Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film (Entecavir Monoidrato): sicurezza e modo d’azione

Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film (Entecavir Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Baraclude è indicato per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) (vedere paragrafo 5.1) in adulti con:

malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.

malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4)

Sia per la malattia epatica compensata che scompensata, questa indicazione si basa su dati clinici in pazienti mai trattati prima con nucleosidici con infezione da virus dell’epatite B HBeAg positivi e HBeAg negativi. Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.

Baraclude è indicato anche per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) in pazienti pediatrici da 2 fino a 18 anni di età, mai trattati prima con nucleosidici, con malattia epatica compensata che hanno evidenza di replicazione virale attiva e livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) o evidenza istologica, da moderata a severa, di infiammazione attiva e/o fibrosi. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1

Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcriptasi inversa

Codice ATC: J05AF10

Meccanismo d’azione: entecavir, analogo nucleosidico della guanosina attivo conto l’HBV polimerasi, è efficientemente fosforilato nella forma attiva trifosfata (TP), che ha un’emivita intracellulare di 15 ore. Competendo con il substrato naturale deossiguanosina TP, entecavir-TP funzionalmente inibisce le 3 attività della polimerasi virale: (1) priming dell’HBV polimerasi, (2) trascrizione inversa del filamento negativo del DNA a partire dall’RNA messaggero pregemonico e (3) sintesi del filamento positivo dell’HBV DNA. La Ki dell’entecavir-TP per la DNA polimerasi HBV è 0,0012 ?M. Entecavir-TP è un debole inibitore della DNA polimerasi cellulare ?, ? e ? con valori Ki da 18 a 40 ?M. Inoltre, alte esposizioni di entecavir non hanno effetti avversi rilevanti sulle polimerasi ? o sulla sintesi del DNA mitocondriale sulle cellule HepG2 (Ki > 160 ?M).

Attività antivirale: entecavir ha inibito la sintesi dell’HBV DNA (riduzione del 50%, EC50) ad una concentrazione di 0,004 ?M nelle cellule umane HepG2 transinfettate con HBV wild-type. Il valore della mediana EC50 per entecavir contro LVDr HBV (rtL 180M e rtM204V) era 0,026 ?M (range 0,010 – 0,059 ?M). I virus ricombinanti con sostituzioni adefovir-resistenti rtN236T o rtA181V sono rimasti pienamente suscettibili a entecavir.

Una analisi dell’attività inibitoria di entecavir verso un pannello di laboratorio ed isolati clinici HIV-1 eseguita utilizzando differenti cellule e metodiche ha prodotto valori di EC50 oscillanti dallo 0,026 a

> 10 ?M; i valori più bassi di EC50 sono stati osservati quando nel test sono stati utilizzati bassi livelli di virus. In coltura cellulare, entecavir ha selezionato una sostituzione M184I a concentrazioni micromolari confermando la pressione inibitoria di entecavir ad alte concentrazioni. Le varianti di HIV contenenti la sostituzione M184V hanno mostrato perdita di suscettibilità ad entecavir (vedere paragrafo 4.4).

Nel saggio di combinazione HBV in coltura cellulare, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina non sono stati antagonisti dell’attività anti-HBV dell’entecavir su una vasta percentuale di concentrazioni. Nel saggio antivirale HIV, entecavir a concentrazioni micromolari non era antagonista all’attività anti-HIV in coltura cellulare di questi sei NRTIs o emtricitabina.

Resistenza in coltura cellulare: relativamente all’HBV wild-type, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all’interno della transcrittasi inversa mostrano una diminuzione della suscettibilità all’entecavir di 8 volte. L’incorporazione di ulteriori sostituzioni aminoacidiche rtT184, rtS202 e/o rtM250 provoca una diminuzione della suscettibilità all’entecavir in coltura cellulare. Le sostituzioni osservate negli isolati clinici (rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; e/o rtM250I, L o V) hanno provocato una ulteriore diminuzione della suscettibilità di entecavir da 16 a 741 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi resistenti alla lamivudina che esprimono rtL180M più rtM204V in combinazione con la sostituzione degli amminoacidi rtA181C conferiscono riduzioni da

16 a 122 volte nella suscettibilità fenotipica di entecavir. Le singole sostituzioni di ETVr (resistenza ad entecavir) rtT184, rtS202 e rtM250 hanno solo un modesto effetto sulla suscettibilità ad entecavir e non sono state osservate in assenza di sostituzioni di LVDr (resistenza alla lamivudina) in più di 1000 campioni di pazienti. La resistenza è mediata da un ridotto legame inibitore alla alterata transcrittasi inversa di HBV e l’HBV resistente mostra nella coltura cellulare una ridotta capacità di replicazione.

Esperienza clinica: la dimostrazione del beneficio si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche dopo 48 settimane di trattamento in studi clinici attivi controllati su 1.633 adulti con infezione da epatite B cronica, evidenza di replicazione virale e malattia epatica compensata. La sicurezza ed efficacia di entecavir sono state inoltre valutate in uno studio clinico

controllato su 191 pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata ed in uno studio clinico su 68 pazienti co-infetti da HBV ed HIV.

Negli studi in pazienti con malattia epatica compensata, il miglioramento istologico definito come riduzione ? 2-punti secondo l’indice necro-infiammatorio di Knodell rispetto al basale senza peggioramento dello score di Knodell per la fibrosi. Le risposte per i pazienti con al basale uno score di fibrosi secondo Knodell di 4 (cirrosi) erano comparabili con tutte le risposte su tutte le misure risultate sull’efficacia (tutti i pazienti avevano malattia epatica compensata). Alti punteggi dell’indice di attività istologica Knodell (HAI) (> 10) al basale erano associati ad un maggior miglioramento istologico in pazienti mai trattati con nucleosidi. In pazienti HBeAg positivi mai trattati con nucleosidi i livelli di ALT al basale ? 2 volte il limite superiore della norma e di HBV DNA al basale

? 9,0 log10 copie/ml erano ambedue associati ad alte percentuali di risposta virologica (settimana

48 HBV DNA < 400 copie/ml). Indipendentemente dalle caratterististiche al basale, la maggior parte dei pazienti ha mostrato risposte istologiche e virologiche al trattamento.

Esperienza in pazienti mai trattati con nucleosidi con malattia epatica compensata:

I risultati di studi randomizzati, in doppio cieco, a 48 settimane, di confronto tra entecavir (ETV) e lamivudina (LVD) in pazienti HBeAg positivi (022) e pazienti HBeAg negativi (027) sono riportati nella tabella che segue:

Mai trattati con nucleosidi
HBeAg Positivi (studio 022) HBeAg Negativi (studio 027)
ETV
0,5 mg una
volta al giorno
LVD
100 mg una
volta al giorno
ETV
0,5 mg una
volta al giorno
LVD
100 mg una
volta al giorno
n 314a 314a 296a 287a
Miglioramento istologicob 72%* 62% 70%* 61%
Miglioramento dello score di Ishak per la fibrosi 39% 35% 36% 38%
Peggioramento dello score di Ishak per la fibrosi 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Riduzione della carica virale (log10 copie/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
HBV DNA non rilevabile (< 300 copie/ml dal PCR)c 67%* 36% 90%* 72%
Normalizzazione delle ALT (? 1 volte ULN) 68%* 60% 78%* 71%
Sieroconversione dell’HBeAg 21% 18%

*p valore vs lamivudina < 0,05

a pazienti con istologia valutabile al basale (baseline Knodell Necroinflammatory Score ? 2)

b obiettivo primario

c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ml)

Esperienza in pazienti refrattari alla lamivudina con malattia epatica compensata:

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In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su pazienti HBeAg positivi refrattari alla lamivudina (026), con l’85% dei pazienti con mutazioni LVDr al basale, i pazienti che prendevano lamivudina al momento dell’ingresso nello studio sono stati spostati a entecavir 1 mg una volta al giorno, senza washout ne periodo di sovrapposizione (n = 141), o hanno continuato con lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 145). I risultati a 48 settimane sono riportati nella tabella che segue.

Refrattari alla lamivudina
HBeAg positivi (studio 026)
ETV 1,0 mg
una volta al giorno
LVD 100 mg
una volta al giorno
n 124a 116a
Miglioramento istologicob 55%* 28%
Miglioramento dello score di Ishak per la fibrosi 34%* 16%
Peggioramento dello score di Ishak per la fibrosi 11% 26%
n 141 145
Riduzione della carica virale (log10 copie/ml)c -5,11* -0,48
HBV DNA non rintracciabile (< 300 copie/ml attraverso PCR)c 19%* 1%
normalizzazione delle ALT (? 1 volte ULN) 61%* 15%
Sieroconversione dell’HBeAg 8% 3%

*p valore vs lamivudina < 0,05

a pazienti con istologia valutabile al basale (baseline Knodell Necroinflammatory Score ? 2)

b obiettivo primario

c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ml)

Risultati oltre le 48 settimane di trattamento:

Il trattamento è stato interrotto quando i criteri di risposta prespecifici sono stati raggiunti a

48 settimane o durante il secondo anno di terapia. I criteri di risposta sono stati la soppressione virologica dell’HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml con il bDNA) e perdita di HBeAg (in pazienti HBeAg positivi) o delle ALT < 1,25 volte il limite massimo della norma (in pazienti HBeAg negativi). I pazienti che hanno risposto alla terapia sono stati seguiti per ulteriori 24 settimane fuori trattamento. I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di risposta virologici ma non quelli sierologici o biochimici hanno continuato il trattamento in cieco. Ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica è stato offerto un trattamento alternativo.

Pazienti mai trattati con nucleosidi:

HBeAg positivi (studio 022): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 354) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa dell’80% per HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR dell’87% per la normalizzazione delle ALT, del 31% per la sieroconversione dell’HBeAg e 2% per la sieroconversione dell’HBsAg (5% per la perdita dell’HBsAg). Per lamivudina (n = 355) la percentuale di risposta cumulativa è stata del 39% per HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR, del 79% per la normalizzazione delle ALT, del 26% per la sieroconversione dell’HBeAg e del 2% per la sieroconversione dell’HBsAg (3% per la perdita di HBsAg).

Alla fine della somministrazione, tra i pazienti che hanno continuato il trattamento oltre le

52 settimane (mediana di 96 settimane), l’81% dei 243 pazienti trattati con entecavir ed il 39% dei 164 pazienti trattati con lamivudina avevano HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR mentre la normalizzazione delle ALT (? 1 volta il limite massimo della norma) è stata raggiunta nel 79% dei pazienti trattati con entecavir e nel 68% di quelli trattati con lamivudina.

HBeAg negativi (studio 027): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 325) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa del 94% per HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR e dell’89% per la normalizzazione delle ALT verso il 77% per HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR e dell’84% per la normalizzazione delle ALT per i pazienti trattati con lamivudina (n = 313).

Per i 26 pazienti trattati con entecavir ed i 28 trattati con lamivudina che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 96% dei pazienti trattati con entecavir

ed il 64% di quelli trattati con lamivudina alla fine della somministrazione avevano HBV DNA

< 300 copie/ml con il PCR. La normalizzazione delle ALT (? 1 volta il limite massimo della norma) è stata raggiunta alla fine della somministrazione nel 27% dei pazienti trattati con entecavir e nel 21% di quelli trattati con lamivudina.

Per i pazienti che hanno risposto a quanto definito nel protocollo, il criterio di risposta è stato mantenuto fino a 24 settimane di follow-up dopo il trattamento nel 75% (83/111) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 73% (68/93) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 022 e nel 46% (131/286) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 31% (79/253) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio

027. Entro 48 settimane di follow-up dalla fine del trattamento, un numero sostanziale di pazienti HBeAg negativi ha perso la risposta.

Risultati della biopsia epatica: 57 pazienti degli studi registrativi condotti in pazienti mai trattati con nucleosidi 022 (HBeAg positivi) e 027 (HBeAg negativi), arruolati in uno studio di rollover a lungo termine, sono stati valutati sui risultati istologici epatici a lungo termine. Negli studi registrativi il dosaggio di entecavir era stato di 0,5 mg al giorno (esposizione media 85 settimane) e nello studio di rollover di 1 mg al giorno (esposizione media 177 settimane) e inizialmente 51 pazienti nello studio di rollover hanno ricevuto anche lamivudina (durata mediana di 29 settimane). Di questi pazienti, 55/57 (96%) hanno avuto un miglioramento istologico come definito precedentemente (vedere sopra) e 50/57 (88%) hanno mostrato una diminuzione dello score di Ishak per la fibrosi ? 1 punto. Fra i pazienti con score di Ishak per la fibrosi ? 2 al basale, 25/43 (58%) hanno mostrato una diminuzione

? 2 punti. Tutti i pazienti (10/10) con al basale fibrosi o cirrosi in stato avanzato (score di Ishak per la fibrosi pari a 4, 5 o 6) hanno avuto una diminuzione ? 1 punto (la diminuzione mediana dal basale è stata di 1,5 punti). Al momento della biopsia a lungo termine, tutti i pazienti avevano HBV DNA

< 300 copie/ml e 49/57 (86%) ALT sieriche ? 1 volta ULN. Tutti i 57 pazienti sono rimasti HBsAg positivi.

Refrattari alla lamivudina:

HBeAg positivi (studio 026): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 141) ha comportato una velocità di risposta cumulativa del 30% per HBV DNA < 300 copie/ml tramite PCR e dell’85% per normalizzazione ALT e nel 17% si è verificata una siero conversione HBeAg.

Per i 77 pazienti che hanno continuato il trattamento con entecavir oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 40% dei pazienti ha manifestato HBV DNA < 300 copie/ml tramite PCR e l’81% ha manifestato normalizzazione ALT (? 1 volta ULN) alla fine del dosaggio.

Età/sesso:

Non c’è stata apparente differenza in efficacia per entecavir per quanto concerne le differenze in sesso (? 25% donne negli studi clinici) o età (? 5% dei pazienti > 65 anni).

Popolazioni speciali

Pazienti con malattia epatica scompensata: nello studio 048, 191 pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg positivi o negativi e con evidenza di scompenso epatico, definito come un punteggio CTP di 7 o maggiore, hanno ricevuto entecavir 1 mg una volta al giorno o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno. I pazienti non avevano mai ricevuto un trattamento HBV o erano già stati pretrattati (escludendo il pretrattamento con entecavir, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato). Al basale, i pazienti avevano un punteggio CTP medio di 8,59 ed il 26% di pazienti erano CTP classe C. Il punteggio Model for End Stage Liver Disease (MELD) medio al basale era 16,23. La concentrazione sierica media di HBV DNA tramite PCR era 7,83 log10 copie/ml e la concentrazione sierica media dell’ALT era 100 U/l; il 54% dei pazienti era HBeAg positivo, ed il 35% dei pazienti aveva sostituzioni LVDr al basale. Entecavir è risultato superiore ad adefovir dipivoxil nell’endpoint primario di efficacia che valutava le variazioni medie rispetto al basale nella concentrazione sierica di HBV DNA tramite PCR alla settimana 24. I risultati di endpoint selezionati dello studio alle settimane 24 e 48 sono mostrati nella tabella.

Settimana 24 Settimana 48
ETV

1 mg una volta al
giorno

Adefovir Dipivoxil 10 mg
una volta al giorno
ETV

1 mg una volta al
giorno

Adefovir Dipivoxil 10 mg
una volta al giorno
n 100 91 100 91
HBV DNAa
Percentuale di pazienti con viremia non rilevabile (<300 copie/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
Variazioni medie rispetto al basale (log10 copie/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
Punteggio CTP stabile o miglioratob,d 66% 71% 61% 67%
Punteggio MELD
Variazioni medie dal basalec,e
-2,0 -0,9 -2,6 -1,7
Perdita di HBsAg b 1% 0 5% 0
Normalizzazione di f:
ALT (?1 X ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumina (?1 X LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubina (?1 X ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Tempo di protrombina (?1 X ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
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a Saggio Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ml).

b NC=F (paziente che non ha completato=fallimento), significa che il trattamento è stato interrotto prima della settimana di analisi, includendo ragioni quali morte, mancanza di efficacia, eventi avversi, mancanza di aderenza /perdita al follow-up, considerati come fallimenti (es. HBV DNA ? 300 copie/ml)

c NC=M (pazienti che non hanno completato=mancanti)

d Definito come riduzione o nessuna modifica rispetto al basale del punteggio CTP

e Il punteggio MELD medio al basale era 17,1 per ETV e 15,3 per adefovir dipivoxil.

f Il denominatore è il numero di pazienti con valori alterati al basale.

* p<0,05

ULN=limite superiore della norma, LLN=limite inferiore della norma.

Il tempo di insorgenza di HCC o morte (quale dei due si sia verificato prima) è stato paragonabile nei due gruppi di trattamento; i tassi di mortalità cumulativa nel corso dello studio sono stati 23% (23/102) e 33% (29/89) per pazienti trattati con entecavir e adefovir dipivoxil, rispettivamente, e i tassi cumulativi di HCC nel corso dello studio sono stati 12% (12/102) e 20% (18/89) per entecavir ed adefovir dipivoxil, rispettivamente.

Per pazienti con sostituzioni LVDr al basale, la percentuale di pazienti con HBV DNA <300 copie/ml era 44% per entecavir e 20% per adefovir alla settimana 24 e 50% per entecavir e 17% per adefovir alla settimana 48.

Pazienti co-infetti da HIV/HBV in concomitante trattamento con HAART: lo studio 038 ha incluso 67 pazienti HBeAg positivi ed 1 HBeAg negativo co-infetti da HIV. I pazienti mostrarono un controllato e stabile HIV (HIV RNA < 400 copie/ml) con recidiva di viremia da HBV su un regime HAART contenente lamivudina. I regimi HAART non includevano emtricitabina o tenofovir

disoproxil fumarato. I pazienti trattati con entecavir hanno mostrato al basale una durata della mediana prima della terapia con lamivudina di 4,8 anni ed una mediana del CD4 con conta di 494 cellule/mm3 (con solo 5 soggetti con conta dei CD4 < 200 cellule/mm3). Ai pazienti che continuarono i loro regimi a base di lamivudina, furono aggiunti sia entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 51) o placebo

(n = 17) per 24 settimane seguite da altre 24 settimane dove a tutti i pazienti è stato somministrato entecavir. A 24 settimane, la riduzione della carica virale di HBV è stata significativamente maggiore con entecavir (-3,65 vs un incremento di 0,11 log10 copie/ml). Per pazienti originariamente assegnati al trattamento con entecavir, la riduzione dell’HBV DNA a 48 settimane è stata -4,20 log10 copie/ml, la

normalizzazione delle ALT è comparsa nel 37% dei pazienti con alterazioni delle ALT al basale e nessuno ha raggiunto la sieroconversione per l’HBeAg.

Pazienti co-infetti da HIV/HBV non in concomitante terapia con HAART: entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti HIV/HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l’HIV. Riduzioni dell’HIV RNA sono state riportate in pazienti co-infetti HIV/HBV in trattamento con entecavir in monoterapia senza HAART. In alcuni casi è stata osservata la selezione della variante M184V dell’HIV che può avere delle implicazioni nella selezione dei regimi HAART che il paziente potrebbe assumere in futuro. Pertanto, entecavir non deve essere usato in questo tipo di popolazione a causa del potenziale sviluppo di resistenza all’HIV (vedere paragrafo 4.4).

Trapianto di fegato: la sicurezza ed efficacia di entecavir 1 mg una volta al giorno sono state valutate in uno studio a singolo braccio in 65 pazienti che avevano ricevuto trapianto di fegato per complicazioni da infezione cronica da HBV e mostravano HBV DNA < 172 IU/ml (circa 1000 copie/ml) al momento del trapianto. La popolazione in studio era costituita per l’82% da maschi, 39% caucasici e 37% asiatici, con età media 49 anni: l’89% dei pazienti era HBeAg-negativo al momento del trapianto. Dei 61 pazienti valutabili per l’efficacia (hanno ricevuto entecavir per almeno 1 mese), 60 hanno anche ricevuto immunoglobuline dell’epatite B (HBIg) come parte del regime di profilassi post-trapianto. Di questi 60 pazienti, 49 hanno ricevuto terapia HBIg per più di 6 mesi. Alla settimana 72 post-trapianto, nessuno dei 55 casi osservati ha mostrato riattivazione della replicazione virale [definita come HBV DNA ? 50 IU/ml (circa 300 copie/ml)], e non è stata riportata nessuna riattivazione virologica dell’HBV nei restanti 6 pazienti esclusi. Tutti i 61 pazienti hanno mostrato perdita di HBsAg post-trapianto, e 2 di questi sono diventati HBsAg positivi pur mantenendo livelli non rilevabili di HBV DNA (< 6 IU/ml). La frequenza e natura degli eventi avversi in questo studi sono stati in linea con quelli attesi nei pazienti che avevano ricevuto un trapianto di fegato e con il noto profilo di sicurezza di entecavir.

Popolazione pediatrica: lo studio 189 è uno studio in corso basato sull’efficacia e la sicurezza di entecavir, che coinvolge 180 soggetti fra bambini e adolescenti, dai 2 fino ai 18 anni di età, mai trattati prima con nucleosidi e affetti da epatite B cronica con HBeAg positivi, malattia epatica compensata, ed elevati livelli di ALT. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere il trattamento in cieco con entecavir da 0,015 mg/kg fino a 0,5 mg/day (N = 120) o placebo (N = 60). La randomizzazione è stata stratificata per gruppi di età (da 2 a 6 anni; > 6 a 12 anni; e > 12 a < 18 anni). I dati demografici al basale e le caratterisitche della malattia da HBV erano comparabili tra i 2 bracci di trattamento e fra i gruppi di età. All’inzio dello studio, la media dell’HBV DNA era 8,1 log10 UI/ml e la media delle ALT era 103 UI/l in tutta la popolazione in studio. I risultati per i principali endpoint di efficacia alla settimana 48 e alla settimana 96 sono presentati nella tabella seguente.

Entecavir Placebo*
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48
n 120 120 60
HBV DNA < 50 UI/mL e
sieroconversione dell’HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 UI/mLa 49,2% 64,2% 3,3%
Sieroconversione dell’HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
Normalizzazione delle ALTa 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 UI/mLa
HBV basale
DNA < 8 log10 UI /ml HBV DNA basale
? 8 log10 UI /ml
82,6% (38/46)
28,4% (21/74)
82,6% (38/46)
52,7% (39/74)
6,5% (2/31)
0% (0/29)

aNC=F (paziente che non ha completato=fallimento)

* Pazienti randomizzati a placebo che non hanno avuto sieroconversione dell’HBe entro la settimana 48 sono stati passati a entecavir in aperto per il secondo anno dello studio; pertanto i dati di confronto randomizzati sono disponibili solo fino alla settimana 48.

La valutazione della resistenza pediatrica si basa su dati provenienti da pazienti pediatrici con infezione cronica da HBV, HBeAg positivi, naive al trattamento con nucleosidi, in due studi clinici in corso (028 e 189). I due studi forniscono dati di resistenza in 183 pazienti trattati e monitorati nel primo anno e in 180 pazienti trattati e monitorati nel secondo anno. Per tutti i pazienti con campioni a disposizione che hanno avuto un breakthroug virologico entro la settimana 96 oppure un HBV DNA

? 50 UI/mL alla settimana 48 o alla settimana 96, sono state condotte valutazioni genotipiche. Durante il secondo anno, è stata rilevata resistenza genotipica a ETV in 2 pazienti (probabilità cumulativa di resistenza dell’1,1% durante il secondo anno).

Resistenza clinica negli Adulti: i pazienti inizialmente trattati negli studi clinici con entecavir 0,5 mg (mai trattati con nucleosidici) o 1,0 mg (refrattari alla lamivudina) e con una misurazione, durante la terapia, dell’HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o in seguito, sono stati monitorati per la resistenza.

Negli studi clinici fino a 240 settimane, in pazienti mai trattati con nucleosidici l’evidenza genotipica delle sostituzioni di ETVr in rtT184, rtS202 o rtM250 è stata identificata in 3 dei pazienti in terapia con entecavir, 2 dei quali hanno anche avuto breakthrough virologico (vedere tabella). Queste sostituzioni sono state osservate solo in presenza di sostituzioni LVDr (rtM204V e rtL180M).

Emergenza di resistenza genotipica ad entecavir durante 5 anni in studi su pazienti mai trattati con nucleosidici
Anno 1 Anno 2 Anno 3a Anno 4a Anno 5a
Pazienti trattati e controllati per la resistenzab 663 278 149 121 108
Pazienti /anno con:
– emergenza di resistenza genotipica ad ETVc 1 1 1 0 0
– ETVc genotipica con
breakthrough virologicod
1 0 1 0 0
Probabilità cumulativa di:
– emergenza di resistenza
genotipica ad ETVc
0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
– ETVc genotipica con
breakthrough virologicod
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

a I risultati riflettono l’uso di una dose da 1mg di entecavir per 147 dei 149 pazienti al 3° anno, per tutti i pazienti al 4° e 5° anno e una terapia combinata entecavir-lamivudine (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una mediana di 20 settimane per 130 dei 149 pazienti al 3° anno e per 1 settimana per 1 dei 121 pazienti al 4° anno nello studio di rollover.

b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (anno 5).

c Pazienti che hanno avuto anche sostituzioni LVDr.

d aumento ? 1 log10 al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine del windowed time point.

Sostituzioni ETVr (oltre alle sostituzioni LVDr rtM204V/I ± rtL180M) sono state osservate al basale in isolati da 10/187 (5%) pazienti refrattari alla lamivudina trattati con entecavir e monitorati per la resistenza, indicando che il precedente trattamento con lamivudina può selezionare queste sostituzioni di resistenza e che esse possono esistere ad una bassa frequenza prima del trattamento con entecavir. Durante le 240 settimane, 3 dei 10 pazienti hanno presentato rebound virologico (aumento ? 1 log10 al di sopra del nadir). L’insorgenza di resistenza ad entecavir in studi su pazienti refrattari alla lamivudina durante 240 settimane è riassunta nella tabella che segue.

Emergenza di resistenza genotipica ad entecavir durante 5 anni in studi su pazienti refrattari alla lamivudina

Anno 1 Anno 2 Anno 3a Anno 4a Anno 5a
Pazienti trattati e controllati per la
resistenzab
187 146 80 52 33
Pazienti /anno con:
– emergenza di resistenza genotipica a ETVc 11 12 16 6 2
– resistenza genotipica a ETVc
con breakthrough virologicod
2e 14e 13e 9e 1e
Probabilità cumulativa di:
– emergenza di resistenza
genotipica a ETVc
6,2% 15% 36,3 46,6 51,45%
– resistenza genotipica a ETVc
con breakthrough virologicod
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
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a I risultati riflettono l’uso di una terapia combinata entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con

entecavir) per una mediana di 13 settimane per 48 degli 80 pazienti nello studio a 3 anni, una mediana di 38 settimane per 10 dei 52 pazienti nello studio a 4 anni e di 16 settimane per 1 dei 33 pazienti nello studio di rollover a 5 anni .

b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a o dopo 24 settimane fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 256 settimane

(Anno 5).

c Pazienti che hanno avuto anche sostituzioni LVDr.

d aumento ? 1 log10 al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine del windowed time point.

e Emergenza di resistenza ad ETV ogni anno; rebound virologico/anno.

Tra i pazienti refrattari alla lamivudina con HBV DNA <107 log10 copie/ml al basale, il 64% (9/14) ha raggiunto HBV DNA <300 copie/ml a 48 settimane. Questi 14 pazienti avevano un tasso inferiore di resistenza genotipica a entecavir (18.8% di probabilità cumulativa durante i 5 anni di follow-up) rispetto alla popolazione complessiva studiata (vedere tabella). Inoltre, i pazienti refrattari alla lamivudina che a 24 settimane hanno raggiunto un valore di HBV DNA <104 log10 copie/ml mediante PCR, avevano un tasso inferiore di comparsa di resistenza rispetto a quelli che non l’avevano effettuata (rispettivamente 17,6% di probabilità cumulativa a 5 anni [n=50] verso 60,5% [n=135]).

Analisi integrata di Studi Clinici di fase 2 e 3: In un’analisi integrata post-approvazione dei dati relativi alla resistenza ad entecavir da 17 studi clinici di fase 2 e 3, è stata rilevata la sostituzione rtA181C associata a resistenza entecavir comparsa in 5 su 1461 soggetti durante il trattamento con entecavir. Questa sostituzione è stata rilevata solo in presenza di sostituzioni associate a resistenza alla lamivudina rtL180M più rtM204V.


Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film

Assorbimento: entecavir è assorbito rapidamente con concentrazioni del picco plasmatico tra 0,5 e 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. In base alla escrezione urinaria del farmaco immodificato, si stima che la biodisponibilità sia almeno del 70%. A seguito di somministrazioni multiple da 0,1 a 1 mg, si verifica un aumento proporzionato nei valori di Cmax ed

AUC. Lo steady-state viene raggiunto tra i 6 e i 10 giorni dopo somministrazione unica giornaliera con

? 2 volte il tempo di accumulo. Cmax e Cmin allo steady-state rispettivamente sono pari a 4,2 e 0,3 ng/ml per il dosaggio da 0,5 mg e rispettivamente 8,2 e 0,5 ng/ml per quello da 1 mg. La compressa e la soluzione orale sono state equivalenti in soggetti sani; pertanto, ambedue le forme farmaceutiche possono essere intercambiate.

La somministrazione di 0,5 mg di entecavir con un pasto standard ad alto contenuto di grassi

(945 kcal, 54,6 g di grasso) o con un pasto leggero (379 kcal, 8,2 g di grasso) ha provocato un ritardo minimo nell’assorbimento (1 – 1,5 ore a stomaco pieno vs 0,75 ore a stomaco vuoto), una diminuzione della Cmax del 44 – 46% e una diminuzione dell’AUC del 18 – 20%. L’abbassamento della Cmax e

dell’AUC con l’assunzione con il cibo non è considerato di rilevanza clinica nei pazienti mai trattati con nucleosidi ma potrebbe influire sull’efficacia nei pazienti refrattari alla lamivudina (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione: il volume stimato di distribuzione per entecavir è in eccesso rispetto all’acqua totale corporea. Il legame plasmatico alle proteine sieriche umane in vitro è ? 13%.

Eliminazione: entecavir è eliminato prevalentemente per via renale con recupero urinario del farmaco immodificato allo steady-state di circa il 75% della dose. La clearance renale è indipendente dalla dose e varia tra 360 e 471 ml/min suggerendo che entecavir subisce sia una filtrazione glomerulare che una netta secrezione tubulare. Dopo aver raggiunto i picchi dei livelli, la concentrazione plasmatica di entecavir è diminuita in modo bi-esponenziale con una emivita terminale di eliminazione di

? 128 – 149 ore. L’indice di accumulo osservato del farmaco è ? 2 volte col dosaggio unico giornaliero, suggerendo un’effettiva emivita di accumulo di circa 24 ore.

Epatopatie: i parametri farmacocinetici in pazienti con malattia epatica da moderata a grave sono simili a quelli in pazienti con funzione epatica normale.

Insufficienza renale: la clearance dell’entecavir diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina. In una seduta di emodialisi di 4 ore è stato rimosso ? 13% della dose e lo 0,3% è stato rimosso con il CAPD. I dati di farmacocinetica di entecavir a seguito di una dose singola da 1 mg (in pazienti senza infezione da epatite B cronica) sono riportati nella tabella che segue:

Clearance della creatinina al basale (ml/min)

Intatto Lieve Moderato Grave Grave Grave
> 80 > 50; ? 80 30-50 20-< 30 trattato con Emodialisi trattato con CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6
(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-T)
27,9
51,5 69,5 145,7 233,9 221,8
(ng·h /ml)
(CV) (25,6)
(22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR 383,2
(ml/min)
(SD) (101,8)
197,9
(78,1)
135,6
(31,6)
40,3
(10,1)
NA NA
CLT/F 588,1
(ml/min)
(SD) (153,7)
309,2
(62,6)
226,3
(60,1)
100,6
(29,1)
50,6
(16,5)
35,7
(19,6)

Trapianto di fegato: l’esposizione di entecavir in pazienti infettati dall’HBV che hanno subito il trapianto epatico in terapia con un dosaggio stabile di ciclosporina A o tacrolimo (n = 9) è stata

? 2 volte l’esposizione in soggetti sani con funzione renale normale. L’alterata funzione renale ha contribuito ad aumentare l’esposizione di entecavir in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Sesso: l’AUC è stato del 14% più alto nelle donne che negli uomini, a causa delle differenze nella funzione renale e nel peso. Dopo aggiustamenti nelle differenze della clearance della creatinina e del peso corporeo non ci sono state differenze nell’esposizione tra maschi e femmine.

Anziani: l’effetto sull’età nella farmacocinetica di entecavir è stato valutato confrontando soggetti anziani con un range di età compreso tra 65 e 83 anni (età media nelle femmine 69 anni, nei maschi 74) con soggetti giovani con un range di età compreso tra 20 e 40 anni (età media nelle femmine

29 anni, nei maschi 25). L’AUC è stato del 29% più alto negli anziani che nei soggetti giovani, dovuto soprattutto alle differenze nella funzione renale e nel peso. Dopo aggiustamenti per differenze della clearance della creatinina e del peso corporeo, i soggetti anziani hanno mostrato l’AUC più alta del 12,5% dei soggetti giovani. L’analisi farmacocinetica della popolazione comprendente pazienti con età tra 16 e 75 anni non ha dimostrato che l’età influenza significativamente la farmacocinetica di entecavir.

Razza: l’analisi farmacocinetica della popolazione non ha dimostrato che la razza influenza significativamente la farmacocinetica di entecavir. Comunque, si possono trarre conclusioni solo per i gruppi caucasici ed asiatici in quanto vi erano troppi pochi soggetti di altre categorie.

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Popolazione pediatrica: le fasi stazionarie farmacocinetiche di entecavir erano valutate (studio 028) in soggetti pediatrici HBeAg positivi, dai 2 ai 18 anni di età, con malattia epatica compensata di cui 24 mai trattati prima con nucleosidi e 19 precedentemente trattati con lamivudina. L’esposizione ad entecavir fra i soggetti mai trattati prima con nucleosidi e riceventi una dose giornaliera di entecavir da 0,015 mg/kg fino a un massimo di 0,5 mg era simile all’esposizione raggiunta negli adulti riceventi una dose giornaliera di 0,5 mg. La Cmax, l’AUC(0-24), e la Cmin in questi soggetti erano rispettivamente di 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, e 0,28 ng/ml.

L’esposizione ad entecavir nei soggetti precedentemente trattati con lamivudina e riceventi una dose giornaliera di entecavir da 0,030 mg/kg fino a una dose massima di 1,0 mg era simile all’esposizione raggiunta negli adulti riceventi una dose giornaliera di 1.0 mg. La Cmax, l’AUC(0-24), e la Cmin in questi soggetti erano rispettivamente di 14,48 ng/ml, 38,58 ng h/ml, e 0,47 ng/ml.


Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Negli studi di tossicologia con dose ripetuta sui cani, è stata osservata un’infiammazione perivasculare reversibile a livello del sistema nervoso centrale. Tale infiammazione non è stata però rilevata con dosi 9 e 10 volte superiori a quelle per gli esseri umani (somministrando rispettivamente dosi da 0,5 ed

mg). Tale effetto non si è verificato negli studi a dose ripetuta in altre specie, incluse scimmie trattate con entecavir giornalmente per 1 anno a dosi ? 100 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani.

In studi di tossicologia riproduttiva in cui agli animali è stato somministrato entecavir per 4 settimane, non è stata osservata una perdita della fertilità in ratti maschi o femmine con dosi elevate. Modifiche ai testicoli (degenerazione tubulare seminifera) sono state osservate in studi di tossicologia con dose ripetuta sui roditori e sui cani con dosi superiori a ? 26 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani. Modifiche ai testicoli non sono state osservate in uno studio di 1 anno sulle scimmie.

Nei ratti e conigli gravidi a cui è stato somministrato entecavir, nessun livello effettivo di embriotossicità o tossicità materna corrispondeva a dosi ? 21 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani. Ad alte dosi sono state osservati i seguenti effetti, nei ratti: tossicità materna, tossicità embrio-fetale (riassorbimento), riduzioni del peso del corpo del feto, malformazioni della coda e delle vertebre, ridotta ossificazione (delle vertebre, sternebre, e falangi), e vertebre extra lombari. Ad alte dosi sono state osservati i seguenti effetti, nei conigli: tossicità embrio-fetale (riassorbimento), ridotta ossificazione (dell’osso ioide), un aumento dei casi di 13a costola. In uno studio peri-post natale sui ratti non è stato osservato alcun evento avverso sulla prole. In uno studio a parte in cui è stato somministrato, a ratti femmina in gravidanza ed allattamento, entecavir in dose di 10 mg/kg, sono state osservate sia esposizione fetale all’entecavir che secrezione di entecavir nel latte. Nei giovani ratti trattati con entecavir dal quarto all’ottantesimo giorno postnatale, è stata osservata una risposta moderatamente ridotta agli stimoli acustici durante il periodo di recupero (110-114 giorni postnatali) ma non durante il periodo di somministrazioni a valori di AUC ? 92 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 0,5 mg o alla dose pediatrica equivalente. Dato il margine di esposizione, questo risultato è considerato di rilevanza clinica improbabile.

Non è stata osservata genotossicità sia tramite il test di mutagenicità microbica di Ames, che il test di mutazione del gene della cellula di mammifero, che il test di trasformazione con cellule embrionali di criceto siriano. Sia uno studio sul micronucleo che uno studio sulla riparazione del DNA nei ratti, sono stati negativi. Entecavir si è dimostrato clastogenico nelle colture di linfociti umani a concentrazioni sostanzialmente più alte di quelle raggiunte in ambito clinico.

Negli studi di carcenogenità a due anni: sui topi maschi, un aumento dei casi di tumori al polmone, con dosi ? 4 e ? 2 volte le dosi negli esseri umani, rispettivamente con dosi da 0,5 mg e 1 mg. Lo sviluppo di tumore è stato preceduto da proliferazione dei pneumociti nel polmone, che non è stata comunque osservata nei ratti, nei cani o nelle scimmie, suggerendo che l’evento chiave nello sviluppo di tumore al polmone nei topi è probabilmente specie-specifico. Sono stati osservati i seguenti effetti con somministrazioni per lunghi periodi di tempo: un aumento dei casi di altri tipi di tumore incluso glioma al cervello in ratti maschi e femmine, cancro al fegato in topi maschi, tumori benigni vasculari in topi femmine ed adenomi e carcinomi al fegato in ratti femmine. Comunque non può essere stabilito precisamente nessun effetto sui livelli. La predittività di tali osservazioni sull’uomo non è nota.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

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Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film

Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: interazioni

Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2), la co- somministrazione con medicinali che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicinali. A parte lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della co- somministrazione di entecavir con medicinali che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale. I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione di entecavir con tali medicinali.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir o tenofovir.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.


Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Baraclude 0,5 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiro, affaticamento e sonnolenza sono effetti indesiderati comuni che possono compromettere la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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