Privigen: effetti collaterali e controindicazioni

Privigen: effetti collaterali e controindicazioni

Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione (Immunoglobulina Umana Normale) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:

Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con alterata produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4).

Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e con insufficienza anticorpale specifica accertata (PSAF)*, o livelli sierici di IgG <4 g/l

* PSAF = incapacità ad incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico.

Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:

Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima diinterventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica.

Sindrome di Guillain-Barré.

Morbo di Kawasaki.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). Esistono solo esperienze limitate sull’uso delle immunoglobuline endovenose nei bambini con CIDP.

Neuropatia motoria multifocale (MMN).

Come tutti i farmaci, però, anche Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare nei pazienti con anticorpi anti-IgA. Pazienti con iperprolinemia di tipo I o II.

Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Possono verificarsi, occasionalmente, reazioni avverse quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e moderata lombalgia, in associazione alla somministrazione endovenosa di immunoglobuline umane tra cui Privigen.

Raramente, le immunoglobuline umane normali tra cui Privigen possono indurre una riduzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche se il paziente non ha manifestato reazioni di ipersensibilità in occasione di somministrazioni precedenti.

Dopo la somministrazione di immunoglobulina umana normale tra cui Privigen sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile e casi rari di reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo – frequenza non nota).

Reazioni emolitiche reversibili sono state osservate nei pazienti, soprattutto in quelli con gruppi sanguigni diversi da 0, durante un trattamento immunomodulatorio. Raramente può svilupparsi

un’anemia emolitica richiedente trasfusione dopo un’alta dose di trattamento con IVIg tra cui Privigen (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati osservati aumenti dei livelli di creatinina nel siero e/o insufficienza renale acuta.

Molto raramente: danno polmonare acuto associato alla trasfusione e reazioni tromboemboliche, quali infarto miocardico, ictus cerebrale, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

Elenco tabulare delle reazioni avverse

Sono stati condotti sei studi clinici con Privigen, che hanno incluso pazienti affetti da PID, PTI e CIDP. Nello studio cardine PID sono stati arruolati e trattati con Privigen 80 pazienti. Di questi, 72 hanno completato i 12 mesi di trattamento. Nello studio PID di estensione sono stati arruolati e trattati con Privigen 55 pazienti. I due studi PTI sono stati condotti con 57 pazienti ciascuno. I due studi CIDP sono stati condotti con 28 e 207 pazienti rispettivamente.

La maggior parte delle reazioni avverse al farmaco (adverse reactions, ADRs) osservate nei sei studi clinici è stata di entità da lieve a moderata.

La seguente tabella mostra una panoramica delle ADRs osservate nei cinque studi clinici classificate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC), livello di termine preferito (PT, Preferred Term) e frequenza.

La frequenza è stata valutata secondo le convenzioni seguenti: Molto comune (?1/10), Comune (da

?1/100 a <1/10), Non comune (da ?1/1.000 a <1/100), Raro (da ?1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000). Per le ADRs post-marketing spontanee, la frequenza di segnalazione è classificata come non nota.

All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di frequenza decrescente.

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA (SOC)	Reazione avversa al farmaco	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Meningite asettica	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, emolisi (tra cui anemia emolitica), leucopenia	Comune
	Anisocitosi (tra cui microcitosi), trombocitosi	Non comune
Patologie del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune
	Shock anafilattico	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea (tra cui cefalea sinusale, emicrania, sensazione di fastidio al capo, cefalea tensiva)	Molto comune
	Capogiro (tra cui vertigine)	Comune
	Sonnolenza, tremore	Non comune
Patologie cardiache	Palpitazioni, tachicardia	Non comune
Patologie vascolari	Ipertensione, vampate (tra cui vampate di calore, iperemia), ipotensione	Comune
	Eventi tromboembolici, vasculite (tra cui patologia vascolare periferica)	Non comune
	Danno polmonare acuto associato alla trasfusione	Non nota

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea (tra cui dolore toracico, fastidio al torace, respirazione dolorosa)	Comune
Patologie gastrointestinali	Nausea	Molto comune
	Vomito, diarrea, dolore addominale	Comune
Patologie epatobiliari	Iperbilirubinemia	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Patologie della cute (tra cui eruzione cutanea, prurito, orticaria, eruzione cutanea maculopapulare, eritema, esfoliazione cutanea)	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (tra cui spasmi muscolari, rigidità muscoloscheletrica, dolore muscoloscheletrico)	Comune
Patologie renali e urinarie	Proteinuria, aumento della creatina ematica	Non comune
	Insufficienza renale acuta	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore (tra cui mal di schiena, dolore estremità agli arti, artralgia, dolore al collo, dolore facciale), piressia (tra cui brividi), malattia simil-influenzale (tra cui nasofaringite, faringo-laringodinia, vescicole orofaringee, senso di costrizione alla gola)	Molto comune
	Affaticamento, astenia (tra cui debolezza muscolare)	Comune
	Dolore al sito di iniezione	Non comune
Esami diagnostici	Diminuzione dell’emoglobina (tra cui diminuzione del numero di globuli rossi, ematocrito ridotto), Test di Coombs (diretto) positivo, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della lattato deidrogenasi ematica.	Comune

Per la sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili e informazioni più dettagliate sui fattori di rischio si rimanda al paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici condotti su Privigen con pazienti in età pediatrica, la frequenza, la natura e la severità delle reazioni avverse non sono state dissimili fra i bambini e gli adulti. Nelle segnalazioni effettuate dopo la commercializzazione del medicinale, la percentuale di casi di emolisi in tutte le segnalazioni riferite ai bambini è leggermente superiore che negli adulti. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni dettagliate sui fattori di rischio e sul monitoraggio consigliato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: avvertenze per l’uso

Determinate reazioni avverse severe possono essere correlate con la velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata, riportata nel paragrafo 4.2, deve essere rispettata scrupolosamente. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo per tutta la durata dell’infusione.

Alcune reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza:

in caso di alta velocità di infusione,

in pazienti affetti da ipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, con o senza deficit di IgA,

nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, raramente, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato, o dopo un lungo intervallo di tempo dalla precedente infusione.

Le potenziali complicanze possono spesso essere evitate se ci si assicura che i pazienti:

non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale, con un’infusione inizialmente lenta del prodotto (0,3 ml/kg/h),

siano sottoposti ad attento monitoraggio per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo per tutta la durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto contenente IVIg o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo di tempo dalla precedente infusione devono essere sottoposti a monitoraggio durante la prima infusione e nell’ora successiva alla prima infusione, al fine di rilevare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

In presenza di reazioni avverse occorre ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dall’entità della reazione avversa. In caso di shock, procedere al trattamento medico standard per lo shock.

In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:

un’idratazione adeguata prima di iniziare l’infusione di IVIg

il monitoraggio della diuresi

il monitoraggio dei livelli sierici di creatinina

evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa.

Per i pazienti affetti da diabete mellito che necessitano di una diluizione di Privigen a concentrazioni inferiori, si tenga in considerazione la presenza di glucosio nel diluente consigliato.

Ipersensibilità

Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare e possono manifestarsi nei pazienti con anticorpi anti-IgA.

Le IVIg non sono indicate nei pazienti con deficit selettivo di IgA se il deficit di IgA costituisce l’unica anomalia di rilievo.

Raramente, l’immunoglobulina umana normale può indurre un calo della pressione arteriosa con reazione anafilattoide, anche nei pazienti che in precedenza hanno tollerato un trattamento con immunoglobulina umana normale.

Anemia emolitica

I prodotti contenenti IVIg possono contenere anticorpi al gruppo sanguigno che possono agire come emolisine e indurre un rivestimento in vivo dei globuli rossi con immunoglobulina, causando una reazione antiglobulina diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l’emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro dei globuli rossi. Sono stati osservati casi isolati di disfunzione renale/insufficienza renale correlata all’emolisi o di coagulazione intravascolare disseminata e decesso.

I seguenti fattori di rischio sono associati allo sviluppo di emolisi: dosi elevate, sia in somministrazione singola, sia suddivise in diversi giorni; gruppo sanguigno diverso da 0; stato infiammatorio preesistente. Poiché tale evento è stato segnalato comunemente nei pazienti di gruppo sanguigno diverso da 0 che ricevono dosi elevate per indicazioni diverse da PID, si raccomanda una maggiore vigilanza. L’emolisi è stata segnalata raramente nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva per PID.

I pazienti che ricevono IVIg devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi. Se durante o dopo un’infusione di IVIg si manifestano segni e/o sintomi di emolisi, il medico curante deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.8).

Sindrome della meningite asettica (aseptic meningitis syndrome, AMS)

La sindrome della meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con IVIg. L’interruzione del trattamento con IVIg ha consentito la remissione dell’AMS entro diversi giorni, in assenza di sequele. La sindrome inizia, generalmente, entro un periodo compreso tra diverse ore e

giorni dopo il trattamento con IVIg. Le analisi del liquido cerebrospinale sono spesso positive, con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3, prevalentemente della serie granulocitica, e livelli proteici elevati fino a diverse centinaia di mg/dl.

L’AMS può verificarsi più frequentemente in associazione a dosi elevate di IVIg (2 g/kg).

Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, accidente vascolare cerebrale (ictus cerebrale incluso), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, presumibilmente legati a un aumento relativo della viscosità del sangue dovuto all’elevato afflusso di immunoglobuline nei pazienti a rischio. Si raccomanda cautela nella prescrizione e infusione di IVIg nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e patologie vascolari o episodi trombotici all’anamnesi, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti costretti a periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che aumentano la viscosità del sangue).

Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg devono essere somministrati con la velocità di infusione e la dose più basse possibili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati individuati fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, uso concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore a 65 anni.

In caso di compromissione della funzionalità renale si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con IVIg. Benché tali casi di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di numerosi prodotti a base di IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti come saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentano una percentuale preponderante del numero totale. Nei pazienti a rischio deve essere considerato l’uso di prodotti IVIg non contenenti saccarosio. Privigen non contiene saccarosio, maltosio o glucosio.

Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati con la velocità di infusione e la dose più basse possibili.

Danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)

L’edema polmonare non cardiogeno può verificarsi molto raramente a seguito del trattamento con medicinali contenenti IVIg, tra cui Privigen. Il TRALI è caratterizzato da distress respiratorio severo, edema polmonare, ipossiemia, funzione ventricolare sinistra normale, e febbre. I sintomi tipicamente compaiono entro 1-6 ore dopo il trattamento.

Monitorare i pazienti per reazioni avverse polmonari. Il TRALI può essere gestito utilizzando l’ossigenoterapia con un adeguato supporto ventilatorio.

Interferenza con le analisi sierologiche

Dopo l’iniezione di immunoglobuline, l’aumento transitorio di anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può essere causa di risultati falsamente positivi nelle analisi sierologiche.

Il trasferimento passivo di anticorpi diretti contro antigeni eritrocitari, ad es. A, B, D, può interferire con alcune analisi sierologiche sugli anticorpi eritrocitari, ad esempio sul test dell’antiglobulina diretto (direct antiglobulin test DAT, test di Coombs diretto).

Agenti trasmissibili

Privigen è prodotto da plasma umano. Le misure standard per la prevenzione delle infezioni causate dall’uso di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione accurata dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma riguardo ai marcatori di infezione specifici e l’inclusione di passaggi efficaci di inattivazione o rimozione dei virus nelle fasi di produzione. Ciò nonostante, in caso di somministrazione di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, il rischio della trasmissione di agenti infettivi non può essere escluso completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus con involucro, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e contro i virus senza involucro come il virus dell’epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Esistono esperienze cliniche confortanti riguardo alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline; si presume anche che il contenuto in anticorpi apporti un contributo di rilievo alla sicurezza nei confronti dei virus.

Si raccomanda di registrare il nome commerciale e il numero di lotto ogniqualvolta si somministri Privigen a un paziente, in modo da poter collegare il paziente al lotto del prodotto.

Contenuto di sodio

Privigen è praticamente senza sodio.

Popolazione pediatrica

Pur essendo disponibili solo dati limitati, si presume che le stesse avvertenze e precauzioni e gli stessi fattori di rischio siano validi per la popolazione pediatrica. Dai dati rilevati dopo la commercializzazione del medicinale risulta che le indicazioni per una somministrazione di IVIg a dosi elevate nei bambini, in particolare la malattia di Kawasaki, sono associate a un aumento delle segnalazioni di reazioni emolitiche in confronto ad altre indicazioni per le IVIg nei bambini.

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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco