Sixmo: effetti collaterali e controindicazioni
Sixmo (Buprenorfina Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Sixmo è indicato per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi in pazienti adulti clinicamente stabili che necessitano di non più di 8 mg/die di buprenorfina sublinguale, nell’ambito di una terapia medica, sociale e psicologica.
Come tutti i farmaci, però, anche Sixmo ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Sixmo, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Sixmo: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Severa insufficienza respiratoria
Severa compromissione epatica Alcolismo acuto o delirium tremens
Somministrazione concomitante di antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento della dipendenza da alcol o oppioidi
I pazienti con cheloidi o cicatrici ipertrofiche all’anamnesi non devono essere sottoposti all’inserimento sottocutaneo a causa del rischio di difficoltà a recuperare l’impianto.
Pazienti con controindicazioni alla RMI.
Sixmo: effetti collaterali
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di Sixmo è stata valutata in cinque studi di fase 3 (3 studi in doppio cieco e controllati verso placebo e/o controllo attivo e due studi di estensione in aperto).
Le reazioni avverse al farmaco sono state classificate come reazioni avverse a carico o meno dell’impianto. Le reazioni avverse più frequenti non a carico dell’impianto negli studi clinici con Sixmo sono state cefalea, stipsi e insonnia. Si tratta di reazioni avverse molto comuni o comuni con la buprenorfina.
Reazioni avverse a carico della sede d’impianto con le tecniche di inserimento e rimozione attuali (e usate commercialmente) sono state segnalate, rispettivamente, nel 25,9% e 14,1% dei pazienti arruolati negli studi in doppio cieco e di estensione. Le reazioni avverse più frequenti a carico dell’impianto sono state dolore nella sede d’impianto, prurito nella sede d’impianto, ematoma nella sede d’impianto, emorragia nella sede d’impianto, eritema nella sede d’impianto ed eruzione cutanea nella sede d’impianto.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate (a carico o meno dell’impianto) sono riportate nella tabella seguente. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, al termine preferito e alla frequenza.
Le frequenze sono definite come molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici e ottenute dai dati post-marketing con Sixmo e/o segnalate con altri prodotti a base di buprenorfina
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | comune |
infezione virale, bronchite**, infezione**, influenza**, faringite**, rinite** |
| non comune |
cellulite, infezione cutanea, ascesso peritonsillare, eruzione pustolosa, infezione delle vie urinarie, infezione micotica vulvovaginale, infezione della sede d’impianto*, ascesso nella sede d’impianto* |
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Patologie del sistema emolinfopoietico |
non comune | linfadenopatia, neutropenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | comune | riduzione dell’appetito |
| non comune |
anomalo aumento di peso, disidratazione, aumento dell’appetito |
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| Disturbi psichiatrici | comune |
insonnia, ansia, ostilità**, nervosismo**, paranoia** |
| non comune |
depressione, riduzione della libido, disturbo del sonno, apatia, umore euforico, ridotta sensazione orgasmica, irrequietezza, irritabilità, dipendenza farmacologica***, agitazione***, pensieri anomali*** |
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| Patologie del sistema nervoso | comune |
cefalea, capogiro, sonnolenza, ipertonia**, sincope** |
| non comune |
ipoestesia, emicrania, ridotto livello di coscienza, ipersonnia, parestesia, tremore |
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| Patologie dell’occhio | comune | midriasi** |
| non comune |
secrezione oculare, disturbo lacrimale, offuscamento della vista |
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| Patologie cardiache | comune | palpitazioni** |
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Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| non comune | flutter atriale, bradicardia | |
| Patologie vascolari | comune |
vampate di calore, vasodilatazione**, ipertensione** |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
comune | tosse**, dispnea** |
| non comune | depressione respiratoria, sbadigli | |
| Patologie gastrointestinali | comune |
stipsi, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, disturbo gastrointestinale**, disturbo ai denti** |
| non comune | bocca secca, dispepsia, flatulenza, ematochezia | |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
comune | iperidrosi |
| non comune |
sudorazione fredda, cute secca, eruzione cutanea, lesione cutanea, ecchimosi* |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
comune | dolore osseo**, mialgia** |
| non comune |
spasmi muscolari, fastidio agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore agli arti, sindrome dell’articolazione temporo- mandibolare, artralgia*** |
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| Patologie renali e urinarie | non comune |
esitazione urinaria, urgenza minzionale, pollachiuria |
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
non comune | dismenorrea, disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | comune |
affaticamento, brividi, astenia, dolore, ematoma nella sede d’impianto*, dolore nella sede d’impianto*, prurito nella sede d’impianto*, emorragia nella sede d’impianto*, eritema nella sede d’impianto*, cicatrice nella sede d’impianto*, dolore toracico**, malessere***, sindrome da astinenza farmacologica*** |
| non comune |
edema periferico, fastidio, edema facciale, sensazione di freddo, piressia, gonfiore, edema nella sede d’impianto *, reazione nella sede d’impianto*, espulsione del dispositivo*, compromissione della guarigione*, parestesia nella sede d’impianto *, eruzione cutanea nella sede d’impianto *, formazione di cicatrici* |
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| Esami diagnostici | comune | aumento dell’alanina aminotransferasi |
| non comune |
aumento dell’aspartato aminotransferasi, riduzione di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della gamma- glutamil-transferasi, aumento di peso, riduzione della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell’amilasi, aumento del bicarbonato ematico, aumento della bilirubina ematica, riduzione del colesterolo ematico, aumento della glicemia, riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina, aumento della lipasi, riduzione della conta linfocitaria, aumento dell’emoglobina cellulare media, volume cellulare medio anomalo, aumento della conta dei monociti, aumento della conta neutrofila, riduzione della conta piastrinica, riduzione della conta eritrocitaria |
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Traumatismo, avvelenamento e |
comune |
dolore da procedura*, reazione nella sede della procedura* |
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Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| complicazioni da procedura | non comune |
complicanza post-procedura (*), contusione (*), deiscenza della ferita*, migrazione del farmaco impiantato***, rottura del dispositivo*** |
Reazione avversa al farmaco a carico della sede d’impianto
(*) Osservato come reazione avversa al farmaco a carico o meno della sede d’impianto
** Segnalato con un altro medicinale approvato con sola buprenorfina
*** Soltanto dati post-marketing
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Rischio di complicanze gravi durante l’inserimento e la rimozione degli impianti
L’inserimento non corretto degli impianti farmacologici può comportare complicanze rare ma gravi, comprendenti lesioni nervose e migrazione, con conseguente embolia e decesso vedere paragrafo 4.4). Nella sorveglianza post-marketing sono stati segnalati 2 casi di migrazione locale degli impianti Sixmo dalla sede di inserimento. In 3 pazienti trattati in studi clinici e in 1 paziente trattato nel periodo post-marketing non è stato possibile localizzare gli impianti o i loro frammenti e quindi essi non sono stati rimossi al termine del trattamento. Negli studi clinici e nei dati post-marketing sono stati osservati 7 casi di rottura clinicamente rilevante dell’impianto (rottura associata a una reazione avversa).
Rischio di espulsione
L’inserimento non corretto o le infezioni possono determinare protrusione o espulsione. Negli studi clinici con Sixmo sono stati segnalati pochi casi di protrusione o espulsione degli impianti, principalmente attribuiti a una tecnica d’inserimento non corretta (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Sixmo: avvertenze per l’uso
Monitoraggio del trattamento
I pazienti possono manifestare sonnolenza, in particolare nella settimana successiva all’inserimento degli impianti, e vanno avvisati in merito (vedere paragrafo 4.7).
La sede di inserimento va ispezionata una settimana dopo la procedura d’impianto e successivamente a intervalli regolari per rilevare eventuali segni d’infezione o altri disturbi di guarigione della ferita, compresi eventuali segni di sporgenza dell’impianto dalla pelle e di uso improprio o abuso. Per la maggior parte dei pazienti si raccomandano visite almeno mensili per la consulenza e il supporto psicologico.
Complicanze gravi dell’inserimento e della rimozione degli impianti Sixmo
L’inserimento non corretto degli impianti farmacologici nel braccio può comportare complicanze rare ma gravi, comprendenti lesioni nervose e migrazione, con conseguente embolia e decesso. Altre complicanze possono includere migrazione locale, protrusione, espulsione e rottura dell’impianto durante l’inserimento o la rimozione. Per la rimozione di un impianto migrato è necessario un intervento chirurgico.
L’inserimento sottocutaneo è fondamentale per confermare la posizione corretta mediante palpazione. Un posizionamento troppo in profondità (intramuscolare o nella fascia) può causare lesioni nervose o vascolari durante l’inserimento o la rimozione.
Nella sede di inserimento o rimozione possono manifestarsi infezioni. La palpazione eccessiva subito dopo l’inserimento degli impianti può aumentare il rischio di infezione. La rimozione non corretta comporta il rischio di infezione della sede d’impianto e rottura dell’impianto.
In casi rari non è stato possibile localizzare gli impianti o parti di essi, e quindi gli impianti non sono stati rimossi (vedere paragrafo 4.2).
Espulsione dell’impianto
In caso di espulsione spontanea dell’impianto dopo l’inserimento, procedere nel modo seguente:
Fissare al più presto un appuntamento per il paziente con l’operatore sanitario che ha inserito gli impianti.
Istruire il paziente a mettere l’impianto in un vasetto di vetro con coperchio, di conservarlo fuori dalla portata di terzi, in particolare dei bambini, e di consegnarlo all’operatore sanitario per
stabilire se l’intero impianto è stato espulso.
Notare: la buprenorfina può causare depressione respiratoria severa e potenzialmente fatale nei bambini in caso di esposizione accidentale.
Misurare l’impianto restituito dal paziente per accertarsi che sia stato espulso interamente (lunghezza 26,5 mm).
Ispezionare la sede d’incisione per escludere un’infezione. In presenza di infezione, trattarla in modo adeguato e decidere se gli impianti rimanenti debbano essere rimossi.
Se l’impianto espulso non è intatto, l’operatore sanitario deve palpare la sede di inserimento per localizzare le parti rimanenti. Le parti rimanenti dell’impianto devono essere rimosse con la tecnica descritta al paragrafo 4.2 alla voce “Istruzioni per la rimozione di Sixmo”.
Se non è possibile palpare le parti rimanenti, effettuare un’ecografia o una RMI con la tecnica descritta nel paragrafo 4.2 alla voce “Istruzioni per la rimozione di Sixmo”.
L’operatore sanitario deve monitorare attentamente il paziente fino alla sostituzione dell’impianto in merito a segni di astinenza o altri indicatori clinici che indichino la necessità di una somministrazione supplementare di buprenorfina sublinguale.
I nuovi impianti devono essere inseriti nello stesso braccio, medialmente o lateralmente rispetto agli impianti in situ. In alternativa, i nuovi impianti possono essere inseriti nel braccio controlaterale.
Uso improprio e illecito
La buprenorfina può essere usata in modo improprio o illecito. La formulazione di Sixmo è un deterrente all’abuso e all’uso illecito. Tuttavia, è possibile estrarre la buprenorfina dagli impianti Sixmo. Questi rischi e la stabilità del trattamento del paziente per la dipendenza da oppioidi devono essere presi in considerazione al momento di stabilire se Sixmo sia adatto al paziente.
L’abuso di buprenorfina comporta il rischio di sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta in caso di abuso concomitante di buprenorfina e alcool e altre sostanze, in particolare benzodiazepine.
Tutti i pazienti trattati con Sixmo devono essere monitorati in merito a segni indicativi di uso illegale o progressione della dipendenza da oppioidi e comportamento di assuefazione, che indichino la necessità di un trattamento più intensivo e strutturato dell’uso di queste sostanze.
Dipendenza
La buprenorfina è un agonista parziale del recettore µ (mu) degli oppioidi e la somministrazione cronica induce dipendenza del tipo degli oppioidi. Studi sugli animali e l’esperienza clinica hanno dimostrato che la buprenorfina può indurre dipendenza, ma in misura minore rispetto agli agonisti totali, come la morfina.
Se gli impianti Sixmo non vengono sostituiti immediatamente dopo la rimozione, i pazienti devono ricevere una terapia di mantenimento con buprenorfina sublinguale (2-8 mg/die), secondo indicazione clinica, fino alla ripresa del trattamento con Sixmo. I pazienti che desiderano terminare il trattamento con Sixmo devono essere monitorati in merito alla sindrome di astinenza, e va presa in considerazione una riduzione graduale della dose di buprenorfina sublinguale.
Precipitazione della sindrome di astinenza da oppioidi
Le proprietà di agonista oppioide parziale della buprenorfina possono precipitare i segni e sintomi di astinenza da oppioidi in persone attualmente fisicamente dipendenti da agonisti oppioidi totali, come eroina, morfina o metadone, prima che gli effetti dell’agonista oppioide totale siano regrediti.
Accertarsi che i pazienti abbiano completato un adeguato periodo di induzione con buprenorfina o buprenorfina/naloxone sublinguale, o siano già in trattamento clinicamente stabile con buprenorfina o buprenorfina/naloxone prima dell’inserimento degli impianti Sixmo (vedere paragrafo 4.2).
Depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale (SNC)
Con la buprenorfina è stato segnalato un certo numero di casi di decesso dovuto a depressione respiratoria, in particolare quando usata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non conformemente alle informazioni prescrittive. Inoltre, sono stati segnalati decessi in associazione con la somministrazione concomitante di buprenorfina e altri agenti depressivi, come l’alcol o altri oppioidi. Se la buprenorfina viene somministrata a determinati soggetti non dipendenti dagli oppioidi e non tolleranti ai loro effetti, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente fatale.
Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti asmatici o con insufficienza respiratoria (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, cuore polmonare, ridotta riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi [curvatura della colonna vertebrale che può causare affanno]).
La buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare se assunta insieme all’alcol o ad agenti che deprimono il SNC (quali tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5).
Prima di iniziare la terapia con Sixmo deve essere esaminata l’anamnesi medica e terapeutica del paziente, incluso l’uso di sostanze psicoattive non oppioidi, per accertarsi che il trattamento con Sixmo possa essere iniziato in condizioni di sicurezza.
Epatite ed eventi epatici
Casi di lesioni epatiche acute (inclusi casi fatali) sono stati segnalati con il principio attivo buprenorfina in soggetti dipendenti da oppioidi in studi clinici e nelle segnalazioni post marketing delle reazioni avverse. Lo spettro delle anomalie spaziava da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche fino a casi di insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e morte. In molti casi, la presenza di una compromissione epatica preesistente (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezione da virus dell’epatite B o dell’epatite C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri medicinali potenzialmente epatotossici) e l’uso continuato di sostanze stupefacenti iniettabili può avere un ruolo causale o contribuente. Questi fattori preesistenti, inclusa la conferma dello stato di epatite virale, devono essere tenuti in considerazione prima della prescrizione di Sixmo e durante il trattamento. In caso di sospetto evento epatico è necessario determinare la funzione epatica e valutare l’opportunità dell’interruzione del trattamento con Sixmo. Se il trattamento prosegue, la funzione epatica va monitorata attentamente.
Compromissione epatica
La buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato. In a studio di farmacocinetica con buprenorfina sublinguale, i livelli plasmatici di buprenorfina erano più elevati e l’emivita era prolungata nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa, ma non nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata devono essere monitorati in merito ai segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio dovuti ai livelli aumentati di buprenorfina (vedere paragrafo 4.2).
Trattamento del dolore acuto durante la terapia con Sixmo
Durante il trattamento con Sixmo possono presentarsi situazioni in cui i pazienti hanno bisogno di un trattamento acuto del dolore o di anestesia. Ogniqualvolta sia possibile, questi pazienti vanno trattati con un analgesico non oppioide. I pazienti che necessitano di una terapia analgesica con oppioidi possono essere trattati con un analgesico oppioide totale ad alta affinità sotto la supervisione di un operatore sanitario, prestando particolare attenzione alla funzione respiratoria. Per l’effetto analgesico possono essere necessarie dosi più elevate. Pertanto, esiste un rischio maggiore di tossicità con la somministrazione di oppioidi. Se la terapia con oppioidi è necessaria come parte dell’anestesia, i pazienti devono essere continuamente monitorati in anestesiologia da persone non coinvolte nella procedura chirurgica o diagnostica. La terapia con oppioidi deve essere effettuata da operatori sanitari addestrati all’uso degli anestetici e alla gestione degli effetti respiratori degli oppioidi potenti, in particolare in termini di ripristino e mantenimento della pervietà delle vie aeree e di ventilazione assistita.
Compromissione renale
L’eliminazione renale può essere prolungata, dal momento che il 30% della dose somministrata è eliminato per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Per l’uso in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina
Precauzioni generali per la somministrazione di oppioidi
Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.
Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale e quindi causare convulsioni; pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, altre situazioni in cui la pressione del liquido cerebrospinale può essere aumentata o crisi convulsive all’anamnesi.
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.
La miosi indotta dagli oppioidi, alterazioni del livello di coscienza o alterazioni della percezione del dolore come sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o mascherare la diagnosi o il decorso clinico di malattie concomitanti.
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza cortico-surrenalica (ad es. malattia di Addison).
Gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocica e devono essere usati con cautela in pazienti con disfunzione delle vie biliari.
Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati.
L’uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) possono potenziare gli effetti degli oppioidi, in base all’esperienza con la morfina (vedere paragrafo 4.5).
Cute
Sixmo deve essere somministrato con cautela anche in pazienti con anamnesi di malattie del tessuto connettivo (ad es. scleroderma) o infezioni recidivanti da Staphylococcus aureus meticillina-resistente. Sixmo è controindicato in pazienti con anamnesi di cheloidi o cicatrici ipertrofiche nella sede prevista per l’impianto di Sixmo, a causa del rischio di difficoltà nella rimozione dell’impianto (vedere paragrafo 4.3).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco