Azitromicina Mylan 200
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Azitromicina Mylan 200: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Azitromicina Mylan Generics Italia 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni preparato da 5 ml di sospensione orale contiene 204,8 mg di azitromicina monoidrato, equivalenti a 200 mg di azitromicina.
Ogni preparato da 1 ml di sospensione orale contiene 40,96 mg di azitromicina monoidrato, equivalenti a 40 mg di azitromicina.
Eccipienti con effetto noto Saccarosio 3,70g/5 ml Aspartame (E951) 30 mg/5 ml Sodio 7,742 mg/5 ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per sospensione orale.
Polvere cristallina di colore bianco o bianco-avorio.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
L’azitromicina in polvere per sospensione orale è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni, quando queste sono causate da microrganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafo 4.4 e 5.1): sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)
otite media batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)
faringite, tonsillite
esacerbazione acuta di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata)
polmonite da moderata a grave acquisita in comunità
infezioni della cute e dei tessuti molli
uretrite e cervicite non complicate causate da Chlamydia trachomatis.
È consigliabile consultare linee guida ufficiali per un utilizzo appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
In caso di uretrite e cervicite da Chlamydia trachomatis non complicate il dosaggio corrisponde a 1000 mg in singola dose orale.
Per tutte le altre indicazioni il dosaggio è di 1500 mg, da somministrarsi in dosi da 500 mg al giorno per tre giorni consecutivi. In alternativa lo stesso dosaggio complessivo (1500 mg) può essere somministrato nell’arco di 5 giorni con 500 mg il primo giorno e 250 mg dal secondo giorno fino al quinto giorno.
Per il trattamento di questi pazienti sono disponibili anche altre forme farmaceutiche.
Anziani
Per gli anziani è possibile adottare lo stesso dosaggio degli adulti. Dal momento che i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni pro- aritmiche in atto, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica (di peso corporeo uguale o inferiore ai 45 kg) La dose totale massima raccomandata per ciascun trattamento è 1.500 mg per bambino.
Il dosaggio complessivo per i bambini di un anno o oltre di età corrisponde a 30 mg/kg, somministrati in dosi di 10 mg/kg una volta al giorno per tre giorni, oppure nell’arco di 5 giorni con una dose iniziale di 10 mg/kg il primo giorno seguita da dosi di 5 mg/kg al giorno per i successivi 4 giorni, secondo la seguente tabella. I dati relativi all’uso nei bambini di età inferiore a 1 anno sono limitati. Per i bambini con un peso corporeo inferiore ai 15 kg, Azitromicina Mylan Generics Italia deve essere misurata molto attentamente.
| Peso (kg) |
Terapia di giorni |
3 | Terapia di 5 giorni | Contenuto del flacone | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Giorni 1-3 10 mg/kg giorno |
al |
Giorno 1 10 mg/kg al giorno |
Giorni 2-5 5 mg/kg giorno |
al | ||||
| 10 | kg | 2,5 ml | 2,5 ml | 1,25 ml | 15 | ml | ||
| 12 | kg | 3 ml | 3 ml | 1,5 ml | 15 | ml | ||
| 14 | kg | 3,5 ml | 3,5 ml | 1,75 ml | 15 | ml | ||
| 16 | kg | 4 ml | 4 ml | 2 ml | 15 | ml | ||
| 17 | – 25 kg | 5 ml | 5 ml | 2,5 ml | 15 | ml | ||
| 26 | – 35 kg | 7,5 ml | 7,5 ml | 3,75 ml | 22,5 ml | |||
| 36 | – 45 kg | 10 ml | 10 ml | 5 ml | 30 | ml | ||
| > 45 kg | 12,5 ml | 12,5 ml | 6,25 ml |
22,5 15 ml |
ml | |||
Il dosaggio per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes costituisce un’eccezione: nel trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes l’azitromicina si è rivelata efficace quando somministrata ai bambini sotto forma di una dose singola di 10 mg/kg o di 20 mg/kg per tre giorni con un dosaggio quotidiano massimo di 500 mg. A questi due dosaggi è stato osservato un effetto clinico analogo, anche se l’eliminazione dei batteri è stata più significativa con il dosaggio quotidiano di 20 mg/kg.
Tuttavia, per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes e la prevenzione della conseguente febbre reumatica, il farmaco di prima scelta rimane la penicillina.
Pazienti con compromissione renale
Per i pazienti con compromissione renale in forma da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica
Per i pazienti con compromissione epatica in forma da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Prima dell’uso la polvere deve essere ricostituita con acqua fino a formare una sospensione omogenea bianca o bianca-avorio. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Non somministrare per bolo endovenoso o iniezione intramuscolare (vedere paragrafo 4.4).
Dopo la ricostituzione il medicinale può essere somministrato usando una siringa PE/PP per uso orale.
Dopo l’assunzione della sospensione è possibile eliminare il retrogusto amaro bevendo del succo di frutta. L’azitromicina in polvere per sospensione orale deve essere somministrata in un unico dosaggio quotidiano. La sospensione può essere assunta insieme al cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità a principio attivo, eritromicina, altri antibiotici macrolidi o chetolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Come con l’eritromicina e altri antibiotici macrolidi, raramente sono state segnalate reazioni allergiche gravi, tra le quali angioedema e anafilassi (raramente fatale) oltre a reazioni dermatologiche, tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) e la sindrome DRESS (reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). Alcune di queste reazioni hanno dato luogo a sintomi ripetuti, motivo per cui è stato necessario prolungare il periodo di osservazione e di trattamento.
In caso di comparsa di reazione allergica, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. I medici devono essere consapevoli del fatto che i sintomi allergici possono ripresentarsi se si interrompe il trattamento sintomatico.
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di azitromicina deve essere effettuato con cautela in pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati con l’azitromicina casi di epatite fulminante potenzialmente tendente a insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono avere o aver avuto una preesistente malattia epatica o possono aver assunto altri medicinali epatotossici.
In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, come un rapido sviluppo di astenia associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere eseguiti immediatamente test/indagini di funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta se si verifica disfunzione del fegato.
Disturbi della funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica e insufficienza epatica sono stati segnalati e sono stati fatali in un certo numero di casi. Interrompere l’uso di azitromicina immediatamente se si verificano segni e sintomi di epatite.
È stata segnalata colite pseudomembranosa in seguito all’uso di antibiotici macrolidi. Questa diagnosi deve quindi essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano diarrea dopo aver iniziato il trattamento con azitromicina.
Stenosi pilorica ipertrofica infantile
In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi pilorica infantile (IHPS). I genitori e chi se ne prende cura devono essere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità durante l’assunzione di cibo.
Nei pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato lo sviluppo di ergotismo. Non sono noti dati circa la possibilità di interazione tra derivati dell’ergotamina e l’azitromicina. Tuttavia, a causa della teorica possibilità che si verifichi ergotismo, l’azitromicina e i derivati dell’ergotamina non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.5).
Come per tutte le preparazioni antibiotiche, si raccomanda il monitoraggio per l’individuazione di segni di superinfezione con organismi non-sensibili, inclusi i funghi.
È stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, tra cui l’azitromicina, e può variare nella gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon che porta alla crescita eccessiva di C. difficile.
C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ceppi di C. difficile che producono ipertossina causano un aumento della morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell’uso di antibiotici. È necessario un’attenta anamnesi medica poiché è stato segnalato che CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con danno renale lieve o moderato (clearance della creatinina> 40 ml/min).
In pazienti con danno renale di grado severo (GFR < 10 ml/min), è stato osservato un aumento del 33% nell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).
Un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e un prolungamento dell’intervallo QT, con il rischio conseguente di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta sono stati osservati dopo il trattamento con altri macrolidi inclusa l’azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Quindi poiché le situazioni seguenti possono portare a un rischio aumentato di aritmie ventricolari (incluso torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela a pazienti con condizioni pro-aritmiche in corso (soprattutto donne e pazienti anziani) come: pazienti affetti da prolungamento dell’intervallo QT congenito o documentato;
pazienti attualmente in trattamento con altri principi attivi noti per prolungare l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e III (dofetilide amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina; agenti antipsicotici quali pimozide; antidepressivi come citalopram, e fluorochinoloni tali come moxifloxacina e levofloxacina (vedere paragrafo 4.5); pazienti affetti da bilancio elettrolitico alterato, in particolare nei casi di ipokaliemia e di ipomagnesiemia; pazienti affetti da forme clinicamente rilevanti di bradicardia, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.
Le riacutizzazioni dei sintomi della miastenia grave e una nuova comparsa della sindrome di miastenia sono stati riportati in pazienti in terapia con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza e l’efficacia per la prevenzione o il trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono state stabilite.
Prima di prescrivere l’azitromicina è necessario considerare quanto segue: L’azitromicina in polvere per soluzione orale non è adatta al trattamento di infezioni di grado severo per le quali ci sia rapidamente bisogno di un’elevata concentrazione di antibiotico nel sangue.
Azitromicina non è la prima scelta per il trattamento empirico delle infezioni nelle aree in cui la prevalenza di ceppi resistenti è uguale o superiore al 10% (vedere paragrafo 5.1).
Nelle aree con elevata resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante considerare l’evoluzione dello schema di sensibilità ad azitromicina e ad altri antibiotici.
Come per altri macrolidi, in alcuni Paesi europei sono stati riportati elevati tassi di resistenza all’azitromicina da parte di Streptococcus pneumoniae (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere tenuto in considerazione durante il trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.
Faringiti/tonsilliti
L’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della faringite e della tonsillite causate da Streptococcus pyogenes. Per questa infezione e per la profilassi della febbre reumatica acuta, il medicinale d’elezione rimane la penicillina.
Sinusite
Spesso l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della sinusite.
Otite media acuta
Spesso l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento dell’otite media acuta.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli
Il principale agente eziologico delle infezioni dei tessuti molli, Staphylococcus aureus, è spesso resistente all’azitromicina. Pertanto, il test di sensibilità è considerato un elemento indispensabile per il trattamento delle infezioni dei tessuti molli con azitromicina.
Ferite da ustione infette
L’azitromicina non è indicata per il trattamento delle ferite da ustioni infette.
Malattie a trasmissione sessuale
In caso di infezioni trasmesse sessualmente è necessario escludere un’infezione concomitante da T. pallidum.
Disturbi neurologici o psichiatrici.
L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici.
Avvertenza per i pazienti diabetici: 5 ml di sospensione ricostituita contengono 3,70 g di saccarosio.
L’azitromicina contiene aspartame [E 951], saccarosio e sodio.
Questo medicinale contiene 30 mg di aspartame per 5 ml. Aspartame è una fonte di fenilalanina. Può esserle dannosa se è affetto da fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l’accumulo di fenilalanina perchè il corpo non riesce a smaltirla correttamente.
Non sono disponibili studi non clinici né clinici per valutare l’uso dell’aspartame nei neonati sotto le 12 settimane.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene 7,742 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) per 5 ml. Questo equivale allo 0,39% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi
Nell’ambito di uno studio farmacocinetico sull’effetto dell’assunzione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato osservato alcun cambiamento complessivo nella biodisponibilità, nonostante il picco di concentrazione sierica dell’azitromicina sia diminuito approssimativamente del 24%. In pazienti che ricevono contemporaneamente azitromicina e antiacidi, i medicinali non devono essere presi simultaneamente. Si raccomanda di assumere l’azitromicina almeno un’ora prima o due ore dopo la somministrazione degli antiacidi. La co-somministrazione di azitromicina granulato a rilascio prolungato per sospensione orale con una dose singola di 20 ml di co-magaldrato (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato la velocità ed il grado di assorbimento di azitromicina.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina con cetirizina 20 mg allo steady-state non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica e variazioni significative dell’intervallo QT.
Didanosina (Dideoxinosina)
La contemporanea somministrazione di 1200 mg al giorno di azitromicina con
400 mg al giorno di didanosina in 6 soggetti HIV-positivi non è sembrata
influenzare la farmacocinetica allo steady-state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina e colchicina (substrati della P-gp)
È stato riportato che, quando antibiotici macrolidi, tra cui l’azitromicina, vengono somministrati in concomitanza con substrati della glicoproteina P, come la digossina e colchicina, si può provocare un aumento dei livelli sierici del substrato della P-glicoproteina. Pertanto, se azitromicina e substrati della P-gp, come la digossina, vengono somministrati in concomitanza, deve essere considerata la possibilità di elevate concentrazioni sieriche del substrato. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina sierica.
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi ripetute da 600 mg o 1200 mg di azitromicina ha avuto uno scarso effetto sulla farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema del citocromo epatico P450. Non si ritiene subisca le interazioni farmacocinetiche del farmaco come si è visto con eritromicina e altri macrolidi. L’induzione o inattivazione del citocromo epatico P450 attraverso il complesso citocromo- metabolita non si verifica con azitromicina.
Derivati dell’ergotamina
A causa della teorica possibilità che si verifichi ergotismo, azitromicina e derivati dell’ergotamina non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.4).
Studi di farmacocinetica sono stati condotti tra azitromicina e i seguenti farmaci noti per sottoporre un significativo metabolismo mediato dal citocromo P450.
Astemizolo, alfentanil
Non sono disponibili dati circa le interazioni con astemizolo o alfentanil. Si richiede cautela durante l’uso concomitante di questi medicinali con l’azitromicina dato che è stato descritto il potenziamento dell’effetto durante l’uso contemporaneo dell’antibiotico macrolide eritromicina.
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (sulla base di un test di inibizione CoA–reduttasi HMG). Tuttavia, sono stati riportati casi post-marketing di rabdomiolisi nei pazienti trattati con azitromicina con statine.
In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, nessun effetto significativo è stato osservato sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo nei pazienti trattati concomitantemente con azitromicina.
Cisapride
La cisapride viene metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Dato che i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può comportare un aumento del prolungamento dell’intervallo QT, delle aritmie ventricolari e delle torsioni di punta.
In uno studio di farmacocinetica riguardo gli effetti di una singola dose di cimetidina, somministrata 2 ore prima di azitromicina, sulla farmacocinetica di azitromicina, non è stata osservata alcuna alterazione della farmacocinetica dell’azitromicina.
Anticoagulanti orali cumarinici
In uno studio sulle interazioni farmacocinetiche su volontari sani, l’azitromicina non ha alterato l’effetto anticoagulante di una dose di warfarin pari a 15 mg. Nel periodo successivo all’immissione in commercio è stato osservato un aumento dell’effetto anticoagulante durante la somministrazione di azitromicina in concomitanza con anticoagulanti di tipo cumarinico. Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale, è necessario prestare attenzione alla frequenza della misurazione del tempo di protrombina in pazienti trattati con anticoagulanti orali cumarinici.
In uno studio di farmacocinetica su volontari sani ai quali sono stati somministrati 500 mg/die per via orale di azitromicina per 3 giorni ed è stata poi somministrata una singola dose orale di 10 mg/kg di ciclosporina, le conseguenti Cmax e AUC0-5 di ciclosporina sono risultate significativamente elevate. Di conseguenza, deve essere usata cautela prima di considerare la somministrazione concomitante di questi farmaci. Se la co–somministrazione viene ritenuta opportuna, si consiglia un attento monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina e un adeguato aggiustamento della dose.
La somministrazione concomitante di una dose singola di 600 mg di azitromicina e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
La co-somministrazione di azitromicina in dose singola da 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo da 800 mg. Dopo somministrazione concomitante di fluconazolo, l’esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina sono rimasti invariati, anche se è stata osservata una diminuzione non significativa dal punto di vista clinico nella Cmax (18%) dell’azitromicina.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una singola dose di 1200 mg di azitromicina non ha avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di indinavir somministrato in dosi da 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.
In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, azitromicina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di metilprednisolone.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica di una singola dose da 15 mg di midazolam.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento delle concentrazioni di azitromicina. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo e non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
È stata osservata neutropenia in pazienti trattati contemporaneamente con azitromicina e rifabutina. Sebbene la comparsa di neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina non è stata stabilita una relazione causale con la combinazione con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Nei volontari sani maschi, non vi era alcuna evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) su AUC e Cmax, di sildenafil o del suo maggiore metabolita in circolo.
Terfenadina
L’azitromicina non influenza la farmacocinetica della terfenadina. Sono stati riportati casi rari dove la possibilità di questa interazione non può essere completamente esclusa, tuttavia non vi sono evidenze specifiche che questa interazione sia avvenuta.
Studi di farmacocinetica su volontari sani non hanno evidenziato alcuna interazione tra azitromicina e teofillina quando le due sostanze sono state somministrate contemporaneamente. Dato che sono state segnalate interazioni di altri macrolidi con la teofillina, i segni di un aumento dei livelli di teofillina devono essere monitorati con cura.
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno 1 e 250 mg al giorno 2 con triazolam 0,125 mg al giorno 2 ha non ha avuto alcun effetto significativo su qualsiasi delle variabili di farmacocinetica per triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazolo
La somministrazione concomitante di trimetroprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) per 7 giorni con 1200 mg di azitromicina al settimo giorno non ha influenzato significativamente i picchi di concentrazione, l’esposizione totale o l’escrezione renale del trimetoprim o del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche dell’azitromicina erano simili a quelle viste in altri studi.
Inibitori della proteasi
Non ci sono dati disponibili su una possibile interazione con gli inibitori della proteasi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di azitromicina nelle donne in gravidanza. Studi pubblicati con dati raccolti retrospettivamente attualmente non indicano un aumento del rischio di difetti al momento della nascita. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di attraversare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). In relazione all’utilizzo del principio attivo durante la gravidanza, la sicurezza dell’azitromicina non è ancora stata stabilita. Pertanto, l’azitromicina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici superano i rischi.
Allattamento
L’azitromicina viene escreta nel latte materno umano.
A causa della lunga emivita, è possibile l’accumulo nel latte. Le informazioni disponibili dalla letteratura pubblicata indicano che, nell’uso a breve termine, ciò non porta a quantità clinicamente rilevanti nel latte. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi con l’uso di azitromicina nei bambini allattati al seno.
È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere o iniziare o meno il trattamento con azitromicina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici del trattamento per la donna.
Fertilità
In studi sulla fertilità condotti nel ratto, è stato notato una riduzione delle gravidanze a seguito della somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati per l’uomo non è nota.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
i Non ci sono prove che suggeriscano che azitromicina possa avere un effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si svolgono queste attività, è necessario tenere in debita considerazione la possibilità che insorgano effetti indesiderati quali capogiri e convulsioni.
04.8 Effetti indesiderati
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente connesse con l’azitromicina sulla base di esperienza nel corso di studi clinici e sorveglianza post vendita:
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni | Candidosi, |
Colite |
||||
| ed | candidosi | pseudome | ||||
| infestazion | orale, | mbranosa | ||||
| i | infezione | (vedere | ||||
| vaginale, | paragrafo | |||||
| polmonite, | 4.4) | |||||
| infezione | ||||||
| fungina, | ||||||
| infezione | ||||||
| batterica, | ||||||
| faringite, | ||||||
| gastroenterit | ||||||
| e, problemi |
| respiratori, rinite | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopo ietico | Leucopenia, neutropenia, eosinofilia | Trombocito penia, anemia emolitica | ||||
| Disturbi del sistema immunitari o |
Ipersensibilità , angioedema |
Reazione anafilattic a (vedere paragrafo 4.4) | ||||
| Disturbi del metabolis mo e della nutrizione | Anoressia | |||||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo, insonnia | Irritabilit à | Aggressivit à, ansia, delirio, allucinazio ni | |||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea, Sonnolen za, capogiri, disgeusia , parestesi a |
Ipoestesia | Sincope, convulsion i, iperattività psicomoto ria, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie dell’occhio | Visione ridotta | |||||
| Patologie dell’orecchi o e del labirinto | Sordità | Vertigini, disturbi uditivi, compromissio ne dell’udito incluso sordità e/o |
| tinnito | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | Palpitazioni |
Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolar e, QT lungo dell’elettro cardiogra mma (vedere paragrafo 4.4) |
||||
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Ipotension e | ||||
| Patologie respiratori e, toraciche e mediastinic he | Dispnea, epistassi | |||||
| Patologie gastrointes tinali | Diarrea, dolore addomina le, nausea, flatulenza | Vomito, dispepsia |
Gastrite, disfagia, stipsi, distensione addominale, secchezza della bocca, eruttazione, ulcerazione della bocca, ipersecrezion e salivare |
Pancreatit e, alterazion e del colore della lingua, alterazion e del colore dei denti |
||
| Patologie epatobiliari | Funzionalità epatica anomala, | Ittero colestati co | Insufficien za epatica (che ha |
| epatiti |
causato raramente morte) (vedere paragrafo 4.4), epatite fulminante , necrosi epatica |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutan eo |
Eruzione cutanea, prurito | Orticaria, dermatite, pelle secca, iperidrosi, sindrome di Stevens- Johnson reazione di fotosensibilità | Pustolosi esantem atica acuta generali zzata (PEAG) |
Sindrome DRESS (reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) |
Necrolisi epidermic a tossica, eritema multiforme | |
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Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia | Osteoartrite, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo | ||||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, dolore renale | Insufficien za renale acuta, nefrite interstizial e | ||||
| Patologie del sistema riproduttiv o e della mammella | Metrorragia, problemi ai testicoli | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministr azione | Affaticam ento | Edema, malessere, astenia, edema del volto, piressia, dolore, edema |
| periferico, dolore al petto | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Esami diagnostici |
Diminuzi one della conta linfocitica , aumento della conta eosinofila , diminuzio ne del bicarbona to nel sangue, aumento dei basofili, dei monociti e dei neutrofili |
Aumento dell’aspartato aminotransfe rasi, aumento dell’alanina amino transferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematica, potassio ematico anormale, aumento della fosfatasi alcalina ematica, del cloruro, del glucosio, delle piastrine, diminuzione dell’ematocrit o, aumento del bicarbonato, sodio anormale | ||||
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Traumatis mo, avvelenam ento e complicazi oni da |
Complicazioni post procedurali |
| procedura |
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Le reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium avium complex, basate sull’esperienza degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con formulazioni a rilascio immediato o con le formulazioni a rilascio prolungato, sia in natura o in frequenza:
| Molto comune | Comune | Non comune | |
|---|---|---|---|
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | ||
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Patologie del sistema nervoso |
Capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia |
Ipoestesia | |
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Patologie dell’occhio |
Visione ridotta | ||
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Sordità |
Udito compromesso, tinnito |
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Patologie cardiache |
Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestina li |
Diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, fastidio addominale, feci molli |
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Patologie epatobiliari |
Epatiti | ||
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea, prurito |
Sindrome di Stevens-Johnson, reazione di fotosensibilità |
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Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne |
Affaticamento | Astenia, malessere |
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
I sintomi che si sono manifestati a dosi superiori a quelle raccomandate sono equivalenti alle reazioni avverse note a dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono comunque indicate misure sintomatiche e di supporto generale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Proprietà generali
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico; macrolidi; azitromicina, codice ATC: J01FA10 Meccanismo di azione
L’azitromicina è un azalide, una sotto-classe degli antibiotici macrolidi. Legandosi alle sub-unità ribosomali 50s, l’azitromicina previene la traslocazione peptidica da un lato all’altro del ribosoma, impedendo in tal modo la sintesi proteica RNA-dipendente negli organismi sensibili.
Relazione PK/PD
Nel caso dell’azitromicina, il miglior parametro PK/PD per stabilire l’efficacia del farmaco è l’AUC/MIC.
Elettrofisiologia cardiaca:
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co- somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza:
I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica. La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale). Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).
Test di breakpoints di sensibilità
I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente. Breakpoints di sensibilità EUCAST per azitromicina
| MIC breakpoint (mg/l) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Patogeno | sensibile | resistente | ||
| Staphylococcus spp. | 1 | > | 2 | |
|
Streptococcus spp. (Gruppo A, B, C, G) |
0,25 | > | 0,5 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,25 | > | 0,5 | |
| Haemophilus influenzae | 0,125 | > | 4 | |
| Moraxella catarrhalis | 0,5 | > | 0,5 | |
| Neisseria gonorrhoeae | 0,25 | > | 0,5 | |
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente.
Spettro antibatterico:
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
Sensibilità:
La prevalenza di resistenza acquisita può variare per le specie selezionate sia dal punto di vista geografico sia da quello temporale, pertanto è necessario assumere informazioni locali relative alla resistenza, particolarmente quando vengono trattate infezioni gravi. A seconda dei casi, è consigliabile ricorrere al parere di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale per cui l’utilità dell’agente si rivela dubbia, almeno in alcuni tipi di infezione.
Patogeni per i quali la resistenza acquisita può costituire un problema: in almeno un Paese dell’Unione Europea la prevalenza di resistenza è uguale o superiore al 10%.
Tabella di sensibilità
| Specie comunemente sensibili |
|---|
|
Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Altri microrganismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila |
| Mycobacterium avium |
| Mycoplasma pneumonia* |
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Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema |
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Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Altri microrganismi |
| Ureaplasma urealyticum |
|---|
| Organismi congenitamente resistenti |
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Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus – ceppi meticillina-resistenti ed eritromicina-resistenti Streptococcus pneumoniae – ceppi penicillina-resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Microrganismi anaerobi Gram-negativi Bacteroides fragilis-group |
* L’efficacia clinica è dimostrata da organismi sensibili isolati per indicazioni cliniche approvate.
A seguito della valutazione degli studi condotti sui bambini, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né in monoterapia né in combinazione con clorochina o medicinali a base di artemisinina, dal momento che la non-inferiorità ai medicinali antimalarici raccomandati nel trattamento della malaria non complicata non è stata stabilita.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità dell’azitromicina in seguito a somministrazione orale è di circa il 37%. I livelli plasmatici di picco vengono raggiunti 2-3 ore dopo l’assunzione del medicinale.
Distribuzione
In seguito a somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce in tutto l’organismo. Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che livelli di azitromicina nei tessuti sono decisamente più elevati di quelli nel plasma (fino a 50 volte i livelli massimi osservati nel plasma). Questo indica che la sostanza si lega ai tessuti in misura considerevole.
Dopo somministrazione singola di 500 mg, le concentrazioni nei tessuti infetti, come i polmoni, le tonsille e la prostata, sono maggiori delle MRC90 dei patogeni più comuni.
Il legame proteico dell’azitromicina nel siero è variabile e, a seconda della concentrazione serica, varia dal 52% a 0,05 mg/l fino al 12% a 0,5 mg/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 31,1 l/kg.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è strettamente correlata all’emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni).
Il 12% circa di una dose dell’azitromicina somministrata per via endovenosa viene escreta dalle urine in forma immodificata nell’arco di 3 giorni. Concentrazioni molto elevate di azitromicina immodificata sono state trovate nella bile umana. In quest’ultima, sono stati trovati 10 metaboliti (formati mediante processi di N- e O-demetilazione, di idrossilazione della desosamina e degli anelli agliconici e di scissione dei cladinosio-coniugati). Un confronto tra cromatografia a fase liquida e valutazioni microbiologiche ha mostrato che i metaboliti sono inattivi dal punto di vista microbiologico.
Nei modelli animali sono state trovate elevate concentrazioni di azitromicina nei fagociti. È stato inoltre dimostrato che durante la fagocitosi attiva vengono rilasciate concentrazioni di azitromicina più elevate che durante quella inattiva. Nei modelli animali questo processo ha dimostrato di contribuire all’accumulo di azitromicina nei tessuti infetti.
Proprietà farmacocinetiche nelle popolazioni speciali
Rispetto a soggetti con funzioni renali normali (GFR >80 ml/min), in soggetti affetti da insufficienza renale in forma da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min), in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 1 g di azitromicina, i valori medi di Cmax e dell’AUC0-120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% e del 4,2%. In soggetti con compromissione renale di grado severo, i valori medi della Cmax e dell’AUC0-120 sono invece aumentati rispettivamente del 61% e del 35%.
Insufficienza epatica
In pazienti con compromissione epatica in forma da lieve a moderata, non è stato riscontrato alcun segno indicativo di una significativa variazione delle proprietà farmacocinetiche sieriche dell’azitromicina rispetto alle funzionalità epatiche normali. In questi pazienti il recupero urinario di azitromicina sembra aumentare forse a compensazione della ridotta clearance epatica.
Anziani
Le proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina nei pazienti maschi anziani si sono rivelate simili a quelle dei giovani adulti; nelle pazienti femmine anziane, sebbene siano state osservate concentrazioni di picco più elevate (30-50% di aumento), non si è verificato alcun accumulo significativo.
Popolazione pediatrica (neonati, bambini e adolescenti)
Le proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina sono state studiate in bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni, ai quali il medicinale è stato somministrato sotto forma di capsule, granuli o sospensione. A un dosaggio di 10 mg/kg il primo giorno, seguito da 5 mg/kg dal secondo al quinto giorno, la Cmax ha subito una leggera diminuzione rispetto agli adulti, con 224 µg/l nei bambini dai 6 mesi ai 5 anni dopo un trattamento di tre giorni e con 383 µg/l nei bambini dai 6 ai 15 anni. La t1/2 di 36h negli adolescenti oltre i 15 anni di età è rimasto nell’ambito dell’intervallo previsto per gli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel corso di test condotti su animali, durante i quali è stato utilizzato un dosaggio fino a 40 volte superiore a quello clinico terapeutico, l’azitromicina ha provocato l’insorgenza di fosfolipidosi, ma in linea generale a questo risultato non è stata associata alcuna significativa conseguenza tossicologica. L’importanza di questa scoperta in relazione al paziente umano sottoposto a trattamento con azitromicina nel rispetto dei dosaggi prescritti rimane sconosciuta.
Indagini elettrofisiologiche hanno dimostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale mutageno
Non vi è stata evidenza di potenziali mutamenti genetici e cromosomici in modelli di test in vivo e in vitro.
Tossicità riproduttiva
Nel corso di studi di embriotossicità condotti su topi e ratti non sono stati osservati effetti teratogeni. Nei ratti, la somministrazione di dosaggi quotidiani di 100 e 200 mg/kg hanno provocato un leggero ritardo nell’ossificazione del feto e nell’aumento di peso della madre. Nel corso di studi peri- e postatali condotti sui ratti, in seguito a una somministrazione quotidiana di azitromicina pari a 50 mg/kg e oltre, è stato inoltre osservato un leggero ritardo nello sviluppo del fisico e dei riflessi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Saccarosio Gomma xantano Idrossipropilcellulosa Sodio fosfato tribasico anidro Silice colloidale anidra (E551) Aspartame (E951) Aroma di creme caramel Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Flacone chiuso con polvere secca: 36 mesi.
Sospensione ricostituita: 5 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flacone chiuso: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Sospensione ricostituita: non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in HDPE con chiusura in PP/PE con anello di tenuta.
Siringa dosatrice in PP/PE (10 ml), graduata con tacche da 0,25 ml.
Contenuto del flacone dopo la ricostituzione: 15 ml (600 mg), 20 ml (800 mg), 22,5 ml (900 mg), 30 ml (1200 mg) o 37,5 ml (1500 mg).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione della sospensione Agitare la polvere secca.
Aggiungere alla polvere la quantità d’acqua sotto descritta.
Per il flacone da 15 ml (600 mg) aggiungere 8,0 ml di acqua Per il flacone da 20 ml (800 mg) aggiungere 10,5 ml di acqua Per il flacone da 22,5 ml (900 mg) aggiungere 11,0 ml di acqua Per il flacone da 30 ml (1200 mg) aggiungere 15,0 ml di acqua Per il flacone da 37,5 ml (1500 mg) aggiungere 18,5 ml di acqua
Agitare bene finché non si forma una sospensione omogenea di colore bianco o bianco-avorio. Per la somministrazione, inserire l’adattatore della siringa nel collo del flacone e aprire il tappo.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 600 mg AIC n. 037972015 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 800 mg AIC n. 037972027 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 900 mg AIC n. 037972039 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 1200 mg AIC n. 037972041 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 1500 mg AIC n. 037972054
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Giugno 2009
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/07/2022