificati ai primi stadi del trattamento con eribulina, nel ciclo 1-2, per la maggior parte di questi pazienti e, sebbene ritenuto probabilmente un fenomeno di adattamento del fegato al trattamento con eribulina e non un segno di tossicità epatica significativa nella maggior parte dei pazienti, è stata segnalata anche epatotossicità.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Tra 1559 pazienti con cancro della mammella trattati con la dose raccomandata di eribulina, 283 pazienti (18,2%) avevano ? 65 anni di età. Nella popolazione di 404 pazienti con sarcoma, 90 pazienti (22,3%) trattati con eribulina avevano un’età ? 65 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (? 65 anni di età) è risultato simile a quello dei pazienti < 65 anni di età, eccetto per astenia/affaticamento, che ha evidenziato la tendenza ad aumentare con l’età. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana.

Pazienti con compromissione epatica

I pazienti con ALT o AST > 3 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza piĂ¹ elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno anche un’incidenza piĂ¹ elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile (vedere anche paragrafì 4.2 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Halaven Ev 6 fl 3 ml 0,44 mg/ml: avvertenze per l’uso

Ematologia

La mielosoppressione è dose-dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio del quadro emocromocitometrico deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di somministrare ogni dose di eribulina. Il trattamento con eribulina deve essere iniziato solo in pazienti con valori di ANC ? 1,5 x 109/l e piastrine > 100 x 109/l.

Neutropenia febbrile si è verificata in < 5% dei pazienti trattati con eribulina. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia severa o trombocitopenia devono essere trattati secondo le raccomandazioni indicate al paragrafo 4.2.

I pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) hanno evidenziato un’incidenza piĂ¹ elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati le pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza piĂ¹ elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile.

Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico.

La neutropenia severa puĂ² essere trattata con l’uso di fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) o equivalente, a discrezione del medico, in conformitĂ  alle linee guida pertinenti (vedere paragrafo 5.1).

Neuropatia periferica

I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Lo sviluppo di neurotossicitĂ  periferica severa richiede il rinvio della somministrazione o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente di grado superiore a 2 sono stati esclusi. Tuttavia, i pazienti con neuropatia preesistente di grado 1 o 2 non hanno avuto una probabilitĂ  maggiore di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto ai pazienti entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Prolungamento dell’intervallo QT

In uno studio non controllato in aperto sull’ECG condotto su 26 pazienti, il giorno 8 è stato osservato un prolungamento del QT, indipendente dalla concentrazione di eribulina, mentre non è stato osservato un prolungamento del QT il giorno 1. Il monitoraggio ECG è raccomandato se la terapia viene iniziata su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con bradiaritmie o in trattamento concomitante con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III e con anomalie elettrolitiche. L’ipokaliemia, l’ipocalcemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima di cominciare la terapia con HALAVEN e questi elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Eribulina deve essere evitata in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.

Eccipienti

Questo medicinale contiene piccole quantitĂ  di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco