Adrestat (Pravastatina Sodica): sicurezza e modo d’azione
Adrestat (Pravastatina Sodica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) è inadeguata.
Prevenzione primaria
Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia moderata o grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione secondaria
Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto miocardico o angina pectoris instabile e con livelli di colesterolo normali o elevati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Post trapianto
Riduzione di iperlipidemia post-trapianto nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto di organo solido (vedere paragrafì, 4.2, 4.5 e 5.1).
Adrestat: come funziona?
Ma come funziona Adrestat? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Adrestat
Categoria farmacoterapeutica:
agenti ipolipemizzanti/ipocolesterolemizzanti e ipotrigliceridemizzanti/inibitori della HMG-CoA reduttasi; codice ATC: C10AA03
Meccanismo d’azione
La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. In primo luogo, con l’inibizione competitiva specifica e reversibile della HMG-CoA reduttasi, la pravastatina provoca una modesta riduzione nella sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò produce un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l’eliminazione del colesterolo LDL circolante. In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.
Sia nei soggetti sani che nei pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica abbassa i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono elevati il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A.
Efficacia clinica
Prevenzione primaria
Il "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni, con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto miocardico, trattati per un periodo medio di 4,8 anni con pravastatina 40 mg al giorno o placebo, in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno evidenziato:
una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e di infarto miocardico non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p=0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei
pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull’incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo 6 mesi di trattamento;
una riduzione del numero totale di morti per evento cardiovascolare (RRR 32%; p=0,03);
tenendo in considerazione i fattori di rischio, è stata osservata anche una RRR del 24% (p=0.039) di mortalità totale tra i pazienti trattati con pravastatina:
una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di by-pass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p=0,009) e ad angiografia coronarica del 31% (p=0,007).
Non è noto il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, nei pazienti di età superiore a 65 anni, che non è stato possibile includere nello studio.
In assenza di dati sui pazienti con ipercolesterolemia associata a un livello di trigliceridi superiore a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio non è stato stabilito il beneficio del trattamento con pravastatina in questo tipo di pazienti.
Prevenzione secondaria
Lo studio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9014 pazienti di età compresa tra 31 e 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale=155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio=219 mg/dl [5,66 mmol/l]), con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto miocardico o angina pectoris instabile nei 3- 36 mesi precedenti.
Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p=0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di infarto miocardico fatale o non fatale del 29% (p<0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno dimostrato:
una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p<0.0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001);
una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p=0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048).
Lo studio “Cholesterol and Recurrent Events (CARE)” è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli
effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull’infarto miocardico non fatale, per una media di 4,9 anni, su
4.159 pazienti di età compresa tra i 21 e i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale <240 mg/dl) che avevano subito infarto miocardico nei 3-20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:
l’incidenza di recidive di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
il rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione (intervento di by- pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p<0,001).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032) e il rischio combinato di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) è stato ridotto del 27% (p=0,02).
Non è noto il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, nei pazienti di età superiore ai 75 anni, che non è stato possibile includere negli studi CARE e LIPID.
In assenza di dati sui pazienti con ipercolesterolemia associata a un livello di trigliceridi superiore a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiore a 5 mmol/l (4,45 g/l), dopo una dieta di 4-8 settimane, rispettivamente negli studi CARE e LIPID, non è stato stabilito il beneficio del trattamento con pravastatina in questo tipo di pazienti.
Negli studi CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico (ASA) come parte della terapia.
Trapianto cardiaco e renale
L’efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:
trapianto cardiaco è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n=97). I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20-40 mg) o senza pravastatina, e con una terapia immunosoppressiva standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha significativamente ridotto l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha migliorato la sopravvivenza a un anno (p=0,025) e ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto, come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).
– Trapianto renale è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20 mg) o senza pravastatina, e con una terapia immunosoppressiva standard di ciclosporina e prednisone. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo che l’incidenza di
episodi di rigetto acuto confermati da biopsia e l’uso di iniezioni in bolo sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.
Bambini e adolescenti (8-18 anni di età)
Uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, su 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, è stato condotto nell’arco di 2 anni. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati al placebo (n=63) o a 20 mg di pravastatina al giorno (n=65) e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati al placebo (n=45) o a 40 mg di pravastatina al giorno (n=41).
L’inserimento nello studio ha richiesto l’esistenza di un genitore con diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio dell’LDL-C al basale era di 239 mg/dl e di 237 mg/dl, rispettivamente nei gruppi pravastatina (intervallo 151-405 mg/dl) e placebo (intervallo 154-375 mg/dl). Vi è stata una significativa riduzione percentuale media dell’LDL-C pari a 22,9% e anche del colesterolo totale (-17,2%) derivante dall’analisi dei dati combinati, sia nei bambini che negli adolescenti, simile all’efficacia dimostrata negli adulti trattati con 20 mg di pravastatina.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono stati simili. L’LDL-C medio raggiunto è stato di 186 mg/dl (intervallo: 67-363 mg/dl) nel gruppo pravastatina, rispetto a 236 mg/dl (intervallo: 105-438 mg/dl) nel gruppo placebo.
Nei soggetti che ricevevano pravastatina, non sono state osservate differenze in alcuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] relativamente al placebo. Non sono state osservate differenze dello sviluppo, modificazioni del volume testicolare o differenze della stadiazione di Tanner rispetto al placebo. L’efficacia di questo studio nel rilevare una differenza tra i due gruppi di trattamento è stata bassa.
L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia, per ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta, non è stata stabilita.
Adrestat: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Adrestat, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Adrestat
Assorbimento
La pravastatina viene somministrata per via orale nella forma attiva. Viene rapidamente assorbita e i livelli sierici massimi si raggiungono dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. In media, viene assorbito il 34% della dose somministrata per via orale, con una biodisponibilità assoluta del 17%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico sia che l’assunzione avvenga con o senza cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, che è il sito principale della sua azione e il sito principale della sintesi del colesterolo e dell’eliminazione del colesterolo LDL. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e in misura sostanzialmente minore in altre cellule. Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipemizzante.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Distribuzione
Circa il 50% della pravastatina in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg.
Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno umano.
Metabolismo ed eliminazione
Dopo la somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminato con le urine e il 70% con le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina somministrata per via orale è compresa tra 1,5 e 2 ore. Dopo la somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale e il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-?-idrossi. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi pari a un decimo/un quarantesimo del composto progenitore.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg, ciò indicando secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio
Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina nei soggetti pediatrici raggruppati per età e sesso sono stati simili ai valori osservati negli adulti dopo una dose orale di 20 mg.
Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale.
Insufficienza renale: nessuna modificazione significativa è stata osservata nei pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata può comportare un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.
Adrestat: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Adrestat agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Adrestat è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Adrestat: dati sulla sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute e tossicità sulla riproduzione, non vi sono altri rischi per i pazienti oltre a quelli attesi dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.
Gli studi con somministrazioni ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti erano evidenti solo a dosi di 50 o più volte superiori alla dose massima nell’uomo in mg/kg.
Gli studi in vitro e in vivo di tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di potenziale mutageno. Nei topi, uno studio di cancerogenesi della durata di 2 anni con pravastatina, a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (? 310 volte la dose massima umana in mg/kg), dimostra un incremento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari, nei maschi e nelle femmine, e di adenomi polmonari solo nelle femmine. Nei ratti, uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, a un dosaggio di 100 mg/kg/die (125
volte la dose massima umana in mg/kg), dimostra un incremento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
Quando somministrata a ratti giovani (da 4 a 80 giorni dopo la nascita [PND], da 5 a 45 mg/kg/die, è stato osservato assottigliamento del corpo calloso a livelli sierici di pravastatina pari o superiori di circa 1 volta (AUC) la dose massima pediatrica e adolescenziale di 40 mg.
A livelli di pravastatina di circa 2 volte (AUC) la dose umana di 40 mg, sono stati osservati cambiamenti neurocomportamentali (potenziata risposta di sobbalzo e aumentati errori di apprendimento nel labirinto d’acqua) Nessun assottigliamento del corpo calloso è stato osservato nei ratti trattati con pravastatina (? 250 mg/kg/die) a partire da PND 35 per 3 mesi e questo suggerisce una potenziata sensibilità nei ratti più giovani. La causa e l’importanza dell’assottigliamenti del corpo calloso e gli effetti neurocomportamentali nei ratti giovani sono sconosciuti.
Gli endpoints sperma alterato e ridotta fertilità nei maschi sono stati osservati a 335 volte (AUC) la dose umana. Per gli endpoints riproduttivi la soglia NOEL (effetto-non-osservato) sono stati 1 (maschio) e 2 (femmina) volte (AUC) la dose umana di 40 mg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Adrestat: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Adrestat
Adrestat: interazioni
l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. È stato segnalato un aumento del rischio di eventi avversi a carico dell’apparato muscolare, inclusa rabdomiolisi, quando i fibrati vengono somministrati in associazione ad altre statine. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l’uso di pravastatina; pertanto, l’uso combinato di pravastatina e fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa combinazione è ritenuta necessaria, è richiesto un attento controllo clinico e della CK dei pazienti che assumono tale terapia.
Colestiramina/Colestipolo: la somministrazione concomitante ha comportato una diminuzione di circa il 40-50% della biodisponibilità della pravastatina. Non vi è stata una riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell’effetto terapeutico quando la pravastatina è stata somministrata un’ora prima o quattro ore dopo la colestiramina o un’ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina: la somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina comporta un aumento di circa quattro volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’aumento dell’esposizione alla
pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti che ricevono questa associazione (vedere paragrafo 4.2).
Warfarin e altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità allo stato stazionario per la pravastatina non sono risultati alterati a seguito della somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha prodotto modificazioni dell’azione anticoagulante di warfarin.
In uno dei due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio analogo con claritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene queste variazioni fossero di entità modesta, occorre prestare cautela nell’associare pravastatina a eritromicina o claritromicina.
Colchicina: l’uso concomitante di colchicina e pravastatina può portare ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.
Altrifarmaci: negli studi sulle interazioni con aspirina, antiacidi (assunti un’ora prima della pravastatina), cimetidina, gemfibrozil, acido nicotinico o probucol non sono state osservate differenze statisticamente significative della biodisponibilità.
Adrestat: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Adrestat: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La pravastatina non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione la possibilità che si verifichino vertigini e alterazioni della vista durante il trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco