Trisequens: effetti collaterali e controindicazioni

Trisequens (Estradiolo Valerato + Noretisterone) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in post menopausa.

Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.

L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni e’ limitata.

Trisequens: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Trisequens ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Trisequens, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Trisequens: controindicazioni

Carcinoma della mammella pregresso sospetto o accertato

– Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale)

– Sanguinamenti genitali non diagnosticati

– Iperplasia endometriale non trattata

– Tromboembolismo venoso idiopatico in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

– Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto del miocardio)

– Epatopatia acuta, o storia di epatopatia finchè gli esami di funzionalita’ epatica non siano tornati nella norma

– Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti

– Porfiria

Trisequens: effetti collaterali

Esperienza clinica:

Gli eventi avversi maggiormente riportati negli studi clinici con Trisequens erano i sanguinamenti vaginali e la tensione/dolore mammaria, descritti in circa il 10%-20% delle pazienti. Il sanguinamento vaginale solitamente si presentava nei primi mesi di trattamento. Il dolore mammario solitamente si risolveva dopo pochi mesi di terapia. Nella tabella sottostante sono illustrati tutti gli eventi avversi osservati nei trials clinici randomizzati con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Trisequens o prodotti simili utilizzati per la TOS, rispetto al placebo e che su giudizio unanime sono verosimilmente correlati al trattamento.

Disturbo per apparato Molto comune >1/10 Comune >1/100; <1/10 Non comune >1/1,000; <1/100 Raro >1/10,000; <1/1,000
Infezioni e infestazioni Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Neoplasie benigne e maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) Carcinoma della mammella vedi oltre *
Alterazioni del sistema immunitario Ipersensibilita’, vedi anche Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Ritenzione idrica, vedi anche Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Disturbi psichiatrici Depressione o depressione aggravata, Ansia,
Alterazioni del sistema nervoso Cefalea, emicrania o emicrania aggravata
Alterazioni del sistema vascolare Tromboflebite superficiale, Embolia polmonare tromboflebite profonda
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Nausea, Dolore addominale, distensione o malessere addominale, Flatulenza o aerofagia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, irsutismo o acne, Prurito o orticaria
Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Lombalgia, Crampi alle gambe
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Dolore o tensione mammaria, Mestruazioni irregolari o menorragia, Edema o ingrandimento mammario, Fibromi uterini aggravati o fibromi uterini recidivanti, Iperplasia endometriale, Dismenorrea vedi anche lombalgia e dolore addominale
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Edema periferico, Inefficacia del farmaco,
Indagini diagnostiche Incremento ponderale,

*Carcinoma mammario

In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata d’uso della TOS nelle pazienti in trattamento ed in quelle che l’hanno usata di recente.

Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% delle terapie ormonali sostitutive erano con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1.35 (95%CI 1.21- 1.49) e 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40) rispettivamente.

Per la TOS combinata con estrogeni più progestinici, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni.

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Lo studio MWS ha riportato che, rispetto alle donne che non hanno mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di TOS combinate estro-progestiniche era associato con un più elevato rischio di carcinoma mammario (RR=2.00, 95%CI:1.88 – 2.12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1.30, 95%CI: 1.21 – 1.40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1.45; 95%CI 1.25 – 1.68).

Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1.24 (95%CI 1.01 – 1.54) dopo 5,6 anni di trattamento con la TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati di seguito:

Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:

Per le donne che non usano la TOS, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.

Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà:

o Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni

* Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un uso di 5 anni

* Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un uso di 10 anni.

o Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeni più progestinici

* tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un uso di 5 anni

* tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni

Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, 8 casi di carcinoma mammario invasivo in più ogni 10.000 donne/anno sarebbero dovuti alla TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA).

In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:

* Per 1000 donne nel gruppo placebo,

o circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni

* Per 1000 donne che hanno utilizzato TOS combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero

o Tra 0 e 9 (stima migliore=4) per un uso di 5 anni

Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano la TOS è per in linea di massima simile per tutte le donne che iniziano TOS indipendentemente dall’età di inizio della terapia (tra i 45 ed i 65) (vedere sezione 4.4).

Carcinoma endometriale

In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati. In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che per le donne che non usano la TOS ci si aspetta che siano diagnosticati circa 5 casi di carcinoma endometriale ogni mille donne di età compresa tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato nelle donne che utilizzano estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore, rispetto a coloro che non ne fanno uso.

Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.

Esperienza post-marketing:

Oltre alle citate reazioni avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate a giudizio unanime possibilmente correlate al trattamento con Trisequens. L’incidenza di tali reazioni farmacologiche avverse e’molto rara (< 1/10,000 pazienti per anno):

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): carcinoma endometriale

Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido

Alterazioni del sistema nervoso: convulsioni, ictus

Disturbi oculari: disturbi della vista

Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione aggravata

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito

Alterazioni del sistema epatobiliare: colecistopatie, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: prurito vulvovaginale

Indagini diagnostiche: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:

Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti:es.carcinoma endometriale

Tromboembolismo venoso come trombosi venosa profonda alle gambe o pelvica ed embolia polmonare, è molto più frequente tra le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva rispetto alle non utilizzatrici Per maggiori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.

Infarto del miocardio ed ictus

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

Probabile demenza (vedere sezione 4.4)

Trisequens: avvertenze per l’uso

Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS)deve essere iniziata solo se i sintomi sono tali da influire negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’ attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere proseguita solo fino a quando i benefici superano i rischi.

Esame clinico/follow-up

Prima di iniziare o ricominciare una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi personale e familiare complete. La visita generale e ginecologica (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) devonoessere guidatedalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli clinici periodici la cui naturae frequenza deve essere adattata al singolo caso. Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedere di seguito il paragrafo Carcinoma mammario). Devono essere eseguite indagini cliniche, compresa la mammografia, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con Trisequens, in particolare:

– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi

– Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi oltre)

– Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, (es. ereditarieta’ di primo grado per carcinoma della mammella)

Ipertensione

– Epatopatie (es. adenoma epatico)

– Diabete mellito con o senza complicanze vascolari

– Colelitiasi

– Emicrania o cefalea (severa)

– Lupus eritematoso sistemico

– Storia d’iperplasia endometriale (vedi oltre)

– Epilessia

– Asma

– Otosclerosi

Situazioni che richiedono un’immediatasospensione del trattamento:

La terapia dovrebbe essere immediatamente sospesa nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

– Ittero e deterioramento della funzione epatica

– Incremento significativo della pressione arteriosa

– Comparsa di cefalea tipo emicrania

Gravidanza

Iperplasia endometriale

Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per periodi prolungati (vedere sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo aver sospeso la terapia, deve essere accertata la causa di tali fenomeni; anche mediante la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne.

Carcinoma mammario

Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che avevano assunto per molti anni preparati a base di estrogeni, o combinazioni estro-progestiniche o tibolone per la TOS (vedere sezione 4.8).

Per tutti i farmaci indicati nella TOS, un rischio in eccesso diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.

Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia in regime sequenziale che in regime continuo indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.

Nello studio WHI, la somministrazione combinata continua di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stata associata a tumori mammari che erano leggermente più estesi e presentavano più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.

L’TOS, specialmente quella a base di preparati combinati estro-progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario.

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (VTE), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Uno studio randomizzato controllato e alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che fanno uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI > 30 kg/m²) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS puo’ aumentare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure per aborti spontanei ricorrenti, dovrebbe essere ben valutata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finche’ non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla TOS in tali donne deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accuratodel rapporto rischio/beneficio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso puo’ essere temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di profilassi atte a prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso conseguente ad interventi chirurgici. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso Alle donne deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico, qualora si presentino sintomi riferibili a tromboembolismo venoso (ad esempio arto inferiore gonfio e dolente, dolore toracico improvviso, dispnea).

Coronaropatia (CAD)

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) mostrano un possibile aumento del rischio di morbidita’ cardiovascolare nel primo anno di trattamento e nessun beneficio complessivo. Per altri tipi di TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidita’ o mortalita’ cardiovascolare. Pertanto, e’ da acertare se tali conclusioni si possano estendere anche a TOS con altri prodotti .

Ictus

Uno studio clinico randomizzato di grandi dimensioni (WHI-trial) ha mostrato, come effetto secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne non trattate con TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non e’ noto se tale incremento del rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici e’ stato dimostrato che una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinaticomporti un rischio diverso da quello presente con soli estrogeni.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi e’ opportuno monitorare attentamente le donne affette da disfunzione renale o cardiaca. Le donne con insufficienza renale terminale dovrebbero essere strettamente osservate poiché e’ lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti dei principi attivi contenuti in Trisequens.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere attentamente seguite durante tutto il periodo della terapia estrogenica o della TOS. poiche’, in questa condizione, sono stati riportati casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante gli ormoni tiroidei, con conseguente aumento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come iodio legato alle proteine (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 e’ ridotta: cio’ riflette l’incremento della TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo rispettivamente un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Non c’è una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano un trattamento continuo combinato con estrogeni coniugati (CEE) + MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per la TOS.

Informazioni su alcuni eccipienti di Trisequens

Trisequens contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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