Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio (Ketoconazolo): sicurezza e modo d’azione
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio (Ketoconazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ketoconazole HRA è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: come funziona?
Ma come funziona Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati dell’imidazolo, codice ATC: J02AB02 Meccanismo d’azione
Oltre all’effetto di blocco surrenalico, ketoconazolo può avere effetti diretti anche sulle cellule tumorali corticotrope in pazienti con malattia di Cushing.
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza di ketoconazolo nel trattamento della sindrome di Cushing da tutte le cause sono state descritte in diversi studi retrospettivi pubblicati, revisioni dei dati e casi clinici. Il controllo dei livelli di cortisolo, nel siero/plasma o nelle urine, è stato usato per valutare l’efficacia del trattamento, unitamente alla valutazione dei sintomi clinici della sindrome di Cushing. Oltre 800 pazienti sono stati trattati con ketoconazolo, con durata e modalità di trattamento variabili. Circa 200 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi e alcuni di essi sono stati trattati per diversi anni.
I livelli di cortisolo libero urinario (UFC, urinary free cortisol) si sono normalizzati nel 50% circa dei pazienti che ricevevano ketoconazolo. Le percentuali di risposta variavano tra il 43% e l’80% a seconda degli studi e dei criteri di definizione della risposta. Circa il 75% dei pazienti ha ottenuto una riduzione superiore al 50% dei livelli di UFC durante il trattamento con ketoconazolo rispetto ai livelli di pre-trattamento.
Terapia di combinazione
Il ketoconazolo è stato usato come terapia medica unica e in combinazione con altri medicinali, prevalentemente metirapone, in pazienti con malattia più grave o in coloro che non rispondevano completamente a un singolo principio attivo, oppure nei pazienti che richiedevano una riduzione della dose di almeno uno dei medicinali per migliorare la tolleranza. Il ketoconazolo è stato usato anche con altre terapie, come la chirurgia e l’irradiazione dell’ipofisi. Complessivamente, ketoconazolo si è dimostrato un medicinale efficace per la normalizzazione dei livelli di cortisolo in tutte le cause alla base della sindrome di Cushing e, se tollerato, il trattamento con ketoconazolo può essere mantenuto per un lungo periodo.
Fenomeno della “fuga”(“escape”)
In circa il 10-15% dei pazienti trattati con ketoconazolo, si osserva un fenomeno della “fuga” (“escape”) che conferma la necessità del controllo clinico e biochimico a lungo termine di questi pazienti. Se si verifica tale fenomeno può essere necessario un ulteriore aumento della dose per mantenere i livelli di cortisolo nei limiti della norma.
Uso nella malattia di Cushing
Sono disponibili in letteratura i dati relativi a 535 pazienti con malattia di Cushing trattati con ketoconazolo, unitamente a 13 casi clinici individuali. In uno studio retrospettivo condotto in diversi centri francesi, 200 pazienti con malattia di Cushing sono stati seguiti tra il 1995 e il 2012. All’ultima visita, 78 pazienti (49,3%) sono risultati sotto controllo, 37 pazienti (23,4%) hanno mostrato un controllo parziale con una riduzione di almeno il 50% di UFC (senza normalizzazione) e 43 pazienti (27,2%) hanno mostrato livelli di UFC inalterati. All’ultimo controllo è stato riscontrato un miglioramento dei segni clinici in 74/134 pazienti (55,2%), dell’ipertensione in 36/90 pazienti (40%), dell’ipokaliemia in 10/26 pazienti (38,4%), e del diabete mellito in 23/39 pazienti (59%).
Uso nella sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH)
Sono stati valutati i dati relativi a 91 pazienti con sindrome da secrezione ectopica di ACTH trattati con ketoconazolo, unitamente a 18 casi clinici individuali. In uno studio canadese, su 12 pazienti valutabili (su un totale di 15), 10 hanno mostrato una riduzione dei livelli di cortisolo libero urinario, ma solo cinque hanno presentato una risoluzione completa con dosi di ketoconazolo da 400 mg/die a 1.200 mg/die. Si è verificato un miglioramento clinico dell’ipokaliemia, dell’alcalosi metabolica, del diabete mellito e dell’ipertensione anche in assenza di risposta ormonale completa.
Uso nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente
Sono disponibili in letteratura i dati su 17 pazienti con tumori surrenalici e 2 pazienti con iperplasia adrenocorticale nodulare (NAH, nodular adrenocortical hyperplasia) primaria trattati con ketoconazolo, unitamente a 17 casi clinici individuali di pazienti con tumori benigni o maligni o NAH e 2 casi pediatrici con sindrome di McCune Albright. Nella maggior parte dei pazienti è stato notato un miglioramento clinico dei sintomi dopo l’inizio del trattamento. Tuttavia, nei pazienti con carcinoma surrenalico corticale, il miglioramento dell’ipercortisolismo con ketoconazolo è stato limitato in alcuni casi.
Popolazione pediatrica
Sono disponibili in letteratura i dati su 24 pazienti pediatrici con sindrome di Cushing endogena trattati con ketoconazolo, di cui 16 di età superiore ai 12 anni e 8 di età inferiore ai 12 anni.
Il trattamento con ketoconazolo nei pazienti pediatrici ha consentito la normalizzazione dei livelli di cortisolo libero urinario e il miglioramento clinico, compreso il recupero del tasso di crescita e della funzione gonadica, la normalizzazione della pressione sanguigna, delle caratteristiche della sindrome di Cushing e della perdita di peso nella maggior parte dei casi. Le dosi usate negli adolescenti di età superiore ai 12 anni sono state simili a quelle impiegate nei pazienti adulti con sindrome di Cushing endogena.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio
Assorbimento
Il ketoconazolo è un principio attivo bibasico debole e richiede quindi acidità per la dissoluzione e l’assorbimento. Le concentrazioni plasmatiche di picco medie di circa 3,5 ?g/ml si raggiungono entro 1-2 ore in seguito alla somministrazione orale di una dose singola da 200 mg assunta durante i pasti.
Cmax e AUC aumentano più che proporzionalmente con la dose. Allo stato stazionario, sono state riportate concentrazioni di picco medie da 1,7 µg/ml a 15,6 µg/ml per dosi totali da 200 mg a 1.200 mg.
Distribuzione
In vitro, il legame con le proteine del plasma è del 99% circa, prevalentemente con la frazione albuminica. Il ketoconazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti, ma solo una parte trascurabile raggiunge il liquido cerebrospinale.
Biotrasformazione
Le principali vie metaboliche identificate sono l’ossidazione e la degradazione degli anelli imidazolo e piperazina, la O-dealchilazione ossidativa e l’idrossilazione aromatica.
Eliminazione
L’eliminazione plasmatica è bifasica, con un’emivita di 2 ore durante le prime 10 ore e in seguito di 8 ore. L’emivita del ketoconazolo aumenta con la dose e la durata del trattamento. A dosi > 400 mg/die, sono state riportate emivite da 3 a 10 ore. Circa il 13% della dose è escreto nelle urine, di cui il 2-4% come medicinale inalterato. La principale via di eliminazione è attraverso la bile nel tratto intestinale.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
In base ai pochi dati disponibili, i parametri farmacocinetici (AUC, Cmax ed emivita) del ketoconazolo per dosi da 5 a 10 mg/kg/die, corrispondenti all’incirca a dosi giornaliere di 200-800 mg, sono simili nella popolazione pediatrica e adulta.
La farmacocinetica del ketoconazolo non è risultata significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani.
Pazienti anziani
Non è stata eseguita alcuna valutazione formale degli effetti dell’età sulla farmacocinetica di ketoconazolo. Non vi sono dati che suggeriscono la necessità di un adeguamento specifico della dose in questa popolazione.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: dati sulla sicurezza
Il profilo tossicologico del ketoconazolo è stato stabilito in base a studi di lungo termine nel ratto e nel cane. Nel ratto sono stati riportati fragilità ossea e fratture delle zampe, non osservate in altre specie.
Compatibilmente con l’azione farmacologica del ketoconazolo, sono stati osservati effetti sui surreni e sulle gonadi nei ratti e nei cani.
Nel ratto e nel cane dopo la somministrazione ripetuta di ketoconazolo sono stati riportati innalzamenti degli enzimi epatici e alterazioni istologiche a carico del fegato che consistevano in un accumulo di lipofuscina negli epatociti correlato alla dose.
Gli studi elettrofisiologici hanno mostrato che il ketoconazolo inibisce il componente a rapida attivazione della corrente rettificante cardiaca ritardata del potassio, prolunga la durata del potenziale d’azione e può prolungare l’intervallo QT. Non sono state però registrate variazioni dell’ECG nei cani con dosi giornaliere fino a 40 mg/kg somministrate per 12 mesi.
Il ketoconazolo non è risultato genotossico in vitro e in vivo. Il potenziale genotossico non è stato però determinato adeguatamente per il regime di dosaggio proposto nel trattamento della sindrome di Cushing endogena. Il ketoconazolo non è cancerogeno.
Negli studi riproduttivi, il ketoconazolo ha influito negativamente sulla fertilità maschile e femminile. Dosi uguali o superiori a 25 mg/kg in ratti e cani maschi hanno causato anormalità degli spermatozoi e ridotto la
fertilità nei ratti. Il ketoconazolo a dosi fino a 40 mg/kg non ha avuto effetti sulla fertilità femminile nel ratto, mentre dosi uguali o superiori a 75 mg/kg hanno ridotto il tasso di gravidanza e il numero di siti di impianto. Dosi di 80 mg/kg e 160 mg/kg hanno inibito l’ovulazione nei ratti immaturi. Il ketoconazolo a dosi uguali o superiori a 40 mg/kg/die produce evidenze di embriotossicità e teratogenicità in ratti e conigli. Gli effetti teratogeni osservati sono stati prevalentemente anomalie scheletriche, come palatoschisi, brachidattilia, ectrodattilia e sindattilia. Il trattamento di ratti giovani per 30 giorni a partire da 21 giorni di età ha ritardato l’inizio della pubertà. Non possono essere esclusi effetti sulla riproduzione umana.
Studi su 3H-ketoconazolo in femmine di ratti e cavie gravide indicano che il ketoconazolo attraversa la placenta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: interazioni
Terapia concomitante con medicinali controindicati durante il trattamento con ketaconazolo e che causano reazioni avverse potenzialmente fatali:
eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione;
sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina;
dabigatran per l’aumento del rischio emorragico;
triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria;
alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l’aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi;
quetiapina per l’aumento del rischio di tossicità;
telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell’intervallo QT;
felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia;
colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi;
irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo medicinale;
everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali;
vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di reazioni avverse;
paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse;
fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale;
tolvaptan impiegato per una patologia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico”.
La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.
Medicinali che influiscono sull’assorbimento di ketoconazolo
I medicinali che influiscono sull’acidità gastrica riducono l’assorbimento di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di altri medicinali sul metabolismo di ketoconazolo
Medicinali induttori enzimatici come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazide, nevirapina, mitotano e fenitoina possono ridurre significativamente la biodisponibilità di ketoconazolo. L’uso di ketoconazolo con induttori enzimatici potenti non è raccomandato.
Effetti di ketoconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali
Il ketoconazolo può inibire il trasporto di medicinali da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali.
Il ketoconazolo inibisce la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) negli studi in vitro. I dati sull’inibizione indicano che non è possibile escludere il rischio di interazione con i substrati della BCRP a livello sistemico con dosi di ketoconazolo molto elevate. Il ketoconazolo può inibire la BCRP a livello intestinale a concentrazioni clinicamente rilevanti. Dato il rapido assorbimento di ketoconazolo, è necessario attendere 2 ore dall’assunzione di ketoconazolo prima di prendere substrati della BCRP.
Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione
Le interazioni tra il ketoconazolo e altri prodotti medicinali sono elencate nella tabella seguente (l’aumento è indicato da “?”, la riduzione da “?” e nessuna variazione da “?”). I gradi di interazione di seguito indicati non sono valori assoluti e possono dipendere dalla dose di ketoconazolo somministrata, ad esempio molti di questi risultati sono stati riportati dopo una dose di ketoconazolo di 200 mg, e ci si può attendere una maggiore interazione con una dose superiore e/o un intervallo di dosaggio inferiore. Quello che segue non è un elenco completo delle interazioni tra il ketoconazolo e altri medicinali.
| Prodotto medicinale per area terapeutica | Effetti attesi sui livelli del farmaco | Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Analgesici oppioidi | ||
| Metadone |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di metadone |
Controindicata a causa dell’aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compresi prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta, o di depressione respiratoria o delle funzioni del SNC (sistema nervoso centrale) (vedere paragrafo 4.3). |
|
Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Buprenorfina EV e sublinguale |
Buprenorfina: AUC: ? di 1,5 volte Cmax: ? di 1,7 volte |
Monitoraggio attento. Adeguare la dose di buprenorfina. |
| Alfentanil, fentanil |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di alfentanil e fentanil |
Si raccomanda attento monitoraggio degli effetti avversi (depressione respiratoria, sedazione). Può essere necessario ridurre la dose di alfentanil e fentanil. |
| Ossicodone | È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di ossicodone |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ossicodone. |
| Antiaritmici | ||
|
Disopiramide Chinidina Dronedarone |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di disopiramide e chinidina Dosi ripetute di ketoconazolo 200 mg/die hanno causato un aumento di 17 volte dell’esposizione a dronedarone |
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3). |
| Digossina |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di digossina |
Si raccomanda attento monitoraggio dei livelli di digossina. |
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Anticoagulanti e antipiastrinici |
||
| Dabigatran |
Dabigatran: AUC: ? di 2,6 volte Cmax: ? di 2,5 volte |
Controindicata per l’aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.3). |
| Rivaroxaban |
Rivaroxaban: AUC: ? di 2,6 volte Cmax: ? di 1,7 volte |
Non raccomandata per l’aumento del rischio emorragico. |
| Apixaban |
Apixaban AUC: ? di 2 volte Cmax: ? di 1,6 volte |
Non raccomandata per l’aumento del rischio emorragico. |
| Cilostazolo |
Cilostazolo: AUC: ? di 2,2 volte L’attività farmacologica complessiva del cilostazolo aumenta del 35% nella co-somministrazione con ketoconazolo |
Monitoraggio attento. In combinazione con Ketoconazole HRA si raccomanda una dose di cilostazolo di 50 mg due volte al giorno. |
| Warfarin e altri farmaci cumarinici |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di warfarin |
Monitoraggio attento. Si raccomanda il monitoraggio dell’INR (international normalised ratio). |
| Edoxaban |
AUC: ? 1,8 volte Cmax: ? 1,8 volte |
La dose di edoxaban deve essere ridotta con l’uso concomitante, consultare l’RCP di edoxaban. |
|
Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina Fenitoina |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e fenitoina È attesa una potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo (Induzione dell’enzima CYP3A) |
Non raccomandata. (Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA”). |
| Antidiabetici | ||
| Repaglinide |
Repaglinide: AUC: ? di 1,2 volte Cmax: ? di 1,2 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di repaglinide. |
| Saxagliptina |
Saxagliptina: AUC: ? di 2,5 volte Cmax: ? di 1,6 volte Associata a una riduzione dei valori corrispondenti del metabolita attivo |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di saxagliptina. |
| Tolbutamide |
Tolbutamide: AUC: ? di 1,7 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di tolbutamide. |
| Anti-infettivi | ||
| Rifabutina Rifampicina Isoniazide |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina. ) |
Non raccomandata. (Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA”). |
| Telitromicina Claritromicina |
Telitromicina: AUC: ? di 2 volte Cmax: ? di 1,5 volte Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di claritromicina |
Non raccomandata. Controindicata in pazienti con insufficienza renale grave per il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e reazioni avverse epatiche gravi (vedere paragrafo 4.3). |
| Isavuconazolo |
AUC: ? 5 volte Cmax: ? 1,1 volte |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di reazioni avverse a isavuconazolo, consultare l’RCP di isavuconazolo. |
| Praziquantel | È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di praziquantel |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un adeguamento della dose di praziquantel. |
|
Farmaci anti- emicranici |
||
|
Alcaloidi ergotinici come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina) |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi ergotinici |
Controindicata per l’aumento del rischio di ergotismo e altri eventi avversi da vasospasmo gravi (vedere paragrafo 4.3). |
|
Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Eletriptan |
Eletriptan: AUC: ? di 5,9 volte Cmax: ? di 2,7 volte |
Non raccomandata. |
| Antineoplastici | ||
| Irinotecan |
Irinotecan: AUC: ? di 2,1 volte |
Controindicata per l’alterazione del metabolismo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.3). |
| Sunitinib Dasatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafenib Cabozantinib |
Sunitinib: AUC: ? di 1,5 volte Cmax: ? di 1,5 volte Lapatinib: AUC: ? di 3,6 volte Nilotinib: AUC: ? di 3,0 volte Erlotinib: AUC: ? di 1,9 volte Cmax: ? di 1,7 volte Dasatinib: È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di dasatinib Dabrafenib AUC: ? di 1,7 volte Cmax: ? di 1,3 volte Cabozantinib AUC: ? di 1,4 volte Cmax: ? |
Non raccomandata per il rischio di aumento dell’esposizione a questi farmaci e prolungamento dell’intervallo QT. |
| Ibrutinib |
Ibrutinib: AUC: ? di 24 volte Cmax: ? di 29 volte |
Non raccomandata per il potenziale aumento della tossicità correlata a ibrutinib. |
| Crizotinib |
Crizotinib AUC: ? di 3,2 volte Cmax: ? di 1,4 volte |
Non raccomandata per il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di reazioni epatiche avverse gravi. Monitoraggio del prolungamento QT con l’uso concomitante. |
| Bortezomib Busulfano Docetaxel Imatinib Cabazitaxel |
Bortezomib: AUC: ? di 1,4 volte Imatinib: AUC: ? di 1,4 volte Cmax: ? di 1,3 volte È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di docetaxel Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di busulfano Cabazitaxel AUC: ? di 1,3 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose per ognuno di questi farmaci. |
| Paclitaxel |
Paclitaxel: Non è stata dimostrata nessuna variazione della concentrazione plasmatica con paclitaxel concentrato. Non sono stati eseguiti studi su nanoparticelle legate all’albumina. |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di paclitaxel. |
|
Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Vincristina, vinblastina (alcaloidi della vinca) |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di alcaloidi della vinca |
Monitoraggio attento, poiché può determinare l’insorgenza precoce e/o aumentare la gravità degli effetti indesiderati. |
|
Antipsicotici, ansiolitici e ipnotici |
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| Triazolam Alprazolam Midazolam orale |
AUC: ne è stato osservato un ? Cmax: ne è stato osservato un ? |
Controindicata a causa del rischio di sedazione potenzialmente prolungata o aumentata e di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3). |
| Lurasidone |
Lurasidone: AUC: ? di 9 volte Cmax: ? di 6 volte |
Controindicata per l’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3). |
| Pimozide |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di pimozide |
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3). |
| Sertindolo | Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di sertindolo |
Controindicata a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3). |
| Quetiapina |
Quetiapina: AUC: ? di 6,2 volte Cmax: ? di 3,4 volte |
Controindicata perché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3). |
| Aloperidolo |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di sintomi extra-piramidali. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di aloperidolo. |
| Reboxetina |
Reboxetina: AUC: ? di 1,5 volte di entrambi gli enantiomeri |
Non raccomandata a causa del ristretto margine terapeutico della reboxetina. |
| Midazolam EV |
Midazolam: AUC: ? di 1,6 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di midazolam EV. |
| Buspirone |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di buspirone |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di buspirone. |
| Aripiprazolo |
Aripiprazolo AUC: ? di 1,6 volte Cmax: ? di 1,4 volte |
Monitoraggio attento. La dose di aripiprazolo deve essere ridotta approssimativamente a metà della dose prescritta. |
| Risperidone | Potenziale ? dell’AUC del risperidone |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di risperidone. |
| Prodotti antivirali | ||
| Saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno) |
Saquinavir: AUC: ? Cmax: ? Ketoconazolo: AUC: ? di 2,7 volte Cmax: ? di 1,5 volte |
Controindicata a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3). |
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Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
|
parte di ritonavir) |
||
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Paritaprevir/Ombitasv ir (ritonavir) |
Paritaprevir: AUC: ? di 2,2 volte Cmax: ? di 1,7 volte Ombitasvir: AUC: ? di 1,3 volte Cmax: ? Ketoconazolo: AUC: ? di 2,1 volte Cmax: ? 1,1 volte t1/2: ? di 4 volte |
Controindicata per l’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3). |
| Nevirapina |
Ketoconazolo: AUC: ? di 0,28 volte Cmax: ? di 0,56 volte Nevirapina: livelli plasmatici: ? 1,15- 1,28 rispetto ai controlli storici (Induzione dell’enzima CYP3A) |
Non raccomandata |
| Maraviroc |
Maraviroc: AUC: ? di 5 volte Cmax: ? di 3,4 volte |
Monitoraggio attento. La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno. |
| Indinavir |
Indinavir (600 mg tre volte al giorno) AUC= 0,8 volte Cmin: ? di 1,3 volte (Relativamente a indinavir 800 mg tre volte al giorno da solo) |
Monitoraggio attento. Considerare la riduzione della dose di indinavir a 600 mg ogni 8 ore. |
| Ritonavir |
Ketoconazolo: AUC: ? di 3,4 volte Cmax: ? di 1,6 volte (Inibizione dell’enzima CYP3A) |
Considerare una riduzione della dose di ketoconazolo nella co-somministrazione con ritonavir dosato come agente antiretrovirale o come booster farmacocinetico. (Vedere anche “Effettì dì altrì prodottì medìcìnalì sul metabolìsmo dì Ketoconazole HRA”.) |
| Beta-bloccanti | ||
| Nadololo |
È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di nadololo |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di nadololo. |
| Calcio-antagonisti | ||
| Felodipina Nisoldipina |
AUC: è stato osservato un ? Cmax: è stato osservato un ? |
Controindicata per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3). |
| Altre diidropiridine Verapamil |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di diidropridine e verapamil. |
|
Farmaci per disturbi cardiovascolari, vari |
||
| Ranolazina |
Ranolazina: AUC: ? da 3,0 a 3,9 volte |
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3). |
|
Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Bosentan |
Bosentan: AUC: ? di 2 volte Cmax: ? di 2 volte |
Non raccomandata per il rischio di epatotossicità (vedere paragrafo 4.3). |
| Aliskiren |
Aliskiren: AUC: ? di 1,8 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di aliskiren. |
| Diuretici | ||
| Eplerenone |
Eplerenone: AUC: ?di 5,5 volte |
Controindicata per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione (vedere paragrafo 4.3). |
|
Farmaci per disturbi gastrointestinali |
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| Aprepitant |
Aprepitant: AUC: ? di 5 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di aprepitant. |
| Domperidone |
Domperidone: AUC: ? di 3,0 volte Cmax: ? di 3,0 volte |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT. |
| Naloxegol |
Naloxegol AUC ? di 12,9 volte Cmax ? di 9,6 volte |
Non raccomandata. |
| Immunosoppressori | ||
| Everolimus Sirolimus (rapamicina) |
Everolimus: AUC: ? di 15,3 volte Cmax: ? di 4,1 volte Sirolimus (rapamicina): AUC: ? di 10,9 volte Cmax: ? di 4,4 volte |
Controindicata a causa del forte aumento delle concentrazioni di questi farmaci (vedere paragrafo 4.3). |
|
Temsirolimus Tacrolimus Ciclosporina Budesonide Ciclesonide |
Temsirolimus: AUC: ? Cmax: ? Metabolita attivo della ciclesonide: AUC: ? di 3,5 volte Per gli altri farmaci, è stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci |
Non raccomandata se non necessaria. Possono essere necessari un monitoraggio attento e un aggiustamento della dose di questi farmaci. |
| Desametasone, fluticasone, metilprednisolone |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di questi farmaci. |
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Farmaci ipolipemizzanti |
||
| Lovastatina, simvastatina, atorvastatina* |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci |
Controindicata a causa dell’aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). |
|
Prodotto medicinale per area terapeutica |
Effetti attesi sui livelli del farmaco |
Raccomandazione sulla co- somministrazione |
|---|---|---|
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Farmaci per disturbi respiratori |
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| Salmeterolo |
Salmeterolo AUC: ? di 15 volte Cmax: ? di 1,4 volte |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT. |
| Farmaci urologici | ||
| Fesoterodina Tolterodina Solifenacina |
Metabolita attivo della fesoterodina: AUC: ? di 2,3 volte Cmax: ? di 2,0 volte Solifenacina: AUC: ? di 3,0 volte È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT. Fesoterodina e solifenacina sono controindicati nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). |
|
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) |
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| Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
Tadalafil: AUC: ? di 4 volte Cmax: ? di 1,2 volte Vardenafil: AUC: ? di 10 volte Cmax: ? di 4 volte Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di eventi avversi. Vardenafil è controindicato negli uomini di età superiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.3). |
| Altro | ||
| Tolvaptan |
È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan |
Controindicata per l’aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.3). |
| Mizolastina Alofantrina |
Potenziale ? delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci |
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3). |
| Colchicina | È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di colchicina |
Non raccomandata per il potenziale aumento della tossicità correlata alla colchicina. Controindicata nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). |
| Cinacalcet |
Cinacalcet AUC: ? di 2 volte Cmax: ? 2 volte |
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di cinacalcet. |
| Ebastina |
È stato osservato un ? delle concentrazioni plasmatiche di ebastina |
Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT. |
Altre interazioni
Con il ketoconazolo co-somministrato con alcool sono stati riferiti casi eccezionali di reazione disulfiram– simile, caratterizzata da rossore, eruzione cutanea, edema periferico, nausea e cefalea. Tutti i sintomi si sono risolti in maniera completa entro poche ore.
La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata perché questa combinazione può prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti.
Non vi sono evidenze che suggeriscono un’interazione tra ketoconazolo e altri inibitori della steroidogenesi (ovvero metirapone).
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ketaconazole altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di sviluppare capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8) e devono essere istruiti a non guidare veicoli o usare macchinari in presenza di questi sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco