Haldol decanoas (Aloperidolo Decanoato): sicurezza e modo d’azione
Haldol decanoas (Aloperidolo Decanoato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
HALDOL DECANOAS è indicato nel trattamento di mantenimento della schizofrenia e del disordine schizoaffettivo nei pazienti adulti attualmente stabilizzati con aloperidolo orale (vedere paragrafo 5.1).
Haldol decanoas: come funziona?
Ma come funziona Haldol decanoas? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Haldol decanoas
Categoria farmacoterapeutica: psicolettici; antipsicotici; derivati del butirrofenone. Codice ATC: N05AD01
Meccanismo d’azione
Aloperidolo decanoato è un estere dell’aloperidolo e dell’acido decanoico e, come tale, un antipsicotico depot appartenente al gruppo dei butirrofenoni. Dopo iniezione intramuscolare, aloperidolo decanoato è gradualmente rilasciato dal tessuto muscolare e lentamente idrolizzato in aloperidolo libero che entra nella circolazione sistemica.
Aloperidolo è un potente antagonista centrale del recettore di tipo 2 della dopamina e, a dosi raccomandate, ha una bassa attività alfa-1 antiadrenergica e nessuna attività antistaminergica o anticolinergica.
Effetti farmacodinamici
Aloperidolo sopprime i deliri e le allucinazioni come conseguenza diretta del blocco del segnale dopaminergico nel sistema mesolimbico. L’effetto del blocco dopaminergico centrale ha attività sui gangli basali (fasci nigrostriatali). Aloperidolo presenta un efficace effetto sedativo psicomotorio, che spiega anche l’azione favorevole sulla mania e altre sindromi da agitazione.
L’attività sui gangli basali probabilmente evidenzia gli effetti collaterali motori di tipo extrapiramidale (distonia, acatisia e parkinsonismo).
Gli effetti antidopaminergici di aloperidolo sulle cellule lattotrope nella ghiandola pituitaria anteriore spiegano l’iperprolattinemia a causa della soppressione dell’inibizione tonica della secrezione di prolattina mediata dalla dopamina.
Studi clinici
Negli studi clinici, i pazienti hanno in gran parte riferito di aver ricevuto un precedente trattamento con aloperidolo somministrato per via orale prima della conversione ad aloperidolo decanoato.
Occasionalmente, i pazienti erano stati precedentemente trattati per via orale con un altro medicinale antipsicotico.
Haldol decanoas: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Haldol decanoas, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Haldol decanoas
Assorbimento
La somministrazione di aloperidolo decanoato per iniezione intramuscolare depot, porta al rilascio lento e progressivo di aloperidolo libero. Le concentrazioni plasmatiche aumentano gradualmente: il raggiungimento dei livelli di picco si verifica generalmente da 3 a 9 giorni dopo l’iniezione.
Nei pazienti che ricevono iniezioni mensili, i livelli plasmatici di equilibrio (steady state) vengono raggiunti entro 2 – 4 mesi.
Distribuzione
Il legame medio dell’aloperidolo alle proteine plasmatiche negli adulti è tra circa l’88 e il 92%. C’è un’elevata variabilità tra i soggetti per il legame alle proteine plasmatiche. Aloperidolo è distribuito rapidamente ai vari tessuti ed organi, come indicato dal grande volume di distribuzione (valori medi tra 8 e 21 l/kg dopo somministrazione endovenosa). Aloperidolo attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. Attraversa anche la placenta e viene escreto nel latte materno.
Biotrasformazione
Aloperidolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. Le principali vie metaboliche di aloperidolo negli esseri umani includono glucuronidazione, riduzione chetonica, N-dealchilazione ossidativa e la formazione di metaboliti piridinio. I metaboliti di aloperidolo non danno un contributo significativo alla sua attività; tuttavia, il percorso di riduzione spiega il 23% circa della biotrasformazione, e la riconversione del metabolita ridotto di aloperidolo ad aloperidolo non possono essere completamente
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale di aloperidolo dopo l’iniezione intramuscolare con aloperidolo decanoato è in media di 3 settimane. Questo è più lungo rispetto alle formulazioni non decanoato, dove l’emivita di eliminazione terminale è in media di 24 ore dopo la somministrazione per via orale e di 21 ore dopo la somministrazione intramuscolare.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica di aloperidolo a seguito di iniezioni intramuscolari di aloperidolo decanoato è dose-dipendente. Il rapporto tra la dose e il livello di aloperidolo plasmatico è all’incirca lineare per dosi inferiori a 450 mg.
Popolazioni speciali
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo nei pazienti anziani erano più alte che negli adulti più giovani ai quali era somministrato la stessa dose. I risultati di piccoli studi clinici suggeriscono una clearance inferiore e una più lunga emivita di eliminazione di aloperidolo nei pazienti anziani. I risultati sono all’interno della variabilità osservata nella farmacocinetica di aloperidolo.
Nei pazienti anziani è raccomandato l’aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
L’influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata valutata. Circa un terzo di una dose di aloperidolo è escreto nelle urine, per lo più sotto forma di metaboliti. Meno del 3% di aloperidolo somministrato è eliminato immodificato nelle urine. I metaboliti dell’aloperidolo non danno un contributo significativo alla sua attività, anche se per il metabolita ridotto di aloperidolo, la riconversione ad aloperidolo non può essere completamente esclusa. Anche se la compromissione della funzione renale non dovrebbe influenzare l’eliminazione di aloperidolo in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela in assenza di dati farmacocinetici in pazienti con compromissione renale e specialmente quelli con compromissione severa, a causa della lunga emivita dell’aloperidolo e del suo metabolita ridotto, e della possibilità di accumulo.
A causa dell’elevato volume di distribuzione di aloperidolo e del suo elevato legame alle proteine, solo quantità molto piccole vengono rimosse dalla dialisi.
Compromissione epatica
L’influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata valutata. Tuttavia, la compromissione epatica può avere effetti significativi sulla farmacocinetica di aloperidolo, perché è ampiamente metabolizzato nel fegato. Pertanto, si raccomanda un aggiustamento della dose e cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Concentrazioni terapeutiche
Sulla base dei dati pubblicati da diversi studi clinici, la risposta terapeutica si ottiene nella maggior parte dei pazienti con schizofrenia acuta o cronica a concentrazioni plasmatiche da 1 a 10 ng/ml. Un sottogruppo di pazienti può richiedere concentrazioni più elevate come conseguenza di una elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica di aloperidolo.
In pazienti con primo episodio di schizofrenia trattati con formulazioni di aloperidolo a breve durata d’azione, la risposta terapeutica può essere ottenuta a concentrazioni basse da 0.6 a 3.2 ng/ml, come stimato sulla base delle misurazioni dell’occupazione dei recettori D2 e assumendo che il livello di occupazione dei recettori D2 dal 60 all’ 80% è la più appropriata per ottenere risposta terapeutica e per limitare i sintomi extrapiramidali.
In media, concentrazioni in questo intervallo si potrebbero ottenere con dosi da 1 a 4 mg al giorno.
A causa dell’elevata variabilità tra i soggetti nella farmacocinetica di aloperidolo e la relazione concentrazione-effetto, si consiglia di adattare la dose di aloperidolo decanoato in base alla risposta individuale del paziente. Questo deve prendere in considerazione il tempo dopo un cambiamento di dose per raggiungere un nuovo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche e il tempo ulteriore per suscitare una risposta terapeutica.
La misurazione delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo può essere considerata in casi individuali.
Effetti cardiovascolari
Il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc aumenta con la dose di aloperidolo e con le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo.
Sintomi extrapiramidali
Sintomi extrapiramidali possono verificarsi all’interno del range terapeutico, anche se la frequenza è di solito maggiore con dosi che determinano concentrazioni terapeutiche superiori.
Haldol decanoas: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Haldol decanoas agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Haldol decanoas è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Haldol decanoas: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tollerabilità locale, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Nei roditori, la somministrazione di aloperidolo ha mostrato una diminuzione della fertilità, teratogenicità limitata così come gli effetti embrio-tossici.
In uno studio di carcinogenesi dell’aloperidolo, aumenti dose-dipendente degli adenomi della ghiandola pituitaria e dei carcinomi della ghiandola mammaria sono stati osservati nei topi femmina. Questi tumori possono essere causati da un prolungato antagonismo dopaminergico D2 e dall’iperprolattinemia. La rilevanza di questi risultati tumorali nei roditori in termini di rischio per l’uomo è sconosciuto.
Aloperidolo ha dimostrato di bloccare il canale hERG cardiaco in diversi studi in vitro pubblicati. In una serie di studi in vivo, la somministrazione endovenosa di aloperidolo in alcuni modelli animali ha causato un significativo prolungamento del QTc a dosi circa 0,3 mg/kg, producendo livelli plasmatici di Cmax da almeno 7 a 14 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche da 1 a 10 ng/ml che sono efficaci nella maggior parte dei pazienti. Queste dosi per via endovenosa, che prolungano il QTc, non hanno causato aritmie. In alcuni studi sugli animali dosi più elevate di aloperidolo per via endovenosa di 1 mg/kg o superiore hanno causato un prolungamento dell’intervallo QTc e/o aritmie ventricolari a livelli plasmatici di Cmax da almeno 38 a 137 volte superiori rispetto alle concentrazioni terapeutiche plasmatiche che erano efficaci nella maggior parte di pazienti negli studi clinici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Haldol decanoas: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Haldol decanoas
Haldol decanoas: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti cardiovascolari
HALDOL DECANOAS è controindicato in associazione con altri medicinali che inducono un prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.3). Gli esempi includono:
antiaritmici di classe IA (per esempio disopiramide, chinidina)
antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo)
alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram)
alcuni antibiotici (ad esempio azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina)
altri antipsicotici (ad esempio derivati fenotiazinici, sertindolo, pimozide, ziprasidone)
alcuni antifungini (ad esempio pentamidina)
alcuni antimalarici (ad esempio alofantrina)
alcuni medicinali gastrointestinali (ad esempio dolasetron)
alcuni medicinali utilizzati nel cancro (ad esempio toremifene, vandetanib)
alcuni altri medicinali (es bepridil, metadone) Questo elenco non è esaustivo.
Si raccomanda cautela quando HALDOL DECANOAS è usato in associazione con medicinali che possono provocare squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo
nefazodone, posaconazolo, saquinavir, verapamil, voriconazolo
meccanismo incerto: bupropione Questo elenco non è esaustivo.
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo può causare un aumento del rischio di eventi avversi, tra cui un prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati aumenti del QTc quando l’aloperidolo è stato somministrato in associazione a degli inibitori metabolici ketoconazolo (400 mg/giorno) e paroxetina (20 mg/giorno).
Si raccomanda che i pazienti che assumono aloperidolo in concomitanza con tali medicinali siano monitorati per segni o sintomi di aumentati o per prolungati effetti farmacologici di aloperidolo, e che la dose di HALDOL DECANOAS sia diminuita come ritenuto necessario.
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo elenco non è esaustivo.
Sodio valproato è noto come inibitore della glucuronidazione, ma non influenza i livelli plasmatici di aloperidolo.
Effetti di aloperidolo su altri medicinali
Aloperidolo può potenziare l’azione depressiva sul SNC dell’alcol o di altri medicinali depressori del SNC, compresi ipnotici, sedativi o forti analgesici. E’ stato inoltre riferito un potenziamento di tali effetti in caso di associazione con metildopa.
Aloperidolo può antagonizzare l’azione dell’adrenalina e di altri medicinali simpaticomimetici (ad esempio stimolanti come le anfetamine) ed invertire l’effetto ipotensivo dei medicinali bloccanti adrenergici, quale, per es., la guanetidina.
Aloperidolo può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina.
Altre forme di interazione
In rari casi, durante il trattamento concomitante con litio e aloperidolo, sono stati riportati i seguenti sintomi: encefalopatia, sintomi extrapiramidali, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna, sindrome cerebrale acuta e coma. La maggior parte di questi sintomi era reversibile. Rimane poco chiaro se tali sintomi rappresentino un’entità clinica distinta.
Non di meno, si raccomanda che, in pazienti in trattamento concomitante con litio e HALDOL DECANOAS, la terapia venga immediatamente interrotta qualora compaiano i suddetti sintomi.
È stato riportato antagonismo dell’effetto anticoagulante di fenindione.
Haldol decanoas: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Haldol decanoas: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
HALDOL DECANOAS altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può verificarsi un certo grado di sedazione o ridotta attenzione, soprattutto con le dosi più alte e all’inizio del trattamento e questi effetti possono essere potenziati dall’alcol. Si raccomanda di avvisare i pazienti di non guidare autoveicoli o usare macchinari durante il trattamento, fino a che non sia stata accertata la loro reattività al farmaco.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco