Targretin: effetti collaterali e controindicazioni

Targretin 75 mg capsule molli (Bexarotene) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Targretin è indicato nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti adulti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.

Targretin 75 mg capsule molli: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Targretin 75 mg capsule molli ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Targretin 75 mg capsule molli, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Targretin 75 mg capsule molli: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure contraccettive Anamnesi di pancreatite

Ipercolesterolemia non controllata Ipertrigliceridemia non controllata Ipervitaminosi A

Patologia tiroidea non controllata Insufficienza epatica

Infezione sistemica in atto

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Targretin 75 mg capsule molli: effetti collaterali

Riassunto del Profilo di Sicurezza

La sicurezza del bexarotene è stata valutata mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, trattati con bexarotene per una durata massima di 118 settimane, e in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T.

In 109 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2/die, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state

iperlipemia ((soprattutto innalzamenti dei trigliceridi) 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite

esfoliativa (15%) e dolore (12%). Tabella delle rezioni avverse

Le reazioni avverse collegate a Targretin segnalate durante gli studi clinici su pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (N=109) trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2/die, sono elencate qui di seguito. In base alla frequenza, tali reazioni sono state classificate in: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2 Reazioni avverse segnalate nei pazienti negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA*) Molto comune Comune Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Reazione analoga al linfoma Linfoadenopatia
Anemia ipocromica1,2,3
Discrasia ematica Porpora Alterazioni della coagulazione
Aumento del tempo di coagulazione2,3 Anemia1 Trombocitopenia3 Trombocitemia Eosinofilia1 Leucocitosi2 Linfocitosi
Patologie endocrine Ipotiroidismo Patologie della tiroide Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipemia Ipercolesterolemia Aumento di peso SGOT aumentata SGPT aumentata
Lattato deidrogenasi aumentata Creatinina aumentata Ipoproteinemia
Gotta Bilirubinemia1,3
Incremento dell’azoto ureico- ematico
Lipoproteine ad alta densità ridotte
Patologie del sistema nervoso Capogiro Ipoestesia Insonnia Atassia Neuropatia Vertigine Iperestesia Depressione1,2,3 Agitazione
Patologie dell’occhio Occhi secchi Disturbi agli occhi Cataratta specifica1,2,3 Ambliopia3
Disturbi del campo visivo Lesione cornea Alterazione della vista1,2,3 Blefarite
Congiuntivite3
Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Disturbi dell’udito
Patologie cardiache Tachicardia
Patologie vascolari Edema periferico Emorragia Ipertensione Edema3 Vasodilatazione1,2,3 Vene varicose
Patologie gastrointestinali Vomito Diarrea1,3 Nausea3 Anoressia1
Anomalia dei test di funzionalità epatica Cheilite2
Pancreatite1,3 Insufficienza epatica
Disfunzione gastrointestinale1
Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA*) Molto comune Comune Non comune
Secchezza delle fauci2,3
Costipazione Flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite esfoliativa Prurito
Rash
Ulcera cutanea Alopecia1 Ipertrofia cutanea Nodulo cutaneo Acne Sudorazione
Pelle secca2,3 Disturbi della pelle
Raccolta di siero1 Herpes simplex Eritema pustolare
Alterazione del colore della pelle3
Tricopatia1 Onicopatia1,3
Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Dolore alle ossa Artralgia Mialgia Miastenia1
Patologie renali e urinarie Albuminuria1,3
Disfunzione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Dolore Cefalea Astenia Reazione allergica Infezione Brividi1
Dolore addominale Alterazione del livello ormonale1
Neoplasia Febbre1,2,3 Cellulite
Infezione parassitaria Affezioni delle membrane mucose3
Dorsalgia1,2,3
Anomalia nei test di laboratorio

1: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene

>300 mg/m2/dì

2: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene 300 mg/m2/dì in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T

3: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene

>300 mg/m2/dì (rispetto alla somministrazione di 300 mg/m2/dì in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T) in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T

Ulteriori reazioni avverse osservate durante l’uso al di fuori delle dosi raccomandate e dell’indicazione (cioè uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T ad una dose iniziale

>300mg/m2/dì o in indicazioni non relative al linfoma cutaneo a cellule T):

Nuove reazioni avverse osservate

Ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, diminuzione della tromboplastina, anomalia nella conta eritrocitaria, disidratazione, aumento dell’ormone gonadotropinico luteinizzante, calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilità emotiva, sonnolenza, diminuzione della libido, nervosismo, nictalopia, nistagmo, disordine della lacrimazione, tinnito, alterazione del gusto, dolore toracico, aritmia, disordine vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, aumento della tosse, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione del cavo orale, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, feci anormali, eruttazione, rash vescico-bolloso, rash maculopapuloso, crampi agli arti inferiori, ematuria, sindrome influenzale, dolore pelvico e forte odore corporeo.

Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione del midollo osseo, diminuzione della protrombina, calo dell’ormone gonadotropinico luteinizzante, aumento dell’amilasi, iponatremia, ipopotassiemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, anomalia

dell’andatura, stupore, parestesia periorale, turba della funzione cognitiva, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbo vascolare, pallore, polmonite, disturbo respiratorio, affezione polmonare, disturbo pleurico, colecistite, danno epatico, ittero, ittero colestatico, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell’appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite da contatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, ritenzione urinaria, disturbo della minzione, poliuria, nicturia, impotenza, anomalia delle urine, dilatazione del torace, carcinoma, reazione di fotosensibilità, edema facciale, malessere, infezione virale, dilatazione dell’addome.

Si è osservato che la maggior parte delle reazioni avverse aveva un’incidenza più alta con dosi superiori a 300 mg/m2/die. Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazienti non affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica grave). Tra le suddette reazioni avverse, l’unica riferita da un paziente affetto da linfoma cutaneo a cellule T è stata l’insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non correlata all’assunzione del bexarotene.

L’ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia. Può essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco.

Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR). Grazie alla sua attività rivolta principalmente alla formazione di legami con gli RXR, il bexarotene mostra una minore probabilità di causare tossicità mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazione di legami con i recettori dell’acido retinoico (RAR).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Targretin 75 mg capsule molli: avvertenze per l’uso

In generale

Si deve usare cautela nella somministrazione di Targretin capsule ai pazienti di cui è nota l’ipersensibilità ai retinoidi. Non si sono osservati casi di resistenza crociata. I pazienti che assumono il bexarotene si devono astenere dal donare il sangue per trasfusioni. L’idrossianisolo butilato, uno dei componenti di Targretin, può causare irritazione alle mucose. Pertanto, le capsule di Targretin vanno deglutite intere e non masticate.

Lipidi

Gli studi clinici hanno evidenziato una correlazione tra l’iperlipemia e l’uso del bexarotene. Prima di iniziare la terapia con il bexarotene, si deve procedere a digiuno ai test di determinazione dei lipidi nel sangue (trigliceridi e colesterolo), da ripetere a intervalli settimanali fino all’instaurarsi della risposta lipidica al bexarotene, che di norma si osserva entro due-quattro settimane, e successivamente ad intervalli almeno mensili. Prima dell’inizio della terapia con il bexarotene, la trigliceridemia a digiuno deve essere normale, o normalizzata con opportuni interventi. Si deve fare ogni possibile tentativo per mantenere i livelli dei trigliceridi al di sotto di 4,52 mmol/l per ridurre il rischio di sequele cliniche.

Se la trigliceridemia a digiuno risulta elevata o si innalza nel corso del trattamento, si raccomanda di istituire una terapia antilipemica e se necessario, di ridurre la dose del bexarotene (da 300 mg/m 2/die a 200 mg/m 2/die, e se necessario a 100 mg/m2/die) o di interrompere il trattamento. I dati degli studi clinici dimostrano che le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate dalla concomitante somministrazione di atorvastatina. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di gemfibrozil ha

prodotto aumenti considerevoli delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene e si sconsiglia pertanto la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene (vedere paragrafo 4.5). Gli innalzamenti del livello di colesterolo nel siero vanno trattati secondo l’abituale pratica medica.

Pancreatite

Negli studi clinici si è osservata pancreatite acuta associata ad aumenti di trigliceridi a digiuno nel siero. I pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che presentino fattori di rischio per la pancreatite (per esempio: precedenti episodi di pancreatite, iperlipemia non controllata, eccessivo consumo di alcool, diabete mellito non controllato, affezioni del tratto biliare e assunzione di farmaci di cui sia nota la capacità di aumentare i livelli dei trigliceridi o di associarsi a tossicità pancreatica) non devono essere trattati con il bexarotene, a meno che il potenziale beneficio non sia superiore al rischio.

Anormalità nei test di funzionalità epatica

Nei test di funzionalità epatica sono stati osservati aumenti correlati all’uso di bexarotene. Dai dati ottenuti dagli studi clinici tuttora in corso risulta che gli aumenti riscontrati si sono risolti nell’80% dei pazienti entro un mese dalla diminuzione della dose o dall’interruzione della terapia. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento, settimanalmente durante il primo mese e in seguito a intervalli di un mese. Si dovrà valutare l’opportunità di sospendere per un certo tempo o definitivamente la terapia con il bexarotene, qualora i risultati dei test raggiungano valori tre volte superiori al limite massimo dei valori normali per la transaminasi glutammico- ossalacetica/aspartato transaminasi (SGOT/AST), la transaminasi sierica glutamico piruvica/alanina amino transferasi (SGPT/ALT) o la bilirubina.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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