Binocrit 1.000 ui (Epoetina Alfa): sicurezza e modo d’azione
Binocrit 1.000 ui (Epoetina Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Binocrit è indicato per il trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC):
negli adulti e nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
negli adulti con insufficienza renale non ancora dializzati per il trattamento dell’anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici (vedere paragrafo 4.4).
Binocrit è indicato negli adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia) per il trattamento dell’anemia e la riduzione del fabbisogno trasfusionale.
Binocrit è indicato negli adulti facenti parte di un programma di predonazione autologa per aumentare la produzione di sangue autologo. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti con anemia moderata (intervallo di concentrazione dell’emoglobina [Hb] compreso tra 10 e 13 g/dL [tra 6,2 e
8,1 mmol/L], senza carenza di ferro), quando le tecniche di risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l’intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Binocrit è indicato negli adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico. Limitare l’uso ai pazienti con anemia moderata (intervallo di concentrazione dell’emoglobina compreso tra 10 e 13 g/dL o tra 6,2 e 8,1 mmol/L) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica moderata (900-1.800 mL).
Binocrit è indicato per il trattamento dell’anemia sintomatica (concentrazione emoglobinica
? 10 g/dL) negli adulti con sindromi mielodisplastiche (MDS) primarie a rischio basso o intermedio-1, che presentano bassi livelli di eritropoietina sierica (< 200 mU/mL).
Binocrit 1.000 ui: come funziona?
Ma come funziona Binocrit 1.000 ui? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Binocrit 1.000 ui
Categoria farmacoterapeutica: antianemici, eritropoietina, codice ATC: B03XA01
Binocrit è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Meccanismo d’azione
L’eritropoietina (EPO) è un ormone glicoproteico prodotto principalmente dal rene in risposta all’ipossia ed è il regolatore centrale della produzione degli eritrociti. L’EPO è coinvolta in tutte le fasi dello sviluppo eritroide e il suo effetto principale si esplica a livello dei precursori eritroidi. Dopo essersi legata al suo recettore sulla superficie cellulare, l’EPO attiva le vie di trasmissione dei segnali che interferiscono con l’apoptosi e stimola la proliferazione delle cellule eritroidi.
L’EPO umana ricombinante (epoetina alfa), espressa in cellule di ovaio di criceto cinese, ha una sequenza di 165 aminoacidi identica a quella dell’EPO umana urinaria; le due sostanze sono indistinguibili alle analisi funzionali. Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è compreso tra
32.000 e 40.000 dalton.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione dei globuli rossi. I recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diversi tipi di cellule tumorali.
Effetti farmacodinamici
Volontari sani
Dopo dosi singole (da 20.000 a 160.000 UI per via sottocutanea) di epoetina alfa è stata osservata una risposta dose-dipendente per i marcatori farmacodinamici studiati, comprendenti reticolociti, eritrociti ed emoglobina. Un profilo concentrazione-tempo definito, con picco e ritorno al basale, è stato osservato per le variazioni della percentuale di reticolociti. Per gli eritrociti e l’emoglobina è stato osservato un profilo meno definito. In linea generale, tutti i marcatori farmacodinamici sono aumentati in proporzione lineare alla dose e la risposta massima è stata ottenuta ai livelli di dose maggiori.
Ulteriori studi di farmacodinamica hanno esaminato 40.000 UI una volta alla settimana in confronto a 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Nonostante le differenze nei profili concentrazione-tempo, la risposta farmacodinamica (misurata tramite le variazioni della percentuale di reticolociti, dell’emoglobina e degli eritrociti totali) è stata simile tra questi regimi terapeutici. In ulteriori studi, il regime con
40.000 UI di epoetina alfa una volta alla settimana è stato confrontato con le dosi comprese tra 80.000 e 120.000 UI per via sottocutanea somministrate ogni due settimane. Complessivamente, sulla base dei risultati di questi studi di farmacodinamica in soggetti sani, il regime con 40.000 UI una volta alla settimana sembra più efficace in termini di produzione degli eritrociti in confronto ai regimi con somministrazione ogni due settimane, nonostante sia stata osservata una produzione simile di reticolociti nei regimi con somministrazione una volta alla settimana e in quelli ogni due settimane.
Insufficienza renale cronica
È stato dimostrato che l’epoetina alfa stimola l’eritropoiesi nei pazienti anemici con insufficienza renale cronica, tra cui pazienti in dialisi e pre-dialisi. La prima risposta evidente all’epoetina alfa è l’aumento della conta reticolocitaria entro 10 giorni, seguito dall’aumento della conta eritrocitaria, dell’emoglobina e dell’ematocrito, in genere entro un periodo compreso tra 2 e 6 settimane. La risposta emoglobinica varia da paziente a paziente e può essere influenzata dai depositi di ferro e dalla presenza di patologie concomitanti.
Anemia indotta da chemioterapia
È stato dimostrato che l’epoetina alfa, somministrata 3 volte alla settimana o una volta alla settimana, aumenta l’emoglobina e riduce la necessità di trasfusioni dopo il primo mese di terapia nei pazienti oncologici anemici sottoposti a chemioterapia.
In uno studio volto a confrontare il regime terapeutico con 150 UI/kg 3 volte alla settimana e il regime terapeutico con 40.000 UI una volta alla settimana in soggetti sani e in soggetti oncologici anemici, i profili temporali delle variazioni della percentuale di reticolociti, dell’emoglobina e degli eritrociti totali sono stati simili nei due regimi terapeutici, sia nei soggetti sani, sia nei soggetti oncologici anemici. Le AUC dei rispettivi parametri farmacodinamici sono state simili nel regime con 150 UI/kg 3 volte alla settimana e nel regime con 40.000 UI una volta alla settimana nei soggetti sani e anche nei soggetti oncologici anemici.
Pazienti chirurgici adulti facenti parte di un programma di predonazione autologa
È stato dimostrato che l’epoetina alfa stimola la produzione di eritrociti, consentendo di aumentare il prelievo di sangue autologo e limitare la riduzione dell’emoglobina in pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia maggiore, per i quali si ritiene che il predeposito non soddisfi per intero la necessità di sangue nel perioperatorio. Gli effetti più evidenti si osservano nei pazienti con valori bassi di emoglobina (? 13 g/dL).
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore con valori di emoglobina pre-trattamento > 10 e ? 13 g/dL, è stato dimostrato che l’epoetina alfa riduce il rischio di ricevere trasfusioni allogeniche e accelera il recupero eritroide (aumento dei livelli di emoglobina, dei livelli di ematocrito e delle conte reticolocitarie).
Efficacia e sicurezza clinica
Insufficienza renale cronica
L’epoetina alfa è stata esaminata in studi clinici in pazienti adulti anemici con insufficienza renale cronica, comprendenti pazienti in emodialisi e pre-dialisi, per il trattamento dell’anemia e il mantenimento dell’ematocrito in un intervallo di concentrazione target compreso tra il 30 e il 36%.
Negli studi clinici con dosi iniziali comprese tra 50 e 150 UI/kg tre volte alla settimana, il 95% circa dei pazienti ha risposto con un aumento clinicamente significativo dell’ematocrito. Dopo circa due mesi di terapia, pressoché tutti i pazienti erano indipendenti da trasfusioni. Una volta raggiunto l’ematocrito target, la dose di mantenimento è stata stabilita individualmente per ogni paziente.
Nei tre studi clinici più ampi condotti in pazienti adulti in dialisi, la dose di mantenimento mediana necessaria per mantenere l’ematocrito tra il 30% e il 36% è stata di circa 75 UI/kg somministrate
3 volte alla settimana.
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, sulla qualità di vita in pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi è stato evidenziato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nei pazienti trattati con epoetina alfa in confronto al gruppo placebo in termini di affaticamento, sintomi fisici, relazioni e depressione (Questionario per le malattie renali) dopo sei mesi di terapia. I pazienti del gruppo trattato con epoetina alfa sono stati arruolati anche in uno studio di estensione in aperto nel quale sono stati evidenziati miglioramenti della qualità di vita che si sono mantenuti per altri 12 mesi.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Negli studi clinici condotti in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi trattati con epoetina alfa, la durata media della terapia è stata di quasi cinque mesi. Questi pazienti hanno risposto alla terapia con epoetina alfa in modo simile a quanto osservato nei pazienti in dialisi. Nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi è stato osservato un aumento prolungato e dose-dipendente dell’ematocrito in seguito alla somministrazione di epoetina alfa per via endovenosa oppure sottocutanea. Le percentuali di aumento dell’ematocrito sono state simili con entrambe le vie di somministrazione dell’epoetina alfa. Inoltre, è stato evidenziato che dosi di epoetina alfa comprese tra 75 e 150 UI/kg alla settimana mantengono l’ematocrito a valori compresi tra il 36 e il 38% per un massimo di sei mesi.
In due studi con intervalli di dosaggio dell’epoetina alfa prolungati (3 volte alla settimana, una volta alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane), alcuni pazienti con intervalli di dosaggio maggiori non hanno mantenuto livelli emoglobinici adeguati e hanno soddisfatto i criteri di ritiro previsti dal protocollo per l’emoglobina (0% nel gruppo una volta alla settimana, 3,7% nel gruppo una volta ogni 2 settimane e 3,3% nel gruppo una volta ogni 4 settimane).
In uno studio prospettico randomizzato sono stati valutati 1.432 pazienti anemici con insufficienza renale cronica non dializzati. I pazienti sono stati assegnati al trattamento con epoetina alfa per il mantenimento di un livello emoglobinico di 13,5 g/dL (superiore al livello di concentrazione emoglobinica raccomandato) o di 11,3 g/dL. Un evento cardiovascolare maggiore (decesso, infarto miocardico, ictus o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca congestizia) si è manifestato in 125 (18%) dei 715 pazienti del gruppo con livelli emoglobinici maggiori in confronto a 97 (14%) dei
717 pazienti del gruppo con livelli emoglobinici minori (rapporto di rischio [HR] 1,3; IC 95%: 1,0, 1,7; p = 0,03).
Sono state condotte analisi a posteriori raggruppate degli studi clinici sugli ESA in pazienti con insufficienza renale cronica (in dialisi, non in dialisi, diabetici e non diabetici). È stata osservata una tendenza all’aumento del rischio stimato di mortalità da qualunque causa e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari associati a dosi cumulative di ESA più elevate, indipendentemente dalla presenza o assenza di diabete o dialisi (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
L’epoetina alfa è stata esaminata in studi clinici in pazienti anemici oncologici con tumori linfoidi e solidi e in pazienti sottoposti a vari regimi di chemioterapia, comprendenti regimi con e senza platino. In questi studi è stato dimostrato che l’epoetina alfa, somministrata 3 volte alla settimana e una volta alla settimana, aumenta l’emoglobina e riduce la necessità di trasfusioni dopo il primo mese di terapia nei pazienti oncologici anemici. In alcuni studi, la fase in doppio cieco è stata seguita da una fase in aperto durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto epoetina alfa, ed è stato osservato un mantenimento dell’effetto.
Le evidenze disponibili indicano che i pazienti con tumori maligni ematologici e tumori solidi rispondono in modo equivalente alla terapia con epoetina alfa e che i pazienti con o senza infiltrazione tumorale del midollo osseo rispondono in modo equivalente alla terapia con epoetina alfa. L’intensità simile della chemioterapia nei gruppi trattati con epoetina alfa e placebo, negli studi sulla
chemioterapia, è stata dimostrata da un’area sotto la curva neutrofili-tempo simile nei pazienti trattati con epoetina alfa e nei pazienti trattati con placebo, oltre che da una percentuale simile di pazienti dei gruppi trattati con epoetina alfa e placebo la cui conta assoluta del neutrofili era inferiore a 1.000 e 500 cellule/µL.
In uno studio prospettico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, condotto con
375 pazienti anemici con varie patologie maligne non mieloidi e trattati con chemioterapia non a base di platino, è stata osservata una riduzione significativa delle sequele correlate all’anemia (fatigue, energia e attività ridotte) in base alle seguenti misurazioni strumentali e scale di valutazione: Scala generale Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), scala FACT-An per fatigue e scala Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). In altri due studi minori, randomizzati e controllati con placebo, non è stato osservato alcun miglioramento significativo dei parametri della qualità di vita nelle scale EORTC-QLQ-C30 o CLAS, rispettivamente.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, coinvolgenti un totale di 2.833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti in chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli ESA non sono indicati: pazienti oncologici con anemia, non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, il livello di concentrazione emoglobinica auspicato è stato > 13 g/dL (8,1 mmol/L); negli studi rimanenti è stato compreso tra 12 e 14 g/dL (tra 7,5 e 8,7 mmol/L). Nello studio in aperto non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza generale dei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e dei controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio per la sopravvivenza generale è stato compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli. Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. L’outcome di sopravvivenza generale non è stato sufficientemente spiegato con le differenze di incidenza di trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei soggetti del gruppo di controllo.
È stata condotta anche un’analisi dei dati individuali dei pazienti in oltre 13.900 pazienti oncologici (in trattamento con chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o non sottoposti ad alcun trattamento) partecipanti a 53 studi clinici controllati riguardanti diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito una stima puntuale del rapporto di rischio (hazard ratio, HR) di 1,06 in favore dei controlli (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 studi e 13.933 pazienti) e per i pazienti oncologici trattati con chemioterapia il rapporto di rischio per la sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 studi e 10.441 pazienti). Le meta-analisi hanno anche evidenziato in modo coerente un aumento significativo del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante (vedere paragrafo 4.4).
È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, su 2.098 donne con anemia con carcinoma mammario metastatico che ricevevano una chemioterapia in prima o seconda linea. Si trattava di uno studio di non inferiorità, progettato per escludere un aumento del 15% del rischio di progressione tumorale o decesso per epoetina alfa più terapia standard (SOC) rispetto alla sola SOC. Alla data del cut-off clinico dei dati, la sopravvivenza mediana senza progressione (progression free survival, PFS) secondo la valutazione dello sperimentatore della progressione della malattia era pari a 7,4 mesi in ciascun braccio (HR 1,09, IC 95%: 0,99; 1,20), indicando che l’obiettivo dello studio non è stato raggiunto. Nel braccio che riceveva epoetina alfa più SOC, un numero significativamente inferiore di pazienti ha ricevuto trasfusioni di eritrociti (5,8% vs. 11,4%); tuttavia, nel braccio che riceveva epoetina alfa più SOC, un numero significativamente più elevato di pazienti (2,8% vs. 1,4%) ha manifestato eventi trombotici vascolari. All’analisi finale sono stati riportati 1653 decessi. La sopravvivenza generale mediana nel gruppo che riceveva epoetina alfa più SOC era pari a 17,8 mesi rispetto ai 18,0 mesi del gruppo che riceveva solo SOC (HR 1,07, IC 95%: 0,97; 1,18). Il tempo mediano alla progressione (TTP) basato sulla progressione della malattia (PD) determinata dallo sperimentatore era pari a 7,5 mesi nel gruppo trattato con epoetina alfa più SOC e pari a 7,5 mesi nel gruppo trattato con SOC (HR 1,099, IC 95%: 0,998; 1,210). Il TTP mediano basato sulla PD determinata da una commissione di revisione indipendente (IRC) era pari a 8,0 mesi nel gruppo
trattato con epoetina alfa più SOC e pari a 8,3 mesi nel gruppo trattato con SOC (HR 1,033, IC 95%: 0,924; 1,156).
Programma di predonazione autologa
L’effetto dell’epoetina alfa sulla facilitazione della donazione di sangue autologo nei pazienti con ematocrito basso (? 39% in assenza di anemia sideropenica di base) in attesa di un intervento di chirurgia ortopedica maggiore è stato valutato in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 204 pazienti e in uno studio in singolo cieco, controllato verso placebo, condotto in
55 pazienti.
Nello studio in doppio cieco, i pazienti sono stati trattati con epoetina alfa 600 UI/kg o placebo per via endovenosa una volta al giorno ogni 3 o 4 giorni per 3 settimane (per un totale di 6 dosi). In media, i pazienti trattati con epoetina alfa sono stati in grado di donare un numero significativamente maggiore di unità di sangue per il predeposito (4,5 unità) in confronto ai pazienti trattati con placebo (3,0 unità).
Nello studio in singolo cieco, i pazienti sono stati trattati con epoetina alfa 300 UI/kg o 600 UI/kg o placebo per via endovenosa una volta al giorno ogni 3 o 4 giorni per 3 settimane (per un totale di
6 dosi). Anche questi pazienti trattati con epoetina alfa sono stati in grado di donare un numero significativamente maggiore di unità di sangue per il predeposito (epoetina alfa 300 UI/kg = 4,4 unità; epoetina alfa 600 UI/kg = 4,7 unità) in confronto ai pazienti trattati con placebo (2,9 unità).
La terapia con epoetina alfa ha ridotto del 50% il rischio di esposizione al sangue allogenico in confronto ai pazienti che non ricevevano epoetina alfa.
Intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
L’effetto dell’epoetina alfa (300 UI/kg o 100 UI/kg) sull’esposizione alle trasfusioni di sangue allogenico è stato valutato in uno studio clinico controllato verso placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti non sideropenici in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore all’anca o al ginocchio. L’epoetina alfa è stata somministrata per via sottocutanea nei 10 giorni precedenti l’intervento, il giorno dell’intervento e nei quattro giorni successivi all’intervento. I pazienti sono stati stratificati secondo l’emoglobina al basale (?10 g/dL, da >10 a ?13 g/dL e >13 g/dL).
L’epoetina alfa 300 UI/kg ha ridotto in misura significativa il rischio di trasfusione allogenica nei pazienti con emoglobina pre-trattamento compresa tra >10 e ?13 g/dL. Il sedici percento dei pazienti trattati con epoetina alfa 300 UI/kg, il 23% dei pazienti trattati con epoetina alfa 100 UI/kg e il 45% dei pazienti trattati con placebo ha avuto bisogno di trasfusioni.
In uno studio in aperto, a gruppi paralleli in soggetti adulti non sideropenici con emoglobina pre- trattamento compresa tra ?10 e ?13 g/dL in attesa di un intervento di chirurgia ortopedica maggiore all’anca o al ginocchio, è stata confrontata epoetina alfa 300 UI/kg al giorno per via sottocutanea nei 10 giorni precedenti l’intervento, il giorno dell’intervento e nei quattro giorni successivi all’intervento con epoetina alfa 600 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana nelle 3 settimane precedenti l’intervento e il giorno dell’intervento.
Dalla fase pre-trattamento alla fase preoperatoria, l’aumento medio dell’emoglobina nel gruppo trattato con 600 UI/kg alla settimana (1,44 g/dL) è stato il doppio in confronto a quanto osservato nel gruppo trattato con 300 UI/kg al giorno (0,73 g/dL). I livelli emoglobinici medi sono stati simili nei due gruppi di trattamento nell’intero periodo postoperatorio.
La risposta eritropoietica osservata in entrambi i gruppi di trattamento ha determinato percentuali di trasfusioni simili (16% nel gruppo trattato con 600 UI/kg alla settimana e 20% nel gruppo trattato con 300 UI/kg al giorno).
Trattamento di pazienti adulti con MDS a rischio basso o intermedio-1
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico ha valutato l’efficacia e la sicurezza di epoetina alfa in soggetti anemici adulti con MDS a rischio basso o intermedio-1.
I soggetti sono stati stratificati secondo il livello di eritropoietina sierica (sEPO) e lo stato delle trasfusioni precedenti alla data dello screening. Le principali caratteristiche basali per lo strato
< 200 mU/mL sono mostrate nella tabella seguente.
Caratteristiche basali per soggetti con sEPO < 200 mU/mL allo screening
| Totali (N)b | Epoetina alfa | Randomizzati | Placebo |
|---|---|---|---|
| 85a | 45 | ||
| sEPO allo screening < 200 mU/mL (N) | 71 | 39 | |
| Emoglobina (g/L) | |||
| N | 71 | 39 | |
| Media | 92,1 (8,57) | 92,1 (8,51) | |
| Mediana | 94,0 | 96,0 | |
| Intervallo | (71; 109) | (69; 105) | |
| IC 95% per la media | (90,1; 94,1) | (89,3; 94,9) | |
| Trasfusioni precedenti N | 71 | 39 | |
| Sì | 31 (43,7%) | 17 (43,6%) | |
| ? 2 unità di eritrociti | 16 (51,6%) | 9 (52,9%,) | |
| > 2 e ? 4 unità di eritrociti | 14 (45,2%) | 8 (47,1%) | |
| > 4 unità di eritrociti | 1 (3,2%) | 0 | |
| No | 40 (56,3%) | 22 (56,4%) |
a per un soggetto non erano disponibili dati relativi alla sEPO
b nello strato ? 200 mU/mL erano inclusi 13 soggetti nel gruppo trattato con epoetina alfa e 6 soggetti nel gruppo trattato con placebo
La risposta eritroide è stata definita in base ai criteri dell’International Working Group (IWG) del 2006 come un aumento dell’emoglobina ? 1,5 g/dL dal basale o una riduzione delle unità di eritrociti trasfuse per un numero assoluto di almeno 4 unità ogni 8 settimane rispetto alle 8 settimane precedenti il basale, con una durata della risposta di almeno 8 settimane.
Durante le prime 24 settimane dello studio, è stata mostrata una risposta eritroide -in 27/85 (31,8%) dei soggetti nel gruppo trattato con epoetina alfa rispetto a 2/45 (4,4%) dei soggetti nel gruppo trattato con placebo (p < 0,001). Tutti i soggetti che avevano presentato una risposta eritroide appartenevano al gruppo di stratificazione con sEPO < 200 mU/mL allo screening. In tale gruppo di stratificazione, 20/40 (50%) soggetti senza trasfusioni precedenti hanno mostrato una risposta eritroide durante le prime 24 settimane, rispetto a 7/31 (22,6%) soggetti con trasfusioni precedenti (due soggetti con trasfusioni precedenti hanno raggiunto l’endpoint primario basato sulla riduzione delle unità di eritrociti trasfusi per un numero assoluto di almeno 4 unità ogni 8 settimane rispetto alle 8 settimane precedenti il basale).
Il tempo mediano trascorso dal basale alla prima trasfusione è risultato più lungo in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con epoetina alfa rispetto al gruppo trattato con placebo (49 vs. 37 giorni; p = 0,046). Dopo 4 settimane di trattamento, il tempo alla prima trasfusione era ulteriormente aumentato nel gruppo trattato con epoetina alfa (142 vs. 50 giorni, p = 0,007). La percentuale di soggetti che hanno ricevuto trasfusioni nel gruppo trattato con epoetina alfa è diminuita dal 51,8% nelle 8 settimane precedenti il basale al 24,7% tra le settimane 16 e 24, rispetto al gruppo trattato con placebo, che ha mostrato un aumento del tasso di trasfusioni dal 48,9% al 54,1% negli stessi periodi di tempo.
Popolazione pediatrica
Insufficienza renale cronica
L’epoetina alfa è stata valutata in uno studio clinico in aperto, non randomizzato, con intervallo terapeutico aperto, di 52 settimane in pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi. L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio era di 11,6 anni (intervallo compreso tra 0,5 e 20,1 anni).
L’epoetina alfa è stata somministrata a dosi di 75 UI/kg/settimana per via endovenosa, suddivise in 2 o 3 dosi dopo la dialisi, titolata a 75 UI/kg/settimana a intervalli di 4 settimane (fino a un massimo di 300 UI/kg/settimana) per ottenere un aumento dell’emoglobina di 1 g/dL/mese. L’intervallo di concentrazione emoglobinica auspicato era compreso tra 9,6 e 11,2 g/dL. L’ottantuno percento dei pazienti ha raggiunto questo livello di concentrazione emoglobinica. Il tempo mediano all’obiettivo è stato di 11 settimane e la dose mediana al raggiungimento dell’obiettivo è stata di
150 UI/kg/settimana. Tra i pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo, il 90% lo ha raggiunto con il regime terapeutico di 3 volte alla settimana.
Dopo 52 settimane, il 57% dei pazienti è rimasto nello studio, ricevendo una dose mediana di 200 UI/kg/settimana.
I dati clinici relativi alla somministrazione sottocutanea nei bambini sono limitati. In 5 studi in aperto, non controllati e con un numero ridotto di pazienti (il numero di pazienti era compreso fra 9-22, per un N totale = 72), l’epoetina alfa è stata somministrata per via sottocutanea nei bambini con una dose iniziale da 100 UI/kg/settimana a 150 IU/kg/settimana, con la possibilità di aumentarla fino a
300 UI/kg/settimana. In questi studi, la maggior parte dei pazienti era predializzata (N = 44),
27 pazienti erano in dialisi peritoneale e due erano in emodialisi; l’età dei pazienti era compresa tra 4 mesi e 17 anni. Nel complesso, questi studi hanno limiti metodologici, ma il trattamento è stato associato a tendenze positive verso livelli di emoglobina superiori. Non sono stati riportati eventi avversi inattesi (vedere paragrafo 4.2).
Anemia indotta da chemioterapia
Epoetina alfa 600 UI/kg (somministrata per via endovenosa o sottocutanea una volta alla settimana) è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di
16 settimane e in uno studio randomizzato, controllato, in aperto e della durata di 20 settimane in pazienti pediatrici con anemia sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva per il trattamento di varie patologie maligne non mieloidi infantili.
Nello studio della durata di 16 settimane (n = 222), nei pazienti trattati con epoetina alfa non c’è stato alcun effetto significativo sulla Qualità della vita nei pazienti pediatrici riportata dai pazienti stessi o dai genitori né nei punteggi del Modulo sul cancro rispetto al placebo (endpoint primario di efficacia). Inoltre, non c’è stata alcuna differenza statistica tra la percentuale di pazienti che ha necessitato di trasfusioni di eritrociti nel gruppo che riceveva epoetina alfa e quello che riceveva un placebo.
Nello studio della durata di 20 settimane (n = 225) non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario di efficacia, ovvero nella percentuale di pazienti che ha necessitato di una trasfusione di eritrociti dopo il giorno 28 (62% dei pazienti che ricevevano epoetina alfa vs. 69% dei pazienti che ricevevano la terapia standard).
Binocrit 1.000 ui: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Binocrit 1.000 ui, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Binocrit 1.000 ui
Assorbimento
Dopo iniezione sottocutanea, i livelli sierici di epoetina alfa hanno raggiunto un picco tra 12 e 18 ore post-dose. Non vi è stato accumulo dopo la somministrazione di dosi multiple di 600 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana.
La biodisponibilità assoluta dell’epoetina alfa iniettabile per via sottocutanea è circa del 20% nei soggetti sani.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è stato di 49,3 mL/kg dopo dosi endovenose di 50 e 100 UI/kg in soggetti sani. Dopo la somministrazione endovenosa di epoetina alfa in soggetti con insufficienza renale cronica, il volume di distribuzione era compreso, rispettivamente, tra 57 e 107 mL/kg dopo dosi singole (12 UI/kg) e tra 42 e 64 mL/kg dopo dosi multiple (48–192 UI/kg). Pertanto, il volume di distribuzione è leggermente maggiore dello spazio plasmatico.
Eliminazione
L’emivita dell’epoetina alfa dopo somministrazione endovenosa a dosi multiple è di approssimativamente 4 ore nei soggetti sani.
L’emivita dopo somministrazione sottocutanea è stimata di circa 24 ore nei soggetti sani.
La CL/F media per i regimi con 150 UI/kg 3 volte alla settimana e 40.000 UI una volta alla settimana in soggetti sani è stata, rispettivamente, di 31,2 e 12,6 mL/h/kg. La CL/F media per i regimi con
150 UI/kg 3 volte alla settimana e 40.000 UI una volta alla settimana in soggetti anemici oncologici è stata, rispettivamente, di 45,8 e 11,3 mL/h/kg. Nella maggior parte dei soggetti anemici oncologici sottoposti a chemioterapia ciclica, la CL/F è stata più bassa dopo dosi sottocutanee di 40.000 UI una volta alla settimana e 150 UI/kg 3 volte alla settimana rispetto ai valori osservati nei soggetti sani.
Linearità/Non linearità
Nei soggetti sani è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di epoetina alfa proporzionale alla dose dopo somministrazione endovenosa di 150 e 300 UI/kg 3 volte alla settimana. La somministrazione di dosi singole comprese tra 300 e 2.400 UI/kg di epoetina alfa per via sottocutanea ha determinato una correlazione lineare tra la Cmax media e la dose e tra l’AUC media e la dose. Una correlazione inversa tra la clearance apparente e la dose è stata osservata nei soggetti sani.
Negli studi volti a esaminare l’allungamento dell’intervallo di dosaggio (40.000 UI una volta alla settimana e 80.000, 100.000 e 120.000 UI ogni due settimane) è stato osservata una correlazione lineare, ma non proporzionale alla dose, tra la Cmax media e la dose e tra l’AUC media e la dose allo stato stazionario.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
L’epoetina alfa presenta un effetto correlato alla dose sui parametri ematologici, che è indipendente dalla via di somministrazione.
Popolazione pediatrica
Un’emivita compresa tra circa 6,2 e 8,7 ore è stata osservata nei soggetti pediatrici con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa di dosi multiple di epoetina alfa. Il profilo farmacocinetico dell’epoetina alfa nei bambini e negli adolescenti appare simile a quello degli adulti.
I dati farmacocinetici nei neonati sono limitati.
Uno studio su 7 neonati pretermine con peso alla nascita molto basso e 10 adulti sani a cui è stata somministrata eritropoietina e.v. ha suggerito che il volume di distribuzione era approssimativamente da 1,5 a 2 volte più elevato nei neonati pretermine rispetto agli adulti sani e che la clearance era approssimativamente 3 volte più alta nei neonati pretermine rispetto agli adulti sani.
Compromissione renale
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’emivita dell’epoetina alfa somministrata per via endovenosa è leggermente maggiore, circa 5 ore, in confronto ai soggetti sani.
Binocrit 1.000 ui: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Binocrit 1.000 ui agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Binocrit 1.000 ui è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Binocrit 1.000 ui: dati sulla sicurezza
Negli studi tossicologici a dosi ripetute nel cane e nel ratto, ma non nella scimmia, la terapia con epoetina alfa è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo. La fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata all’iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti. L’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata aumentata in uno studio condotto con pazienti emodializzati trattati per 3 anni con epoetina alfa in confronto con un gruppo di controllo compatibile di pazienti dializzati non trattati con epoetina alfa.
L’epoetina alfa non induce mutazione genica nei batteri (test di Ames), aberrazioni cromosomiche in cellule di mammifero, micronuclei nel topo o mutazione genica nel locus HGPRT.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine. I dati discordanti esistenti in letteratura, basati su risultati ottenuti in vitro con campioni tumorali umani, suggeriscono un eventuale ruolo delle eritropoietine nella proliferazione tumorale. Il significato clinico è incerto.
In colture di cellule di midollo osseo umane, l’epoetina alfa stimola l’eritropoiesi in modo specifico e non influisce sulla leucopoiesi. Non sono stati riscontrati effetti citotossici dell’epoetina alfa sulle cellule del midollo osseo.
In studi su animali è stato dimostrato che l’epoetina alfa induce una riduzione del peso corporeo fetale, un ritardo dell’ossificazione e un aumento della mortalità fetale se somministrato a dosi settimanali approssimativamente 20 volte superiori alla dose settimanale raccomandata nell’uomo. Tali alterazioni sono considerate secondarie al ridotto aumento di peso corporeo della madre e il loro significato per gli essere umani non è noto ai livelli di dose terapeutici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Binocrit 1.000 ui: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Binocrit 1.000 ui
Binocrit 1.000 ui: interazioni
Non esiste alcuna evidenza che indichi che il trattamento con epoetina alfa alteri il metabolismo di altri medicinali.
I medicinali che riducono l’eritropoiesi possono ridurre la risposta all’epoetina alfa.
Dal momento che la ciclosporina viene legata dagli eritrociti, esiste la possibilità di interazione tra medicinali. Se l’epoetina alfa viene somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, devono essere sottoposti a monitoraggio i livelli ematici di ciclosporina e deve essere modificata la dose di ciclosporina con l’aumento dell’ematocrito.
Non esiste alcuna evidenza che indichi un’interazione tra epoetina alfa e il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
In pazienti adulte con carcinoma mammario metastatico, la co-somministrazione sottocutanea di
40.000 UI/mL di epoetina alfa con 6 mg/kg di trastuzumab non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Binocrit 1.000 ui: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Binocrit 1.000 ui: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Binocrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco