Dilatrend (Carvedilolo): sicurezza e modo d’azione
Dilatrend (Carvedilolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale:
Carvedilolo è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Può essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici.
Trattamento dell’angina pectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.
Dilatrend: come funziona?
Ma come funziona Dilatrend? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dilatrend
Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici, codice ATC: C07AG02
Carvedilolo è un betabloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1– adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti.
Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.
Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana.
Carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici.
Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’enantiomero S-Carvedilolo.
Carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno.
Le proprietà anti-ossidanti di Carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.
Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da Carvedilolo producono i seguenti effetti:
In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece
con i farmaci betabloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità fredde (spesso osservate con farmaci betabloccanti) rappresentano un evento raro.
Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che Carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.
In pazienti con scompenso cardiaco, Carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro.
Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.
In un ampio studio, multicentrico, doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non-ischemica ,in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti).
I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p= 0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%).
Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p < 0,00004).
Durante lo studio l’incidenza di eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’inizio del trattamento, l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21.1%).
Dilatrend: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dilatrend, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dilatrend
Assorbimento
Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore d’efflusso P-glicoproteina, che svolge un ruolo importante nella biodisponibilità di determinati farmaci. Il ruolo della P-glicoproteina nella disposizione del carvedilolo è stata confermata anche in vivo in soggetti sani.
La biodisponibilità assoluta di Carvedilolo nell’uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato.
Distribuzione
Carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco mostrando un legameè legato alle proteine plasmatiche intorno al 95%. Il volume di distribuzione è circa tra 1,5 e 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.
Metabolismo
L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.
In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, Carvedilolo è estesamente metabolizzato nel fegato mediante ossidazione e coniugazione con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile.
In pazienti con ridotta funzionalità epatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa di un ridotto effetto di primo passaggio.
La demetilazione e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività betabloccante. Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di Carvedilolo in termini di attività betabloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a Carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di Carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di Carvedilolo.
La massima concentrazione plasmatica di R-Carvedilolo è circa 2 volte superiore a quella di S-Carvedilolo.
Polimorfismo genetico
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione di Carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore.La clearance plasmatica è approssimativamente di 590 ml/min. A seguito di una singola somministrazione orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% è secreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti entro 11 giorni. Dopo una singola dose orale, solo circa il 16% viene escreto nelle urine sotto forma di carvedilolo o suoi metaboliti. L’escrezione urinaria di farmaco inalterato rappresenta meno del 2%.
L’emivita di eliminazione di una singola somministrazione orale di 50 mg osservata in volontari sani è stata di 6,5 ore. Dopo somministrazione orale, la clearance totale di S-carvedilolo è circa due volte più ampia di quella di R- carvedilolo
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Popolazione geriatrica
La farmacocinetica di Carvedilolo si modifica con l’età; i livelli plasmatici di Carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani.
Pazienti epatopatici
In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità di Carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani. Carvedilolo è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica clinicamente manifesta (vedere paragrafo 4.3). Uno studio di farmacocinetica in pazienti
cirrotici ha dimostrato che l’esposizione (AUC) al carvedilolo è stata aumentata di 6,8 volte in pazienti con insufficienza epatica rispetto ai soggetti sani.
Pazienti nefropatici
Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull’AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti.
Pazienti cardiopatici
In uno studio effettuato su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, la clearance di R e di S-Carvedilolo è risultata significativamente inferiore a quella stimata in precedenza nei volontari sani. Questi risultati suggeriscono che la farmacocinetica di R e di S-Carvedilolo è significativamente alterata dall’insufficienza cardiaca.
Popolazione pediatrica
La clearance adattata al peso è significativamente maggiore in pediatria rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.2).
Dilatrend: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dilatrend agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dilatrend è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dilatrend: dati sulla sicurezza
Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo), Carvedilolo non è risultato essere cancerogeno.
Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo.
La somministrazione di Carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg ( 30 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole. E’ stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dilatrend: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dilatrend
Dilatrend: interazioni
Sono state individuate importanti interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri medicinali (ad esempio, digossina, ciclosporina, rifampicina, farmaci antiaritmici) (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti con feocromocitoma, un agente alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo abbia attività farmacologiche alfa e beta-bloccanti, non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma. Angina variante di Prinzmetal
medicinali con attività betabloccante non selettiva possono provocare l’insorgenza di dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non è disponibile alcuna esperienza clinica con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l’attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Bisogna usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.
Lenti a contatto
I portatori di lenti a contatto devono tener presente l’eventualità di una ridotta lacrimazione.
Sindrome da sospensione
trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. La sospensione di carvedilolo deve avvenire gradualmente (nell’arco di due settimane).
Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori esperienze cliniche. Se nel corso della terapia dello scompenso cardiaco, si verificano deterioramento dello stato clinico o segni di aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto alla visita precedente, deve essere instaurata una terapia alternativa.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di carvedilolo sulla farmacocinetica di altri medicinali
Carvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di Carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di Carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P.
Digossina: in alcuni studi su soggetti sani e pazienti con insufficienza cardiaca è stata dimostrata un’esposizione aumentata alla digossina fino al 26%.
Nei pazienti di sesso maschile è stato osservato un effetto significativamente più ampio rispetto alle pazienti di sesso femminile.
Si raccomanda un controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si aggiusta o si sospende la terapia con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina:due studi in pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco trattati con ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio del trattamento con Carvedilolo. Modesti aumenti delle concentrazioni medie minime di ciclosporina sono stati osservati in seguito all’inizio del trattamento con carvedilolo in 21 pazienti sottoposti a trapianto renale che soffrono di rigetto vascolare cronico. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all’interno dell’intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. Il meccanismo di interazione non è noto , tuttavia potrebbe essere implicata l’inibizione da parte di carvedilolo della P-glicoproteina intestinale.A causa dell’ampia variabilità individuale nell’aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di carvedilolo
lnduttori e inibitori del metabolismo epatico:
Rifampicina: in uno studio effettuato su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici di Carvedilolo di circa il 70% ed è stata osservata una diminuzione dell’effetto di carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo di interazione non è noto, ma può essere dovuto all’induzione da parte della rifampicina della P-glicoproteina intestinale. È appropriato un attento monitoraggio delle attività betabloccanti nei pazienti trattati con la somministrazione concomitante di carvedilolo e rifampicina e altri induttori delle ossidasi a funzione mista.
Cimetidina: la Cimetidina ha aumentato I’AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella Cmax. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzione mista, come la cimetidina, poiché i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati. Tuttavia, sulla base dell’effetto relativamente piccolo di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilità di un’ interazione clinicamente importante è minima.
lnterazioni farmacodinamiche
Insulina o ipoglicemizzanti orali: agenti con proprietà betabloccante possono potenziare l’azione ipoglicemizzante dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali.
I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandato un regolare controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
Agenti che riducono le catecolamine: pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina e gli inibitori delle monoamino ossidasi) devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o di bradicardia grave.
Digossina: L’uso combinato di beta-bloccanti e digossina può provocare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (AV)
Calcio antagonisti, amiodarone e altri antiaritmici: in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo 4.4).
Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.
Clonidina: la somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà betabloccanti e clonidina deve essere interrotto, il betabloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina può essere interrotta alcuni giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.
Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4)
Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà
betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.
Antiipertensivi: come osservato per altri agenti con attività betabloccante, carvedilolo può potenziare l’effetto di altri medicinali somministrati in associazione aventi azione antiipertensiva (ad esempio antagonisti del recettore ?1) o quella di farmaci per i quali l’ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti indesiderati.
Agenti anestetici: particolare attenzione deve essere prestata durante l’anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici.
FANS: l’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di farmaci betabloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e un insufficiente controllo della pressione sanguigna stessa.
Broncodilatatori beta-agonisti: i farmaci betabloccanti non cardio-selettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).
Non è stata studiata la somministrazione del Carvedilolo in associazione a farmaci inotropi.
Dilatrend: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dilatrend: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti del carvedilolo sulla capacità di guidare o azionare macchinari.
A causa di reazioni individuali variabili (es. capogiri, stanchezza) la capacità di guidare, di utilizzare macchinari, o di lavorare senza un solido sostegno può essere compromessa. Ciò vale in particolare all’inizio del trattamento, dopo aumenti di dose, col cambiamento del prodotto e in combinazione con alcool.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco