Kisqali (Ribociclib Succinato): sicurezza e modo d’azione
Kisqali (Ribociclib Succinato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kisqali, in associazione a un inibitore dell’aromatasi o a fulvestrant, è indicato nelledonne con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico positivo per il recettore ormonale (HR) e negativo per il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2),come terapia iniziale a base endocrina o in donne che hanno in precedenza ricevuto una terapia endocrina.
In donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata ad un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
Kisqali: come funziona?
Ma come funziona Kisqali? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kisqali
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE42
Meccanismo d’azione
Ribociclib è un inibitore selettivo della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4 e 6, con rispettivamente valori di inibizione del 50% (IC50) di 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 ?M (16,9 ng/ml) in saggi biochimici. Queste chinasi vengono attivate in seguito al legame alle cicline D e svolgono un ruolo cruciale nelle vie di segnalazione che portano alla progressione del ciclo cellulare e alla proliferazione cellulare. Il complesso ciclina D- CDK4/6 regola la progressione del ciclo cellulare attraverso la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb).
In vitro, ribociclib ha diminuito la fosforilazione di pRb, portando all’arresto nella fase G1 del ciclo cellulare, e riducendo la proliferazione cellulare in linee cellulari di cancro al seno. In vivo, il trattamento con ribociclib come agente singolo ha portato a regressioni tumorali correlate all’inibizione della fosforilazione di pRb.
Gli studi in vivo,inmodelli di xenotrapianto di cancro della mammellacon recettore estrogeno-positivo derivati da pazienti, le associazioni di ribociclib e antiestrogeni (i.e. letrozolo)hanno provocato un’inibizione superiore della crescita tumorale con una regressione tumorale mantenuta e una crescita ritardata del tumore dopo l’interruzione della dose rispetto alle singole sostanze somministrate da sole. Inoltre, è stata valutata l’attività antitumorale in vivo di ribociclib in associazione a fulvestrant in topi immunodeficienti con xenotrapiantodi cancro della mammella ZR751 ER-positivo e l’associazione con fulvestrant ha portato a completa inibizione della crescita tumorale.
Quando testato in un pannello di linee cellulari di cancro al seno con stato ER conosciuto, ribociclib ha mostrato di essere più efficace nelle linee cellulari di cancro al seno ER+ rispetto a quelle ER-. Nei modelli preclinici testati fino ad ora, è stata richiesta una pRb intatta per l’attività di ribociclib.
Elettrofisiologia cardiaca
Sono stati raccolti ECG triplicati, in serie, a seguito di una singola dose e allo steady state per valutare l’effetto di ribociclib sull’intervallo QTc in pazienti con cancro in stadio avanzato. Un’analisi farmacocinetica-farmacodinamica comprendeva un totale di 997 pazienti trattate con ribociclib a dosi da 50 a 1200 mg. L’analisi ha suggerito che ribociclib provoca un allungamento concentrazione- dipendente dell’intervallo QTc. La variazione media stimata del QTcF rispetto al basale per 600 mg di Kisqali in associazione a NSAI o fulvestrant era di 22,0 msec (90% IC: 20,56; 23,44) e 23,7 msec (90% IC: 22,31; 25,08) rispettivamente, alla media geometrica di Cmaxallo steady–state rispetto a
34,7 msec (90% IC: 31,64; 37,78) in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.4). Efficacia e sicurezza clinica
Studio CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico di fase III per il trattamento di donne in post-menopausa con cancro della mammella avanzato, positivo per i recettori ormonali, HER2 negativo, non sottoposte a precedente terapia per la malattia in stadio avanzato, in associazione a letrozolo rispetto a letrozolo da solo.
Un totale di 668 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Kisqali 600 mg e letrozolo (n=334) o placebo e letrozolo (n=334), stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche e/o polmonari (Si [n=292 (44%)]) versus No [n=376 (56%)]). Le caratteristiche demografiche e quelle della malattia al basale erano bilanciate e comparabili tra i bracci dello studio.Kisqali è stato somministrato oralmente alla dose di 600 mg al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni senza trattamento in associazione a letrozolo 2,5 mg una volta al giorno per 28 giorni. Alle pazienti non era concesso di passare dal trattamento con placebo a quello con Kisqali durante lo studio o dopo la progressione della malattia.
Le pazienti arruolate in questo studio avevano un’età media di 62 anni (da 23 a 91). Il 44,2% delle pazienti aveva più di 65 anni e, di queste, 69 pazienti avevano età superiore ai 75 anni. Le pazienti incluse erano caucasiche (82,2%), asiatiche (7,6%), e nere (2,5%). Tutte le pazienti avevano un performance status ECOG di 0 o 1. Nel braccio di trattamento con Kisqali, il 43,7% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante e il 52,4% aveva ricevuto una terapia anti- ormonale neoadiuvante o adiuvante prima di entrare nello studio. Il 34,1% delle pazienti era de novo. Il 20,7% delle pazienti aveva solo malattia ossea e il 59,0% delle pazienti aveva malattia viscerale.
Pazienti con precedenti terapie (neo)adiuvanti con anastrozolo o letrozolo devono aver completato tale terapia almeno 12 mesi prima dello studio randomizzato.
L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto all’analisi ad interim pianificata condotta dopo aver osservato l’80% di eventi di sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), basata sulla valutazione dello sperimentatore su tutta la popolazione (tutte le pazienti randomizzate), e confermata da una valutazione radiologica indipendente centrale in cieco.
I risultati di efficacia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti trattate con Kisqali più letrozolo rispetto alle pazienti trattate con placebo più letrozolo nell’analisi completa (hazard ratio di
0,556, 95% IC: 0,429; 0,720, log-rank test unilaterale stratificato valore di p 0,00000329) con un effetto del trattamento clinicamente significativo.
I dati sullo stato di salute globale/QoL non hanno mostrato differenze rilevanti tra il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo e quello con placebo più letrozolo.
Un aggiornamento più maturo dei dati di efficacia (cut-off 02 Gennaio 2017) è fornito nelle Tabelle 8 e 9.
La PFS mediana è stata di 25,3 mesi (95% IC: 23,0; 30,3) per le pazienti trattate con ribociclib più letrozolo e di 16,0 mesi (95% IC: 13,4; 18,2) per le pazienti trattate con placebo più letrozolo. Il 54,7% delle pazienti trattate con ribociclib più letrozolo sono state stimate essere liberi da progressione a 24 mesi rispetto al 35,9% nel braccio di trattamento con placebo più letrozolo.
Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (OS) tra il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo e il braccio di trattamento con placebo più letrozolo (HR 0,746 [95% IC: 0,517; 1,078]). I dati di OS restano immaturi.
Tabella 8 MONALEESA-2 – Risultati di efficacia (PFS) sulla base della valutazione radiologica dello sperimentatore (cut-off 02 Gennaio 2017)
| Analisi aggiornata (cut-off 2 Gennaio 2017) | ||
|---|---|---|
| Kisqali più letrozolo N=334 | Placebo più letrozolo N=334 | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| PFS mediana [mesi] (95% IC) | 25,3 (23,0-30,3) | 16,0 (13,4-18,2) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,568 (0,457-0,704) | |
| Valore di pa | 9,63 × 10-8 | |
|
IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; ail valore di p è ottenuto dal log-rank test stratificato unilaterale. |
||
Figura 1 MONALEESA-2 – Curva di Kaplan-Meier di PFS sulla base della valutazione dello sperimentatore – (02 Gennaio 2017)
Tempi censorizzati Ribociclib (N=334) Placebo (N=334)
Numero di eventi- Ribociclib: 140, Placebo: 205 Hazard Ratio = 0,568; 95% IC [0,457; 0,704]
Mediana Kaplan-Meier – Ribociclib: 25,3 mesi; Placebo: 16,0 mesi
Valore di p nel Log-rank test = 9,63*10^(-8)
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100
Probabilità (%) di non avere l’evento
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Tempo (Mesi)
| Numero di pazienti ancora a rischio | |||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tempo 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 |
| Ribociclib 334 | 294 | 277 | 257 | 240 | 227 | 207 | 196 | 188 | 176 | 164 | 132 | 97 | 46 | 17 | 11 | 1 | 0 |
| Placebo 334 | 279 | 265 | 239 | 219 | 196 | 179 | 156 | 138 | 124 | 110 | 93 | 63 | 34 | 10 | 7 | 2 | 0 |
Sono state eseguite una serie di analisi di PFS di sottogruppi pre-specificati sulla base di fattori prognostici e di caratteristiche al basale per studiare la coerenza interna dell’effetto del trattamento. Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo è stata osservata in tutti i singoli sottogruppi delle pazienti sulla base di età, razza, precedente chemioterapia o terapia ormonale in adiuvante o neoadiuvante, interessamento epatico e/o polmonare e malattia metastatica solo ossea. Questo è stato evidente nelle pazienti con metastasi epatica e/o polmonare (HR di 0,561 [95% IC: 0,424; 0,743], con una PFS mediana [mPFS] di 24,8 mesi per il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo contro 13,4 mesi di quello con solo letrozolo), o per le pazienti senza metastasi epatiche e/o polmonari (HR di
0,597 [95% IC: 0,426; 0,837], con una mPFS di 27,6 mesi contro 18,2 mesi).
I risultati aggiornati sulla risposta complessiva e sui tassi di beneficio clinico sono mostrati nella Tabella 9.
Tabella 9 MONALEESA-2 – Risultati di efficacia (ORR, CBR) sulla base della valutazione dell’investigatore (cut-off 02 Gennaio 2017)
| Analisi | Kisqali + letrozolo (%, 95% IC) | Placebo + letrozolo (%, 95% IC) | Valore di pc |
|---|---|---|---|
| Full analysis set | N=334 | N=334 | |
| Tasso di risposta globalea | 42,5 (37,2; 47,8) | 28,7 (23,9; 33,6) | 9,18 × 10-5 |
| Tasso di beneficio clinicob | 79,9 (75,6; 84,2) | 73,1 (68,3; 77,8) | 0,018 |
| Pazienti con malattia misurabile | n=257 | n=245 | |
| Tasso di risposta globalea | 54,5 (48,4; 60,6) | 38,8 (32,7; 44,9) | 2,54 × 10-4 |
| Tasso di beneficio clinicob | 80,2 (75,3; 85,0) | 71,8 (66,2; 77,5) | 0,018 |
|
a ORR: Tasso di risposta globale = percentuale di pazienti con risposta completa + risposta parziale b CBR: Tasso di beneficio clinico = percentuale di pazienti con risposta completa + risposta parziale (+ malattia stabile o risposta non completa/malattia non in progressione ?24 settimane) c I valori p sono ottenuti dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square unilaterale |
|||
Studio CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di fase III, in donne pre e perimenopausali, per il trattamento di cancro della mammella avanzatocon HR positivo e HER2 negativo in associazione a un NSAI o tamoxifene più goserelin versus placebo in associazione a un NSAI o tamoxifene più goserelin. I pazienti nello studio MONALEESA-7 non avevano ricevuto un precedente trattamento endocrino nel contesto del cancro al seno avanzato.
Un totale di 672 pazienti è statorandomizzato in un rapporto 1:1 per ricevere sia Kisqali 600 mg più NSAI/tamoxifene più goserelin (n=335) o placebo più NSAI/tamoxifene più goserelin (n=337), stratificati in base a: presenza di metastasi epatiche e/o polmonari (Sì [n=344 (51,2%)] rispetto a No [n=328 (48,8%)]), precedente chemioterapia per malattia avanzata (Sì [n=120 (17,9%)] rispetto a No [n=552 (82,1%)]) e partner di associazione endocrina (NSAI e goserelin [n=493 (73,4%)] rispetto a tamoxifene e goserelin [n=179 (26,6%)]). Le caratteristiche demografiche e quelle della malattia di base erano equilibrate e comparabili tra i bracci dello studio. Kisqali è stato somministrato per via orale alla dose di 600 mg al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di pausa del trattamento in associazione a NSAI (letrozolo 2,5 mg o anastrozolo 1 mg) o tamoxifene (20 mg) per via orale una volta al giorno per 28 giorni e goserelin (3,6 mg) per via sottocutanea ogni 28 giorni, fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Alle pazienti non è stato autorizzato il passaggio dal placebo a Kisqali durante lo studio o dopo la progressione della malattia. Non è stato inoltre consentito il passaggio a partner di associazione endocrina.
Le pazienti arruolate in questo studio avevano un’età media di 44 anni (range da 25 a 58) e il 27,7% delle pazienti aveva meno di 40 anni. La maggior parte delle pazienti incluse erano caucasiche (57,7%), asiatiche (29,5%) o di colore (2,8%) e quasi tutte le pazienti (99,0%) presentavano un performance status ECOG di 0 o 1 al basale. Prima dell’arruolamento nello studio di queste
672 pazienti, il 14% delle pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica, il 32,6% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia inadiuvante e il 18,0% in neoadiuvante; Il 39,6% ha ricevuto terapia endocrina nel contesto adiuvante e lo 0,7% in ambito neoadiuvante. Nello studio E2301 il 40,2% delle pazienti aveva una malattia metastatica de novo, il 23,7% aveva solo una malattia ossea e il 56,7% aveva una malattia viscerale.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario all’analisi primaria condotta dopo 318 eventi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1 nell’analisi completa (tutte le pazienti randomizzate). I risultati di efficacia primaria sono stati supportati dai risultati di PFS basati sulla valutazione radiologica centrale indipendente in cieco. Il tempo medio di follow-up al momento dell’analisi primaria di PFS era di 19,2 mesi.
Nella popolazione complessiva dello studio, i risultati di efficacia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti trattate con Kisqali più NSAI/tamoxifene più goserelin rispetto alle pazienti trattate con placebo più NSAI/tamoxifene più goserelin (hazard ratio 0,553; IC 95%: 0,441; 0,694, log-rank test unilaterale stratificato, valore di p 9.83×10-8) con un effetto clinicamente significativo del trattamento. La PFS mediana era di 23,8 mesi (IC 95%: 19,2; NE) per le pazienti trattate con Kisqali più NSAI/tamoxifene con goserelin e 13,0 mesi (IC 95%: 11,0; 16,4) per le pazienti trattate con placebo più NSAI/tamoxifene più goserelin.
La distribuzione di PFS è riassunta nella curva di Kaplan Meier per PFS nella Figura 2.
Figura 2 MONALEESA-7 – Curva diKaplan-Meier di PFS nella popolazione complessivasulla base della valutazione dello sperimentatore
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Probabilità (%) di non avere l’evento
Tempi censorizzati Ribociclib (N=335) Placebo (N=337)
Numero di eventi
Ribociclib: 131, Placebo: 187 Hazard Ratio = 0,553
95% IC [0,441, 0,694]
Kaplan-Meier mediana Ribociclib: 23,8 mesi
Placebo: 13,0 mesi
Valore di p nel Log-rank test = 9,83*10^(-8)
Numero di pazienti ancora a rischio
Tempo (Mesi)
Tempo (mesi) Ribociclib Placebo
I risultati per la PFS basati sulla valutazione radiologica centrale indipendente in cieco di un sottogruppo scelto casualmente di circa il 40% delle pazienti randomizzate sono stati di supporto ai risultati di efficacia primaria sulla base della valutazione dello sperimentatore (hazard ratio di 0,427; IC 95%: 0,288; 0,633).
Al momento dell’analisi primaria di PFS i dati di sopravvivenza complessiva non erano maturi con 89 (13%) di decessi (HR 0,916 [IC 95%: 0,601; 1,396]).
Il tasso di risposta globale (ORR) per la valutazione dello sperimentatore basato sui criteri RECIST v1.1 era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (40,9%; IC 95%: 35,6; 46,2) rispetto al braccio di trattamento con placebo (29,7%; IC 95%: 24,8; 34,6; p=0,00098). Il tasso di beneficio clinico osservato (CBR) era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (79,1%; IC 95%: 74,8: 83,5) rispetto al braccio di trattamento con placebo (69,7%; IC 95%: 64,8: 74,6; p=0,002).
Nell’analisi pre-specificata del sottogruppo di 495 pazienti che avevano ricevuto Kisqali o placebo in associazione a NSAI più goserelin, la PFS mediana era di 27,5 mesi (IC 95%: 19,1; NE) nel sottogruppo Kisqali più NSAI e 13,8 mesi (IC 95%): 12,6; 17.4) nel sottogruppo placebo più NSAI [HR: 0,569; IC del 95%: 0,436; 0,743]. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 10 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono fornite nella Figura 3.
Tabella 10 MONALEESA-7 – Risultati di efficacia (PFS) nelle pazienti trattate con NSAI
Sopravvivenza libera da progressionea
Kisqali più NSAI più goserelin N=248
Placebo più NSAI più goserelin N=247
PFS mediana [mesi] (95% IC) 27,5 (19,1, NE) 13,8 (12,6 – 17,4)
Hazard ratio (95% IC) 0,569 (0,436, 0,743)
CI=intervallo di confidenza; N=numero dipazienti; NE = Non stimabile.
a – PFS basata sulla valutazione radiologica dello sperimentatore
Figura 3 MONALEESA-7 – curva Kaplan-Meier di PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore nelle pazienti che hanno ricevuto NSAI
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Probabilità di non avere l’evento (%)
Tempi censorizzati Ribociclib (N=248) Placebo (N=247)
Numero di eventi Ribociclib: 92, Placebo: 132
Hazard Ratio = 0,569 95% IC [0,436; 0,743]
Kaplan-Meier mediana Ribociclib: 27,5 mesi
Placebo: 13,8 mesi
Tempo (mesi) Ribociclib Placebo
Numero di pazienti ancora a rischio
Tempo (mesi)
I risultati di efficacia del tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di beneficio clinico (CBR) secondo la valutazione dello sperimentatore basata sui criteri RECIST v1.1, sono forniti nella Tabella 11.
Tabella 11 MONALEESA-7 – Risultati di efficacia (ORR, CBR) sulla base della valutazione dello sperimentatore nelle pazienti che hanno ricevuto NSAI
| Analisi |
Kisqali più NSAI più goserelin (%, 95% IC) |
Placebo più NSAI più goserelin (%, 95% IC) |
|---|---|---|
| Set analisi completa | N=248 | N=247 |
| Tasso di risposta globale (ORR)a | 39,1 (33,0; 45,2) | 29,1 (23,5; 34,8) |
| Tasso beneficio clinico (CBR)b | 80,2 (75,3; 85,2) | 67,2 (61,4; 73,1) |
| Pazienti con malattia misurabile | n=192 | n=199 |
| Tasso di risposta globalea | 50,5 (43,4; 57,6) | 36,2 (29,5; 42,9) |
| Tasso beneficio clinicob | 81,8 (76,3; 87,2) | 63,8 (57,1; 70,5) |
|
aORR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale bCBR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale + (malattia stabile o risposta non completa/Malattia non in progressione ?24 settimane) |
||
I risultati nel sottogruppo Kisqali più NSAI erano consistenti nei sottogruppi per età, razza, con precedente terapia adiuvante/neoadiuvante o terapie ormonali, coinvolgimento epatico e/o polmonare e malattia metastatica solo ossea.
Nella Tabella 12 e nelle figure 4 e 5 vengono riportati dati più maturi aggiornati di sopravvivenza globale (cut-off 30 novembre 2018).
Nella seconda analisi di sopravvivenza globale, lo studio ha raggiunto i suoi end-point secondari dimostrando un miglioramento significativo della sopravvivenza globale.
Tabella 12 MONALEESA-7 – Risultati di efficacia (OS)
| Analisi aggiornata (cut-off 30 Novembre 2018) | ||
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale, popolazione studio globale |
Ribociclib 600 mg N=335 |
Placebo N=337 |
| Numero di eventi – n [%] | 83 (24,8) | 109 (32,3) |
| OS mediana [mesi] (IC 95%) | NE (NE, NE) | 40,9 (37,8, NE) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0,712 (0,535, 0,948) | |
| Valore di pa | 0.00973 | |
| Sopravvivenza globale, sottogruppo NSAI | Ribociclib 600 mg n=248 | Placebo n=247 |
| Numero di eventi – n [%] | 61 (24,6) | 80 (32,4) |
| OS mediana [mesi] (IC 95%) | NE (NE, NE) | 40,7 (37,4, NE) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0.699 (0,501, 0.976) | |
|
IC=intervallo di confidenza, NE=non stimabile, N=numero di pazienti; ailvalore di p è ottenuto dal Log-rank test stratificato per metastasi al polmone e/o fegato, precedente chemioterapia per la malattia in stadio avanzato, epartner endocrino per IRT (tecnologia di risposta interattiva). |
||
Figura 4 MONALEESA-7 – Curva di Kaplan Meier di analisi finale di OS (data cut-off 30- Nov-2018)
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Probabilità (%) di non averel’evento
Tempi censorizzati Ribociclib (N=335) Placebo (N=337)
Numero di eventi Ribociclib: 83, Placebo: 109
Hazard Ratio = 0,712 95% IC [0,535, 0,948]
Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: NE Placebo: 40,9 mesi
Valore di p nel Log-rank test = 0,00973
Tempo (mesi) Ribociclib Placebo
Numero di pazienti ancora a rischio
Tempo (Mesi)
Log-rank teste modello di Cox sono stratificati per metastasi al polmone e/o fegato, precedente chemioterapia per la malattia in stadio avanzato, e partner per IRT.
Figura 5 MONALEESA-7 – Curva di Kaplan Meier di finale di OS in pazienti che hanno ricevuto NSAI (cut-off 30-Nov-18)
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Probabilità di non avere l’effetto(%)
Tempi censorizzati Ribociclib (N=248) Placebo (N=247)
Numero di eventi Ribociclib: 61, Placebo: 80
Hazard Ratio = 0,699 95% IC [0,501, 0,976]
Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: NE Placebo: 40,7 mesi
Tempo (mesi) Ribociclib Placebo
Numero di pazienti ancora a rischio
Tempo (Mesi)
Hazard ratio è basata sul modello di Cox non stratificato.
Inoltre, la probabilità di progressionealla successiva linea di trattamento omorte (PFS2) nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza ribociclib nello studio era inferiore rispetto ai pazienti nel braccio placebo conHR di 0,692 (IC 95%: 0,548, 0,875) nellapopolazione complessiva dello studio. La PFS2 mediana era di 32,3 mesi (IC 95%: 27,6, 38,3) nel braccio placebo e non è stata raggiunta (IC 95%: 39,4, NE) nel braccio con ribociclib. Risultati simili sono stati osservati nel sottogruppo NSAI, con HR di 0,660 (IC 95%: 0,503, 0,868) e una PFS2 mediana di 32,3 mesi (IC 95%: 26,9, 38,3) nel braccio placebo rispetto a quellonon raggiunto (IC 95%: 39,4, NE) nel braccio ribociclib.
Studio CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Kisqali è stato valutato in uno studio clinico di fase III, randomizzato 2:1 in doppio cieco, controllato con placebo, in 726 donne in postmenopausa, con cancro della mammella avanzato HR positivo e HER2 negativo, che non avevano ricevuto precedenti trattamenti endocrini o che avevano ricevuto una sola linea di trattamento endocrina precedente, in associazione a fulvestrant versus fulvestrant da solo.
Le pazienti arruolate in questo studio avevano un’età media di 63 anni (range da 31 a 89). Il 46,7% delle pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni, compresi il 13,8% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Le pazienti arruolate erano caucasiche (85,3%), asiatiche (8,7%) o di colore (0,7%) e quasi tuttele pazienti (99,7%) presentavano un performance status ECOG pari a 0 o 1. In questo studio sono state arruolatepazienti di prima e seconda linea (di cui il 19,1% aveva una malattia metastatica de novo). Prima di essere arruolate nello studio il 42,7% delle pazienti aveva ricevuto la chemioterapia nel contesto adiuvante e il 13,1% in quello neoadiuvante, mentre il 58,5% aveva ricevuto la terapia endocrina inadiuvante, il 1,4% inneoadiuvante e il 21% aveva ricevuto una precedente terapia endocrina in uno stadio avanzato. Nello studio F2301 il 21,2% aveva una malattia solo ossea e il 60,5% aveva una malattia viscerale.
Analisi primaria
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario all’analisi primaria condotta dopo 361 eventi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione dello sperimentatore e utilizzando i criteri RECIST v1.1 nel set completo di analisi (tutte le pazienti randomizzate, cut-off al 3 Novembre 2017). Il tempo mediano di follow-up al momento dell’analisi PFS primaria era di
20,4 mesi.
I risultati di efficacia primaria hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti trattate con Kisqali più fulvestrant rispetto alle pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant nel set di analisi completo (hazard ratio di 0,593; 95% IC: 0,480; 0,732; test di classificazione unilaterale stratificato valoredi p 4,1×10-7), con una riduzione stimata del 41% del rischio relativo di progressione o morte a favore del braccio di trattamento con Kisqali più fulvestrant.
I risultati di efficacia primaria sono stati supportati da un controllo random centrale casuale del 40% degli esami di imaging attraverso una valutazione radiologica centrale indipendente in cieco (hazard ratio di 0,492; IC al 95%: 0,345, 0,703).
Un aggiornamento descrittivo della PFS è stato eseguito al momento della seconda analisi ad interim di OS, e i risultati aggiornati della PFS sulla popolazione complessiva e sui sottogruppi basati su una precedente terapia endocrina sono riassunti nella Tabella 13 e la curva di Kaplan-Meier è riportata nella Figura 6.
Tabella 13 MONALEESA-3 (F2301) – Risultati aggiornati di PFS basati sulla valutazione dello sperimentatore (cut-off 3 gennaio 2019)
Kisqali più fulvestrant N=484
Sopravvivenza libera da progressione sulla popolazione complessiva
Placebo più fulvestrant N=242
Numero di eventi – n [%] 283 (58,5) 193 (79,8)
PFS mediana [mesi] (95% IC) 20,6 (18,6 – 24) 12,8 (10,9 – 16,3)
Hazard ratio (95% IC) 0,587 (0,488, 0,705)
Sottogruppo in prima lineab Kisqali più fulvestrant
n=237
Numero di eventi – n [%] 112 (47,3) PFS Mediana [mesi] (95% IC) 33,6 (27,1, 41,3)
Placebo più fulvestrant n=128
95 (74,2)
19,2 (14,9, 23,6)
Hazard ratio (95% IC) 0,546 (0,415, 0,718)
Sottogruppo in seconda linea o recidiva precoceb
Kisqali più fulvestrant
n=237
Placebo più fulvestrant n=109
Numero di eventi – n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)
PFS Mediana [mesi] (95% IC) 14,6 (12,5, 18,6) 9,1 (5,8, 11,0)
Hazard ratio (95% IC) 0,571 (0,443a 0,737)
CI=intervallo di confidenza
apazienti con cancro della mammella avanzato de novo senza precedente terapia endocrina e pazienti recidivati dopo 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante.
bpazienti con malattia recidivata durante la terapia o entro 12 mesi dal completamento della terapiaendocrina (neo)adiuvante e pazienti con progressione dopo una linea di terapia endocrina per malattia avanzata.
Figura 6 MONALEESA-3 (F2301) – CurvadiKaplan-Meier di PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore(set completo di analisi [FAS]) (cut-off 3 gennaio 2019)
Tempi censorizzati Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)
N. di eventi
Ribociclib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193
Hazard Ratio = 0,587 95% IC [0,488, 0,705]
Mediana Kaplan-Meier Ribociclib+Fluvestrant: 20.,6 Mesi
Placebo+Fulvestrant: 12,8 Mesi
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10
Probabilità di non avere l’evento (%)
8
6
4
2
0
| 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 22 24 26 | 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tempo (mesi) | ||||||||||||||||||||
| Ribociclib 484 | 403 | 364 | 346 | 323 | 305 | 282 | 258 | 239 | 225 | 205 198 181 174 | 159 | 156 | 149 | 127 | 92 | 65 | 29 | 11 | 4 | 0 |
| Placebo 242 | 195 | 168 | 156 | 144 | 134 | 116 | 106 | 98 | 88 | 82 68 62 59 | 51 | 47 | 45 | 41 | 21 | 13 | 6 | 2 | 1 | 0 |
I risultati di efficacia per il tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di beneficio clinico (CBR) secondo la valutazione dello sperimentatore, sulla base di RECIST v1.1, sono forniti nella Tabella 14.
Tabella 14 MONALEESA-3 – Risultati di efficacia (ORR, CBR) basati sulla valutazione dello sperimentatore (cut-off 3 Novembre 2017)
| Analisi |
Kisqali più fulvestrant (%, 95% IC) |
Placebo più fulvestrant (%, 95% IC) |
|---|---|---|
| Set di analisi completo | N=484 | N=242 |
| Tasso di risposta globale (ORR)a | 32,4 (28,3; 36,6) | 21,5 (16,3; 26,7) |
| Tasso di beneficio clinico (CBR)b | 70,2 (66,2; 74,3) | 62,8 (56,7; 68,9) |
|
Pazienti con malattia misurabile |
n=379 | n=181 |
| Tasso di risposta globalea | 40,9 (35,9; 45,8) | 28,7 (22,1; 35,3) |
| Tasso di beneficio clinicob | 69,4 (64,8; 74,0). | 59,7 (52,5; 66,8) |
|
aORR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale bCBR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale + (malattia stabile o risposta noncompleta/malattia non progressiva ?24 settimane) |
||
Gli Hazard Ratiodell’analisipre-specificata disottogruppo,perlepazienti trattate con Kisqali più fulvestrant, hanno mostrato un beneficio consistente nei diversi sottogruppi, tra cui: età, precedente trattamento (precoce o avanzato), precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o terapie ormonali, interessamento epatico e/o polmonare e malattia metastatica solo ossea.
Analisi di OS
Nella seconda analisi di OS lo studio ha raggiunto il suo endpoint secondario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dell’OS.
I risultati di questa analisi finale di OS sulla popolazione complessiva dello studio e l’analisi dei sottogruppi sono riportati nella Tabella 15 e nella Figura 7.
Tabella 15 MONALEESA-3 (F2301)-Risultati di efficacia (OS) (cut-off 3 gennaio 2019)
| Kisqali più fulvestrant | Placebo più fulvestrant | |
|---|---|---|
| Popolazione complessiva di studio | N=484 | N=242 |
| Numero di eventi – n [%] | 167 (34,5) | 108 (44,6) |
| OS mediana [mesi] (95% IC) | NE, (NE, NE) | 40 (37, NE) |
| HR (95% CI)a | 0,724 (0,568, 0,924) | |
| Valore di pb | 0,00455 | |
| Sottogruppo in prima linea | n=237 | n=128 |
| Numero di eventi – n [%] | 63 (26,6) | 47 (36,7) |
| HR (95% CI)c | 0,700 (0,479, 1,021) | |
| Sottogruppo in seconda linea o recidiva precoce | n=237 | n=109 |
| Numero di eventi – n [%] | 102 (43,0) | 60 (55,0) |
| HR (95% CI)c | 0,730 (0,530, 1,004) | |
NE = non stimabile
a Hazard ratio è ottenuta dal modello Cox PHstratificato per metastasi polmonari e/o epatiche, precedente terapia endocrina.
bValore di p unilaterale è ottenuto dal Log-rank teststratificato per metastasi polmonari e/o epatiche, precedente terapia endocrina per IRT. Il valore di p è unilaterale ed è riferito ad una soglia di 0,01129,come determinato dall’alpha spending function di Lan-DeMets (secondo il metodo
O’Brien-Fleming) per un livello di significatività complessiva di 0,025.
c Hazard ratio è ottenuta dal modello non stratificato Cox PH.
Figura 7 MONALEESA-3 (F2301) – Curva diKaplan-Meier di OS (set completo di analisi [FAS]) (cut off 3-gennaio-2019)
Tempi censorizzati Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)
N. di eventi
Ribociclib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108
Hazard Ratio = 0,724 95% IC [0,568, 0,924]
Mediana Kaplan-Meier Ribociclib+Fluvestrant: NE Placebo+Fulvestrant: 40,0 mesi
Valore di p nel Log-rank= 0,00455
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10
Probabilità di non avere l’evento (%)
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Tempo (mesi)
| Ribociclib 484 | 470 | 454 | 444 | 436 | 428 | 414 | 402 | 397 | 389 | 374 | 365 | 348 | 334 | 326 | 309 300 | 287 | 237 | 159 | 92 | 41 | 14 | 2 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo 242 | 233 | 227 | 223 | 218 | 213 | 207 | 199 | 194 | 187 | 184 | 174 | 169 | 159 | 155 | 147 141 | 134 | 107 | 64 | 37 | 14 | 3 | 0 | 0 |
Il test log-rank e il modello di Cox sono stratificati per metastasi polmonari e/o epatiche, precedente chemioterapia per malattia avanzata e partner di combinazione endocrina per IRT
Il tempo alla progressione in seguito alla successiva linea di terapia o la morte (PFS2) nei pazienti del braccio con Kisqali è stato più lungo rispetto a quello dei pazienti del braccio con placebo (HR: 0,670 [IC 95%: 0,542, 0,830]) nella popolazione complessiva dello studio. La PFS2 mediana è stata di 39,8 mesi (IC 95%: 32,5, NE) per il braccio Kisqali e 29,4 mesi (IC 95%: 24,1, 33,1) per il braccio placebo.
Pazienti anziani
Sul totale delle pazienti che ha ricevuto Kisqali negli studi MONALEESA-2 e MONALEESA-3, i sottogruppi di pazienti ?65 anni e ?75 anni erano ben rappresentati (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia di Kisqali tra queste pazienti e le pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione renale
Nei tre studi registrativi (MONALEESA-2, MONALEESA-3 e MONALEESA-7), 510 (53,8%) pazienti con funzionalità renale normale, 341 (36%) pazienti con compromissione renale lieve e 97 (10,2%) pazienti con compromissione renale moderata sono stati trattati con ribociclib. Non è stato arruolato nessun paziente con compromissione renale severa. I risultati della PFS sono stati coerenti nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata che hanno ricevuto ribociclib alla dose iniziale di 600 mg rispetto a quelli con funzionalità renale normale. Il profilo di sicurezza è stato generalmente coerente tra le coorti renali (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kisqali per il cancro al seno in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere
paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Kisqali: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kisqali, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kisqali
La farmacocinetica di ribociclib è stata studiata nelle pazienti con cancro avanzato in seguito a dosi orali giornaliere da 50 mg a 1200 mg. I soggetti sani hanno ricevuto dosi singole per via orale che vanno da 400 mg a 600 mg o dosi giornaliere ripetute (8 giorni) a 400 mg.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di ribociclib non è nota.
Il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) dopo la somministrazione orale di ribociclib era tra 1 e 4 ore. Ribociclib ha mostrato un aumento dell’esposizione (Cmax e AUC) leggermente sovra-proporzionale nell’intervallo di dosi studiate (50 a 1200 mg). A seguito di somministrazioni ripetute una volta al giorno, lo steady state è stato generalmente raggiunto dopo 8 giorni e ribociclib si è accumulato con una media geometrica del tasso di accumulo di 2,51 (range: 0,97 a 6,40).
Effetto del cibo
Rispetto al digiuno, la somministrazione orale di una singola dose di 600 mg di ribociclib compresse rivestite con film con pasti ad alto contenuto di grassi, ad alto contenuto calorico non ha avuto effetto sulla velocità e sul grado di assorbimento di ribociclib.
Distribuzione
In vitro il legame di ribociclib alle proteine plasmatiche umane è stato di circa il 70% ed è stato indipendente dalla concentrazione (10 a 10.000 ng/ml). In vivo ribociclib era equamente distribuito tra i globuli rossi e il plasma con un rapporto sangue-plasmamedio di 1,04. Il volume apparente di distribuzione allo steady state (Vss/F) è stato di 1090 L sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione.
Biotrasformazione
Ribociclib era ampiamente metabolizzato, con percentuale di farmaco immodificato rilevato nelle feci e nelle urine pari, rispettivamente, al 17,3% e 12,1%. Il metabolita LEQ803 è stato escreto in quantità significativa e la percentuale rilevata nelle feci e nelle urine rappresentava approssimativamente il 13,9% e il 3,74% della dose somministrata. Sia nelle feci che nelle urine sono stati rilevati numerosi altri metaboliti in quantità minori (?2,78% della dose somministrata).
Eliminazione
La media geometrica dell’effettiva emivita plasmatica (basata sul tasso di accumulo) è stata di 32,0 ore (63% CV) e la media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) è stata di 25,5 L/ore
(66% CV) allo stadio stazionario alla dose di 600 mg nelle pazienti con cancro avanzato. La media geometrica dell’emivita terminale plasmatica apparente (T1/2) di ribociclib variava da 29,7 a 54,7 ore e la media geometrica CL/F di ribociclib variava da 39,9 a 77,5 L/ore alla dose di 600 mg in studi condotti in soggetti sani.
Ribociclib e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le feci, con un piccolo contributo della via renale. In 6 soggetti maschi sani, a seguito di una singola dose orale di [14C] ribociclib, il 91,7% della dose radioattiva totale somministrata è stata recuperata entro 22 giorni; le feci sono la via principale di escrezione (69,1%), con il 22,6% della dose recuperata nelle urine.
Linearità/Non linearità
L’esposizione a ribociclib mostra un aumento dell’esposizione (Cmax e AUC) leggermente sovra- proporzionale nell’intervallo di dosi da 50 mg a 1200 mg sia in seguito a dose singola che in seguito a dosi ripetute. Quest’analisi è limitata dalle piccole dimensioni della maggior parte delle coorti di dose con una maggioranza dei dati provenienti dalla coorte con dose da 600 mg.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
L’effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato in uno studio sulla compromissione renale che comprendeva 14 soggetti sani con funzionalità renale normale (Glomerular Filtration Rate assoluto [aGFR] ?90 ml/min), 8 soggetti con compromissione renale moderata (aGFR da 60 a <90 ml/min),6 soggetti con compromissione renale moderata (aGFR 30 a
<60 ml/min), 7 soggetti con compromissione renale severa (aGFR 15 a 30< ml/min) e 3 soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (aGFR <15 ml/min) alla dose singola di ribociclib di 400 mg.
L’AUCinf è aumentata di 1,6 volte, 1,96 volte e 2,7 volte, e la Cmax è aumentata di 1,8 volte, 1,8 volte e 2,3 volte in soggetti con compromissione renale moderata e severarispetto all’esposizione in soggetti con funzionalità renale normale.Poiché gli studi di efficacia e sicurezza di ribociclib includevano un’ampia percentuale di pazienti con compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.1), i dati dei soggetti con compromissione renale moderata o severa nello studio sull’insufficienza renale sono stati anche confrontati con i dati aggregati dei soggetti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve. Rispetto ai dati aggregati per i soggetti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve, l’AUCinfè aumentata di 1,6 volte e 2,2 volte e la Cmaxè aumentata di 1,5 volte e 1,9 volte nei soggetti con compromissione renale moderata e severa, rispettivamente. Non è stata calcolata una differenza delle volte per i soggetti con ESRD a causa del numero ridotto di soggetti, ma i risultati indicano un aumento simile o leggermente maggiore dell’esposizione a ribociclib rispetto ai soggetti con compromissione renale severa.
L’effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato anche in pazienti oncologici inclusi in studi di efficacia e sicurezza in cui ai pazienti veniva somministrata la dose iniziale di 600 mg (vedere paragrafo 5.1). In un’analisi di sottogruppi di dati di farmacocinetica da studi su pazienti oncologici dopo somministrazione orale di 600 mg di ribociclib come dose singola o a dosi ripetute, l’AUCinf e Cmax di ribociclib in pazienti con lieve (n = 57) o moderata (n = 14) compromissione renale era paragonabile all’AUCinf e alla Cmax nei pazienti con funzionalità renale normale (n = 86), indicando che non vi sono effetti clinicamente significativi della compromissione renale lieve o moderata sull’esposizione a ribociclib.
Compromissione epatica
In base a uno studio di farmacocinetica in pazienti non affetti da cancro con compromissione epatica, una compromissione epatica lieve non ha effetti sull’esposizione di ribociclib (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione media di ribociclib era aumentata di meno di 2 volte nelle pazienti con compromissione epatica moderata (rapporto media geometrica [GMR]: 1,44 per Cmax; 1,28 per AUCinf) e severa (GMR: 1,32 per Cmax; 1,29 per AUCinf) (vedere paragrafo 4.2).
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva 160 pazienti con cancro al seno con funzionalità epatica normale e 47 pazienti con compromissione epatica lieve, una compromissione epatica moderata non ha effetti sull’esposizione di ribociclib, sostenendo ulteriormente i risultati dello studio dedicato condotto in pazienti con compromissione epatica. Ribociclib non è stato studiato in pazienti con cancro della mammella con compromissione epatica moderata o severa.
Effetto dell’età, peso, sesso e razza
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’età, il peso corporeo o il sesso non hanno effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di ribociclib tali da richiedere una modifica della dose. I dati relativi a differenze di farmacocinetica dovute alla razza sono stati troppo limitati per trarre conclusioni.
Dati di interazione in vitro
Effetto dei trasportatori su ribociclib
Effetto di ribociclib sui trasportatori
Kisqali: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kisqali agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kisqali è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kisqali: dati sulla sicurezza
Sicurezza farmacologica
Studi in vivo sulla sicurezza cardiaca nei cani hanno dimostrato un prolungamento dell’intervallo QT correlato alla dose e alla concentrazione ad un’esposizione che può essere raggiunta in pazienti alla dose raccomandata di 600 mg. Vi è anche la possibilità di indurre contrazioni ventricolari premature (PVCs) ad esposizioni elevate (approssimativamente 5 volte la Cmax clinica attesa).
Tossicità a dosi ripetute
Studi di tossicità a dosi ripetute (3 settimane di trattamento/1 settimana di sospensione) fino a una durata di 27 settimane nei ratti e di 39 settimane nei cani, hanno mostrato che il sistema epatobiliare (cambiamenti proliferativi, colestasi, calcoli nella cistifellea simili alla sabbia, e bile ispessita) è il principale organo bersaglio per la tossicità da ribociclib. Gli organi bersaglio associati all’azione farmacologica di ribociclib in studi a dosi ripetute sono il midollo osseo (ipocellularità), sistema linfoide (deplezione linfoide), mucosa intestinale (atrofia), pelle (atrofia), ossa (ridotta formazione ossea), rene (degenerazione e rigenerazione simultanea delle cellule epiteliali tubulari) e testicoli (atrofia). Oltre ai cambiamenti atrofici osservati nei testicoli, che hanno mostrato una tendenza alla reversibilità, tutti gli altri cambiamenti sono totalmente reversibili dopo un periodo senza trattamento di 4 settimane. L’esposizione a ribociclib in studi di tossicità negli animali era generalmente inferiore o uguale a quella osservata in pazienti trattate con dosi multiple di 600 mg/die (sulla base della AUC).
Tossicità per la riproduzione/Fertilità
Ribociclib ha mostrato tossicità fetale e teratogenicità a dosi che non presentavano tossicità materna nei topi o nei conigli. In seguito all’esposizione prenatale, è stata osservata un’aumentata incidenza di perdita post impianto e riduzione dei pesi dei feti nei ratti e ribociclib è risultato teratogeno nei conigli a esposizioni inferiori o 1,5 volte l’esposizione nell’uomo, rispettivamente, alla dose massima raccomandata di 600 mg/die sulla base dell’AUC.
Nei ratti sono stati notati ridotti pesi fetali accompagnati da alterazioni scheletriche considerati transitori e/o relativi a pesi fetali più bassi. Nei conigli, ci sono stati effetti negativi sullo sviluppo embrionale fetale come evidenziato da un’aumentata incidenza di anomalie fetali (malformazioni e varianti esterne, viscerali e scheletriche) e della crescita fetale (peso del feto inferiore). Questi risultati includevano lobi polmonari ridotti/piccoli e vaso supplementare sull’arco aortico, ernia diaframmatica, lobo accessorio assente o lobi polmonari (in parte) fusi e lobo accessorio polmonare ridotto/piccolo (30 e 60 mg/kg), tredicesima costola supplementare/rudimentale e deformazione dell’osso ioide e riduzione del numero di falangi del pollice. Non c’è stata evidenza di mortalità embrio-fetale.
In uno studio sulla fertilità nelle femmine di ratto, ribociclib non ha influenzato la funzione riproduttiva, la fertilità o lo sviluppo embrionale precoce a qualsiasi dose fino a 300 mg/kg/die (che è probabilmente un’esposizione inferiore o uguale all’esposizione clinica delle pazienti alla più alta dose raccomandata di 600 mg/die sulla base dell’AUC).
Ribociclib non è stato valutato negli studi sulla fertilità maschile. Tuttavia, cambiamenti atrofici nei testicoli sono stati segnalati in studi di tossicità su ratti e cani, ad esposizioni inferiori o uguali all’esposizione umana alla dose giornaliera massima raccomandata di 600 mg/die sulla base dell’AUC. Questi effetti possono essere collegati ad un effetto diretto anti-proliferativo sulle cellule germinali testicolari con conseguente atrofia dei tubuli seminiferi.
Ribociclib e i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte materno di ratto. L’esposizione a ribociclib era superiore nel latte materno rispetto al plasma.
Genotossicità
Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in mammiferi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di un potenziale genotossico di ribociclib.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kisqali: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kisqali
Kisqali: interazioni
In base al prolungamento del QT durante il trattamento, la terapia con Kisqali può essere interrotta, ridotta o interrotta definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.2).
Gravi reazioni cutanee
La necrolisi epidermica tossica (NET) è stata segnalata durante il trattamento con Kisqali. Se compaiono segni e sintomi che indicano gravi reazioni cutanee (ad esempio eruzione cutanea diffusa progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa), Kisqali deve essere immediatamente interrotto.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Casi di ILD/polmonite sono stati segnalati con gli inibitori di CDK4/6, incluso Kisqali. In 3 studi clinici di fase III (MONALEESA-2 [A2301], MONALEESA-7 [E2301-NSAI] e MONALEESA-3
[F2301]), è stata segnalata una percentuale dello 0,3% di casi di qualsiasi grado, incluso 0,1% di grado 3 nel gruppo trattato con Kisqali enessun caso nel gruppo trattato con placebo. La polmonite è stata segnalatasia nel gruppo trattato con Kisqali che nel gruppo trattato con placebo (di qualsiasi grado nello0,4% enessun caso di grado 3 o 4 in entrambi i gruppi di trattamento).
Sulla base della gravità dell’ILD/polmonite, che può essere fatale, può essere necessaria l’interruzione, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Kisqali, come descritto nella Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite che possono includere ipossia, tosse e dispnea e le modifiche della dose devono essere gestite secondo la Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2).
Aumento della creatinina nel sangue
Ribociclib può causare un aumento della creatinina nel sangue in quanto inibisce i trasportatori renali OCT2 (trasportatore 2 di cationi organici) e MATE1 (proteina 1 di estrusione multifarmaco e di tossine), che sono coinvolti nella secrezione attiva di creatinina dai tubuli prossimali (vedere paragrafo 4.5). In caso di aumento della creatinina nel sangue durante il trattamento, si raccomanda di eseguire un’ulteriore valutazione della funzione renale per escludere una compromissione renale.
Compromissione renale
Si stima che la dose iniziale raccomandata di 200 mg per i pazienti con compromissione renale severa si traduca in un’esposizione inferiore di circa il 45% rispetto alla dose iniziale standard nei pazienti con funzionalità renale normale. L’efficacia a questa dose iniziale non è stata studiata. Prestare cautela in pazienti con compromissione renale severa, monitorando i segni di tossicità.(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Donne in età fertile
Alle donne in età fertile deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Lecitina di soya
Kisqali contiene lecitina di soya. Le pazienti che sono ipersensibili ad arachidi o soya non devono assumere Kisqali (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ribociclib
(AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) in soggetti sani rispettivamente di 3,2 e 1,7 volte, rispetto a una dose singola di 400 mg di ribociclib somministrato da solo. La Cmax e la AUClast per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell’esposizione del precursore) sono diminuite del 96% e del 98%, rispettivamente.
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ribociclib
Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Kisqali
Sostanze che sono substrati di trasportatori
Interazioni con il cibo
Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Medicinali che aumentano il pH gastrico
Ribociclib presenta elevata solubilità a pH uguali o inferiori a 4,5 e nei mezzi di dissoluzione biologici pertinenti (a pH 5,0 e 6,5). La co-somministrazione di ribociclib con altri medicinali che aumentano il pH gastrico non è stata valutata in uno studio clinico; tuttavia, non sono state osservate modifiche dell’assorbimento di ribociclib in un’analisi farmacocinetica di popolazione e di farmacocinetica non compartimentale.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e letrozolo
I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella e l’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato interazione tra ribociclib e letrozolo in seguito a co-somministrazione dei due medicinali.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e anastrozolo
I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato interazioni clinicamente rilevanti tra ribociclib e anastrozolo in seguito alla somministrazione concomitante di questi medicinali.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e fulvestrant
I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti di fulvestrant sull’esposizione a ribociclib in seguito alla somministrazione concomitante di questi medicinali.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e tamoxifene
I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella hanno mostrato che l’esposizione al tamoxifene è aumentata di circa 2 volte in seguito alla co-somministrazione di ribociclib e tamoxifene.
Interazioni farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali
Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6)
Interazioni previste
Medicinali antiaritmici e altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT
Deve essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con altri medicinali con potenziale noto di prolungamento dell’intervallo QT come i medicinali antiaritmici (tra cui, ma non solo, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo)e con altri medicinali che sono noti nel prolungare l’intervallo QT (tra cui, ma non solo, clorochina, alofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil, pimozide e ondansetron per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandata anche la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.1, 4.4 e 5.1).
Kisqali: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kisqali: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Kisqali può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Consigliare alle pazienti di essere prudenti nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari nel caso in cui si sentano affaticate, abbiano capogiri o vertigini durante il trattamento con Kisqali (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco