Tarceva: effetti collaterali e controindicazioni

Tarceva 100 mg compresse rivestite con film (Erlotinib Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Tarceva è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR.

Tarceva è indicato anche come trattamento di mantenimento (switch maintenance) in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR e malattia stabile dopo una prima linea di chemioterapia.

Tarceva è indicato anche nel trattamento di pazienti affetti NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico.

Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza.

Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-IHC negativi (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma pancreatico:

Tarceva in associazione con la gemcitabina è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico.

Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con malattia localmente avanzata.

Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tarceva 100 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tarceva 100 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

Ipersensibilità a erlotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.

Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Tarceva somministrato in monoterapia):

In uno studio randomizzato in doppio cieco (BR.21; Tarceva somministrato come terapia di seconda linea), le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state rash (75 %) e diarrea (54 %), nella maggior parte dei casi di intensità pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9 % e nel 6 % dei pazienti trattati con Tarceva ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l’1 % dei pazienti. Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6 % e nell’1 % dei pazienti.

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Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash è stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni.

In generale il rash si manifesta come un’eruzione da lieve a moderata di tipo eritematoso e papulo- pustoloso, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Per i pazienti che si espongono al sole può essere consigliabile l’uso di indumenti protettivi e/o di filtri solari (ad es. a base di sostanze minerali).

La Tabella 1 riassume, in base al grado NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro), le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza (?3 %) tra i pazienti trattati con Tarceva rispetto al gruppo placebo nello studio registrativo BR.21 e almeno nel 10 % dei pazienti del gruppo Tarceva.

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse molto comuni nello studio BR.21

ErlotinibN = 485 PlaceboN = 242
Grado NCI-CTC Qualunque grado 3 4 Qualunque grado 3 4
Termini preferenziali MedDRA
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso 99 40 22 96 36 22
Infezioni ed infestazioni
Infezione* 24 4 0 15 2 0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia 52 8 1 38 5 <1
Patologie dell’occhio
Cheratocongiuntivite secca 12 0 0 3 0 0
Congiuntivite 12 <1 0 2 <1 0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea 41 17 11 35 15 11
Tosse 33 4 0 29 2 0
Patologie gastrointestinali
Diarrea** 54 6 <1 18 <1 0
Nausea 33 3 0 24 2 0
Vomito 23 2 <1 19 2 0
Stomatite 17 <1 0 3 0 0
Dolore addominale 11 2 <1 7 1 <1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash *** 75 8 <1 17 0 0
Prurito 13 <1 0 5 0 0
Cute secca 12 0 0 4 0 0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento 52 14 4 45 16 4

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.

**Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.

***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.

In 2 altri studi di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo BO18192 ( SATURN) e BO25460 (IUNO); Tarceva è stato somministrato come terapia di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica. . Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino, non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza.

Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con Tarceva negli studi BO18192 e BO25460 sono state il rash e la diarrea (vedere Tabella 2). Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4 in entrambi gli studi. Rash e diarrea hanno causato la sospensione di Tarceva rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti, nello studio BO18192, mentre nessun paziente ha interrotto per rash o diarrea nello studio BO25460 . Modifiche del dosaggio (interruzioni o riduzioni) a

causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti, nello studio BO18192 e rispettivamente nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti, nello studio BO25460 .

Tabella 2: Reazioni avverse più frequenti negli studi BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)* BO25460 (IUNO)*
Tarcevan=433 Placebon=445 Tarcevan=322 Placebon=319
Rash, tutti i gradi 49,2 5,8 39,4 10,0
Grado 3 6,0 0 5,0 1,6
Diarrea, tutti i gradi 20,3 4,5 24,2 4,4
Grado 3 1,8 0 2,5 0,3

* Gruppo per la valutazione della sicurezza

In uno studio di fase III in aperto, ML 20650 condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Tarceva per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC e mutazioni attivanti dell’EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza in questi pazienti. Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con Tarceva nello studio ML 20650 sono state il rash e la diarrea (di qualunque grado, rispettivamente 80% e 57%), per la maggior parte d’intensità di grado 1/2 e gestibili senza intervenire. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno causato entrambe la sospensione di Tarceva nell’1% dei pazienti.

Modifiche della dose (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti.

Carcinoma pancreatico (Tarceva somministrato in concomitanza con la gemcitabina):

Le reazioni avverse più comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con Tarceva 100 mg e gemcitabina sono state l’affaticamento, l’eruzione cutanea e la diarrea. Nel braccio Tarceva più gemcitabina, l’eruzione cutanea e la diarrea di grado 3/4 sono state riportate ciascuna nel 5 % dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa dell’eruzione cutanea e della diarrea è stato, rispettivamente, di 10 giorni e 15 giorni. L’eruzione cutanea e la diarrea hanno determinato ciascuna riduzioni posologiche nel 2 % dei pazienti e hanno comportato la sospensione dello studio al massimo nell’1% dei pazienti in trattamento con Tarceva più gemcitabina.

Nello studio registrativo PA.3 le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (?3 %) nei pazienti trattati con Tarceva 100 mg più gemcitabina rispetto al gruppo trattato con placebo più gemcitabina e in almeno il 10 % dei pazienti del gruppo trattato con Tarceva 100 mg più gemcitabina, sono riassunte nella Tabella 3 in base ai Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità

Tabella 3: Reazioni avverse molto comuni nello studio PA.3 (coorte 100 mg)

ErlotinibN = 259 PlaceboN = 256
Grado NCI-CTC Qualunque grado 3 4 Qualunque grado 3 4
Termini preferenziali MedDRA
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso 99 48 22 97 48 16
Infezioni ed infestazioni
Infezione* 31 3 <1 24 6 <1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione di peso 39 2 0 29 <1 0
Disturbi psichiatrici
Depressione 19 2 0 14 <1 0
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia 13 1 <1 10 <1 0
Cefalea 15 <1 0 10 0 0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse 16 0 0 11 0 0
Patologie gastrointestinali
Diarrea** 48 5 <1 36 2 0
Stomatite 22 <1 0 12 0 0
Dispepsia 17 <1 0 13 <1 0
Flatulenza 13 0 0 9 <1 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash*** 69 5 0 30 1 0
Alopecia 14 0 0 11 0 0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento 73 14 2 70 13 2
Piressia 36 3 0 30 4 0
Brividi 12 0 0 9 0 0

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.

**Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.

***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.

Altre osservazioni:

La valutazione sulla sicurezza di Tarceva si basa sui dati relativi a più di 1500 pazienti trattati con almeno una dose da 150 mg di Tarceva in monoterapia e più di 300 pazienti trattati con Tarceva 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con Tarceva in monoterapia e in pazienti trattati con Tarceva in concomitanza alla chemioterapia.

Nelle Tabelle 1 e 3 sono riportate le reazioni avverse molto comuni relative agli studi BR 21 e PA 3, le altre reazioni avverse incluse quelle relative ad altri studi sono riassunte nella Tabella 4.

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4: Reazioni avverse per categoria di frequenza

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 to <1/10) Non comune (≥1/1,000 to <1/100) Raro (≥1/10,000 to <1/1000) Molto raro (<1/10,000)
Patologie dell’occhio -Cheratite -Congiuntivite¹ – Alterazioni delle ciglia ² – Perforazione corneale – Ulcerazione corneale – Uveite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche -Epistassi – Interstiziopatia polmonare (ILD)³
Patologie gastrointestinali – Diarrea7 – Sanguinamento gastrointestinale4, 7 -Perforazioni gastro-intestinali7
Patologie epatobiliari – Valori anomali dei test di funzionalità epatica 5 – Insufficienza epatica 6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo -Alopecia – Secchezza della cute¹ -Paronichia – Follicolite – Acne/ Dermatite acneiforme Fissurazioni cutanee -Irsutismo – Alterazioni delle sopracciglia – Unghie fragili e che si staccano – Lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione Eritrodisestesia palmo-plantare o sindrome mano-piede – Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica7
Disordini renali e urinari Insufficienza renale – Nefrite¹ – Proteinuria¹

Perforazione corneale

Ulcerazione corneale

Uveite

Secchezza della cute 1

Follicolite

Acne/ Dermatite acneiforme

Alterazioni delle sopracciglia

Unghie fragili e che si staccano

Lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione

Nefrite1

Proteinuria1

1 Nello studio PA.3.

2 Comprese ciglia che crescono all’interno, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia.

3 Inclusi casi fatali, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del NSCLC o di altri tumori solidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4). Una più alta incidenza è stata osservata in pazienti Giapponesi.

4 Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin (vedere paragrafo 4.5) e a volte alla co-somministrazione di FANS.

5 Compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) e di

bilirubina). Questi il più delle volte sono stati di entità lieve o moderata, di natura transitoria o associati a metastasi epatiche.

6 Inclusi casi fatali. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti (vedere paragrafo 4.4).

7 Inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso

Valutazione dello stato di mutazione dell’EGFR:

Per valutare lo stato di mutazione dell’EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben convalidata e robusta per evitare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Fumatori

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perché le concentrazioni plasmatiche di erlotinib sono ridotte nei fumatori rispetto a quelle dei non fumatori. Il grado di riduzione potrebbe essere clinicamente significativo (vedere paragrafo 4.5).

Interstiziopatia polmonare (ILD)

Non comunemente, sono stati segnalati casi di eventi interstiziopatia polmonare (ILD)-simili, anchefatali, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), del carcinoma pancreatico o di altri tumori solidi in fase avanzata. Nello studio registrativo BR.21 nel NSCLC, l’incidenza della ILD (0,8 %) è risultata identica nel gruppo placebo e nel gruppo Tarceva. In una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati per il trattamento del NSCLC (esclusi gli studi di fase I e di fase II a singolo braccio per mancanza di gruppi di controllo) l’incidenza di eventiILD-simili è statodello 0,9% con Tarceva rispetto allo 0,4% nei pazienti nei bracci di controllo. Nello studio sul carcinoma pancreatico in associazione con la gemcitabina, l’incidenza degli eventi ILD-simili è stata del 2,5 % nel gruppo trattato con Tarceva e gemcitabina rispetto allo 0,4 % nel gruppo trattato con placebo e gemcitabina.. Tra le diagnosi riportate nei pazienti sospettati di avere eventi ILD-simili sono comparse la polmonite, la polmonite da radiazioni, la polmonite da ipersensibilità, la polmonite interstiziale, l’interstiziopatia polmonare, la bronchiolite obliterante, la fibrosi polmonare, la sindrome da stress respiratorio acuto, l’alveolite e l’infiltrazione polmonare. I sintomi sono comparsi da pochi giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con Tarceva. Frequente è risultata la presenza di fattori di confondimento o concorrenti, quali la chemioterapia concomitante o precedente, la precedente radioterapia, la preesistente pneumopatia parenchimale, le metastasi o le infezioni polmonari. Una più alta incidenza di ILD (il 5% circa con un tasso di mortalità dell’1,5%) è stata osservata tra i pazienti in studi condotti in Giappone.

Nei pazienti che hanno insorgenza acuta di sintomi polmonari inspiegati nuovi e/o progressivi, quali dispnea, tosse e febbre, la somministrazione di Tarceva deve essere interrotta in attesa della valutazione diagnostica. Pazienti trattati contemporaneamente con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibilità di sviluppare tossicità ILD-simile. In caso di diagnosi di ILD, occorre sospendere Tarceva e intraprendere un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.8).

Diarrea, disidratazione, sbilanciamento degli elettroliti ed insufficienza renale

Nel 50 % circa dei pazienti trattati con Tarceva si è manifestata diarrea (inclusi casi molto rari ad esito fatale); la diarrea di intensità moderata o grave deve essere trattata, ad esempio con loperamide. In alcuni casi può essere necessario ridurre la dose. Negli studi clinici le dosi sono state ridotte di 50 mg per volta. Le riduzioni di dose di 25 mg per volta non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associato a disidratazione, la somministrazione di Tarceva deve essere interrotta e devono essere adottate misure adeguate al trattamento della disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Sono stati riportati rari casi di ipopotassemia ed insufficienza renale (inclusi casi ad esito fatale). Alcuni casi erano secondari ad una disidratazione severa causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre altri erano dovuti alla chemioterapia concomitante. Nei casi di diarrea più grave o persistente, o che porti a disidratazione, particolarmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (in particolare in concomitanza con un trattamento chemioterapico e altri farmaci, sintomi o patologie o altre condizioni predisponenti, inclusa l’età avanzata) la somministrazione di Tarceva deve essere interrotta e devono essere adottate misure adeguate per la reidratazione intensiva del paziente per via endovenosa. Inoltre, la funzione renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio, devono essere monitorati nei pazienti a rischio di disidratazione.

Epatite, insufficienza epatica

Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) in corso di trattamento con Tarceva. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti. In tali pazienti, deve essere pertanto preso in considerazione un esame periodico della funzionalità epatica. La somministrazione di Tarceva deve essere interrotta se le alterazioni della funzionalità epatica sono severe (vedere paragrafo 4.8). L’uso di Tarceva non è raccomandato in pazienti con grave disfunzione epatica.

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti che assumono Tarceva aumenta il rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale, evento osservato con frequenza non comune (inclusi alcuni casi ad esito fatale). Il rischio è più elevato nei pazienti che assumono in concomitanza agenti antiangiogenici, corticosteroidi, FANS, e/o chemioterapia a base di taxani, o con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare. Il trattamento con Tarceva deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi cutanei di tipo bolloso, esfoliativo

Sono stati riportati disturbi cutanei di tipo bolloso, vescicolare ed esfoliativo, compresi casi molto rari indicativi della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Tarceva deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa gravi disturbi di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo. I pazienti con alterazioni cutanee di tipo bolloso ed esfoliativo devono essere valutati per la presenza di infezioni cutanee e trattati in accordo alle linee guida locali.

Patologie oculari

I pazienti che presentano segni o sintomi suggestivi di cheratite come un’ infiammazione acuta degli occhi o un peggioramento della stessa, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore all’occhio e/o occhio rosso, devono essere riferiti prontamente ad uno specialista in oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con Tarceva deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, dovranno essere considerati attentamente i benefici ed i rischi di continuare il trattamento. Tarceva deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o grave occhio secco. L’utilizzo di lenti a contatto è anch’esso un fattore di rischio per cheratite ed ulcerazione. Sono stati riportati casi molto rari di perforazione o ulcerazione della cornea durante l’uso di Tarceva. (vedere paragrafo 4.8).


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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