Daptomicina Baxter
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Daptomicina Baxter: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Daptomicina Baxter 500 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di daptomicina.
Un mL fornisce 50 mg di daptomicina dopo ricostituzione nel flaconcino solo con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Eccipiente con effetti noti: Sorbitolo (E420) (ogni flaconcino contiene 238 mg di sorbitolo). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione Liofilizzato o polvere di colore da giallo pallido a marrone chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Daptomicina Baxter è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni di età) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).
Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare la daptomicina sia presa considerando la sensibilità agli antibiotici dell’organismo e basata sul parere di un esperto. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni di età) con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB). Negli adulti, l’utilizzo nella batteriemia deve essere associato a RIE o a cSSTI, mentre nei pazienti pediatrici, l’utilizzo nella batteriemia deve essere associato a cSSTI.
La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, la daptomicina deve essere somministrata in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Gli studi clinici sui pazienti sono stati condotti somministrando la daptomicina mediante infusione della durata di almeno 30 minuti. Non c’è esperienza clinica nei pazienti relativamente alla somministrazione della daptomicina mediante iniezione della durata di 2 minuti. Questo modo di somministrazione è stato studiato solo nei soggetti sani. Tuttavia, se paragonato con le stesse dosi somministrate per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nel profilo di sicurezza della daptomicina (vedere anche i paragrafi 4.8 e 5.2).
Posologia
Adulti
cSSTI senza concomitante SAB: daptomicina 4 mg/kg viene somministrata una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell’infezione (vedere paragrafo 5.1).
cSSTI con concomitante SAB: daptomicina 6 mg/kg viene somministrata una volta ogni 24 ore.
Per l’adattamento della dose in pazienti con compromissione renale vedere di seguito. Può essere necessario prolungare la durata della terapia per più di 14 giorni, tenendo conto del rischio percepito di complicazioni nel singolo paziente.
Nota o sospetta RIE da Staphylococcus aureus: daptomicina 6 mg/kg viene somministrata una volta ogni 24 ore. Per l’adattamento della dose in pazienti con compromissione renale vedere di seguito. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili.
Daptomicina Baxter viene somministrata per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9% (vedere paragrafo 6.6).
Daptomicina Baxter non deve essere usata più di una volta al giorno.
I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati durante il trattamento, al basale e ad intervalli regolari (almeno settimanalmente) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale
Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni), la daptomicina deve essere utilizzata in pazienti adulti con qualsiasi grado di compromissione renale (CrCl <80 mL/min) solo quando si considera che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale. La risposta al trattamento, la funzionalità renale e i livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2)Lo schema posologico della daptomicina in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stato stabilito.
Adattamenti della dose in pazienti adulti con compromissione renale, sulla base dell’indicazione e della clearance della creatinina
| Indicazione d’uso |
Clearance della creatinina |
Raccomandazione posologica |
Commenti |
|---|---|---|---|
| cSSTI senza SAB | ≥30 mL/min | 4 mg/kg una volta al giorno | Vedere paragrafo 5.1 |
| <30 mL/min | 4 mg/kg ogni 48 ore | (1, 2) | |
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RIE o cSSTI associata a SAB |
≥30 mL/min | 6 mg/kg una volta al giorno | Vedere paragrafo 5.1 |
| <30 mL/min | 6 mg/kg ogni 48 ore | (1, 2) | |
|
cSSTI = infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; SAB = batteriemia da S. aureus La sicurezza e l’efficacia dell’adattamento dell’intervallo di dose non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione deriva da studi e da risultati di modelli farmacocinetici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). (2) Gli stessi adattamenti della dose, derivanti dai dati di farmacocinetica nei volontari, inclusi i risultati dei modelli farmacocinetici, sono raccomandati per pazienti adulti in emodialisi (HD) o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Quando possibile, la daptomicina deve essere somministrata nei giorni previsti per la dialisi, alla fine della dialisi (vedere paragrafo 5.2). |
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(1) Compromissione epatica
Non è necessario alcun adattamento della dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh), è richiesta cautela nella somministrazione della daptomicina a questa tipologia di pazienti.
Pazienti anziani
Le dosi raccomandate devono essere somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano compromissione renale grave (vedere sopra e paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni di età)
Gli schemi posologici raccomandati per i pazienti pediatrici sulla base dell’età e dell’indicazione sono mostrati di seguito.
| Fascia di età | Indicazione | |||
|---|---|---|---|---|
| cSSTI senza SAB | cSSTI associata a SAB | |||
| Schema posologico |
Durata della terapia |
Schema posologico |
Durata della terapia |
|
| Da 12 a 17 ann i |
5 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti |
Fino a 14 giorni |
7 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti |
(1) |
| Da 7 a 11 anni |
7 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti |
9 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti |
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| Da 2 a 6 anni |
9 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti |
12 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti |
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| Da 1 a <2 anni |
10 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti |
12 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti |
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cSSTI = infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; SAB = batteriemia da S. aureus; (1) Per la durata minima della terapia con daptomicina per SAB pediatrica, si deve tenere conto del rischio possibile di complicazioni nel singolo paziente. Può essere necessario prolungare la durata della terapia con daptomicina per più di 14 giorni, tenendo conto del rischio possibile di complicazioni nel singolo paziente. Nello studio per SAB pediatrica, la durata media della terapia con daptomicina per e.v. era di 12 giorni, con un intervallo da 1 a 44 giorni. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili. |
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Daptomicina Baxter viene somministrata per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9% (vedere paragrafo 6.6).
Daptomicina Baxter non deve essere usata più di una volta al giorno.
I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati durante il trattamento, al basale e ad intervalli regolari (almeno settimanalmente) (vedere paragrafo 4.4).
La daptomicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici di età inferiore ad un anno per via del rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (periferico e/o centrale), effetti che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
Negli adulti, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 30 minuti o per iniezione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 2 minuti.
Nei pazienti pediatrici di età da 7 a 17 anni, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 6 anni, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
Se dopo l’inizio della terapia con daptomicina viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE, si deve prendere in considerazione l’istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).
Anafilassi/reazioni di ipersensibilità
Con la daptomicina sono state segnalate anafilassi/reazioni di ipersensibilità. Se si verifica una reazione allergica alla daptomicina, si deve interromperne l’uso e istituire una terapia appropriata.
Infezione polmonare
Gli studi clinici hanno dimostrato che la daptomicina non è efficace nel trattamento dell’infezione polmonare. La daptomicina non è quindi indicata nel trattamento dell’infezione polmonare.
RIE da Staphylococcus aureus
I dati clinici sull’uso della daptomicina nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti adulti (vedere “Efficacia clinica negli adulti” nel paragrafo 5.1). La sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei bambini e negli adolescenti di età al di sotto di 18 anni con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus non sono state stabilite.
L’efficacia della daptomicina non è stata dimostrata in pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus.
Infezioni profonde
I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti, senza alcun ritardo, a qualsiasi intervento chirurgico necessario (ad es. sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare).
Infezioni enterococciche
Non ci sono evidenze sufficienti a consentire di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica della daptomicina nei confronti di infezioni da enterococchi, compresi Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium. Inoltre, non sono stati determinati gli schemi posologici della daptomicina che potrebbero essere adeguati per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia. Sono stati segnalati insuccessi della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia. In alcuni casi l’insuccesso del trattamento è stato associato alla selezione di organismi con ridotta sensibilità o conclamata resistenza alla daptomicina (vedere paragrafo 5.1).
Microrganismi non sensibili
L’uso di antibatterici può promuovere l’iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se in corso di terapia si manifesta una superinfezione si devono adottare misure appropriate.
Diarrea associata a Clostridioides difficile
Con la daptomicina è stata riportata diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) (vedere paragrafo 4.8). In caso di CDAD sospetta o confermata, può essere necessario interrompere l’uso della daptomicina e iniziare un trattamento appropriato, come indicato dal punto di vista clinico.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati osservati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e l’innalzamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando venivano utilizzati per il saggio alcuni reagenti di tromboplastina ricombinante (vedere anche paragrafo 4.5).
Creatinfosfochinasi e miopatia
Durante la terapia con daptomicina, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatinfosfochinasi (CPK; isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l’aumento marcato della CPK plasmatica a >5 volte il limite superiore del valore normale (ULN, Upper Limit of Normal) senza sintomi muscolari è stato più comunemente osservato nei pazienti trattati con daptomicina (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%).
Pertanto, si raccomanda quanto segue:
Misurare la CPK plasmatica al basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana), durante la terapia in tutti i pazienti.
Misurare la CPK più frequentemente (ad es. ogni 2-3 giorni, almeno durante le prime due settimane di trattamento), nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia. Ad esempio, nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado (clearance della creatinina <80 mL/min; vedere anche paragrafo 4.2), compresi quelli in emodialisi o CAPD, e nei pazienti che assumono altri medicinali noti per la loro associazione con la miopatia (ad es. inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).
Non può essere esclusa la possibilità che i pazienti con valori di CPK che superano di 5 volte il limite superiore del valore normale al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina. Di ciò si deve tenere conto all’inizio della terapia con daptomicina, e se questa viene somministrata, questi pazienti devono essere monitorati con frequenza superiore a una volta alla settimana.
Non somministrare la daptomicina ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono suggerire la presenza di miopatia.
Monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore muscolare, dolorabilità, debolezza e crampi muscolari. Interrompere la somministrazione di daptomicina in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile se il livello di CPK supera 5 volte il limite superiore del valore normale.
Neuropatia periferica
I pazienti che, durante la terapia con daptomicina, manifestano segni o sintomi suggestivi di neuropatia periferica devono essere esaminati e si deve prendere in considerazione l’opportunità di interrompere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Popolazione pediatrica
La daptomicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici di età inferiore ad un anno per via del rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (periferico e/o centrale), effetti che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).
Polmonite eosinofila
Sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila nei pazienti a cui è stata somministrata la daptomicina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi segnalati associati alla daptomicina, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi o polmonite in via di organizzazione. La maggioranza dei casi si è verificata dopo oltre 2 settimane di trattamento con daptomicina ed è migliorata dopo interruzione della daptomicina e inizio di terapia steroidea. Dopo una nuova esposizione sono state segnalate recidive di polmoniti eosinofile. I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti ad una tempestiva valutazione medica, comprensiva, se appropriato, di lavaggio broncoalveolare per escludere altre cause (ad es. infezione batterica, infezione micotica, parassiti, altri medicinali). Il trattamento con daptomicina deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare il trattamento con steroidi per via sistemica.
Reazioni avverse cutanee gravi
Con la daptomicina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) incluse reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ed eruzione cutanea vescicolo-bollosa con o senza coinvolgimento delle mucose (sindrome di Stevens-Johnson-SJS o necrolisi epidermica tossica- TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. Se si sviluppano segni e sintomi che fanno pensare a queste reazioni, la daptomicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione avversa cutanea grave con l’uso di daptomicina, il trattamento con daptomicina non deve essere mai ripreso in tale paziente.
Nefrite tubulo-interstiziale
Nell’esperienza post-marketing con la daptomicina è stata riportata nefrite tubulo-interstiziale (TIN). I pazienti che sviluppano febbre, eruzione cutanea, eosinofilia e/o insorgenza o peggioramento della compromissione renale durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti a valutazione medica. Se si sospetta TIN, la daptomicina deve essere tempestivamente interrotta e devono essere iniziate una terapia e/o misure appropriate.
Compromissione renale
Durante il trattamento con daptomicina è stata riportata compromissione renale. La compromissione renale grave può, di per sé, predisporre anch’essa ad aumenti dei livelli di daptomicina, che può aumentare il rischio di sviluppo di miopatia (vedere sopra).
È necessario un adattamento dell’intervallo di dose di daptomicina nei pazienti adulti la cui clearance della creatinina sia <30 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia della modifica dell’intervallo di dose non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione deriva principalmente da dati di modelli farmacocinetici. La daptomicina deve essere usata in questa tipologia di pazienti solo se si considera che il beneficio clinico atteso superi il rischio potenziale.
Si consiglia cautela quando si somministra daptomicina a pazienti che presentano già un certo grado di compromissione renale (clearance della creatinina <80 mL/min) prima dell’inizio della terapia con daptomicina. Si consiglia un monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2).
Si consiglia, inoltre, il monitoraggio regolare della funzionalità renale durante la somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, indipendentemente dalla funzionalità renale preesistente del paziente (vedere anche paragrafo 4.5).
Lo schema posologico della daptomicina in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stato stabilito.
Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) >40 kg/m2 ma con una clearance della creatinina >70 mL/min, l’AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore del 42%) rispetto all’identico gruppo di controllo di non obesi. Tenendo presente che i dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si raccomanda cautela nel suo uso. Tuttavia, non esistono attualmente evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).
Eccipienti
Questo medicinale contiene sorbitolo (E420). Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI), se non strettamente necessario.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.
Gli studi di interazione della daptomicina sono stati condotti con aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di warfarin o di probenecid, né questi medicinali hanno alterato la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non è stata significativamente alterata dall’aztreonam.
Sebbene si siano osservate piccole variazioni della farmacocinetica di daptomicina e tobramicina quando co-somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, usando una dose di daptomicina di 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. Alle dosi approvate della daptomicina, l’interazione tra la daptomicina e la tobramicina non è nota. Si raccomanda cautela quando la daptomicina è co-somministrata con la tobramicina.
L’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di daptomicina e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi sulla daptomicina con anticoagulanti diversi dal warfarin. L’attività anticoagulante nei pazienti che ricevono daptomicina e warfarin deve essere monitorata per i primi giorni dopo l’inizio della terapia con daptomicina.
L’esperienza relativa alla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia (ad es. inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) è limitata. Sono stati tuttavia osservati, nei pazienti adulti che assumevano uno di questi medicinali allo stesso tempo della daptomicina, alcuni casi di marcato innalzamento dei livelli di CPK e di rabdomiolisi. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, durante il trattamento con daptomicina, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la co-somministrazione, i livelli di CPK devono essere misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti devono essere inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.
Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la co-somministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es. FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata da effetti renali additivi. Pertanto, è richiesta cautela nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per la capacità di ridurre la filtrazione renale.
Durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (PT/INR). Tale interferenza ha provocato un falso prolungamento del PT e un aumento dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel PT/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con l’analisi di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata effettuando il prelievo dei campioni per gli esami di PT e INR in corrispondenza delle concentrazioni plasmatiche di valle della daptomicina (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
La daptomicina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio atteso superi il possibile rischio.
Allattamento
In uno studio su un singolo caso nell’uomo, la daptomicina è stata somministrata per via endovenosa, ogni giorno per 28 giorni, ad una madre che allattava, ad una dose di 500 mg/die e al 27° giorno sono stati raccolti campioni del latte della paziente nell’arco delle 24 ore. La più alta concentrazione di daptomicina misurata nel latte materno è risultata essere 0,045 µg/mL, che corrisponde ad una concentrazione bassa. Pertanto, sino a quando non si avrà una maggiore esperienza, l’allattamento deve essere interrotto quando la daptomicina viene somministrata a donne che allattano.
Fertilità
Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che la daptomicina induca effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici, la daptomicina è stata somministrata a 2.011 soggetti adulti. Nell’ambito di tali sperimentazioni, 1.221 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 4 mg/kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 6 mg/kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani. Negli studi pediatrici, 372 pazienti hanno ricevuto la daptomicina, di questi 61 hanno ricevuto una dose singola e 311 hanno ricevuto un regime terapeutico per cSSTI o SAB (le dosi giornaliere variavano da 4 mg/kg a 12 mg/kg) Sono state segnalate reazioni avverse (ossia quelle che, secondo lo sperimentatore, sono possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al medicinale) con frequenze simili per la daptomicina e per i regimi posologici di confronto.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate (frequenza comune [≥1/100, <1/10]) sono: infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da Candida, anemia, ansia, insonnia, capogiro, cefalea, ipertensione, ipotensione, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza, meteorismo e distensione, prove della funzionalità epatica anormali (aumento di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] o fosfatasi alcalina [ALP]), eruzione cutanea, prurito, dolore agli arti, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) sierica , reazioni in sede di infusione, piressia, astenia.
Reazioni avverse riportate meno frequentemente, ma più gravi, comprendono reazioni di ipersensibilità, polmonite eosinofila (che occasionalmente si presenta come polmonite in via di organizzazione), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema e rabdomiolisi.
Tabella delle reazioni avverse
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up, con frequenze corrispondenti a molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse da studi clinici e da segnalazioni successive all’immissione in commercio
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune: | Infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, | |||
| infezioni da Candida | |||||
| Non comune | Fungemia | ||||
| Non nota*: | Diarrea associata a Clostridioides difficile** | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Comune: Non comune: Raro: Non nota*: |
Anemia Trombocitemia, eosinofilia, rapporto internazionale normalizzato (INR) aumentato, leucocitosi Tempo di protrombina (PT) prolungato Trombocitopenia |
|||
| Disturbi del sistema | Non nota*: | Ipersensibilità**, riportata attraverso segnalazioni | |||
| immunitario | isolate spontanee comprendenti, ma non limitate | ||||
| ad angioedema, eosinofilia polmonare, sensazione | |||||
| di gonfiore orofaringeo, anafilassi**, reazioni a | |||||
| infusione che comprendono i seguenti sintomi: | |||||
| tachicardia, respiro sibilante, piressia, brividi | |||||
| febbrili, rossore sistemico, vertigine, sincope e | |||||
| gusto metallico | |||||
| Disturbi del metabolismo e | Non | Appetito | ridotto, | iperglicemia, | squilibrio |
| della nutrizione | comune: | elettrolitico | |||
| Disturbi psichiatrici | Comune: | Ansia, insonnia | |||
| Patologie del sistema nervoso |
Comune: Non |
Capogiro, cefalea Parestesia, disturbo del gusto, tremore, irritazione |
|||
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
|
comune: Non nota*: |
oculare Neuropatia periferica** |
|
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Non comune: |
Vertigine |
| Patologie cardiache |
Non comune: |
Tachicardia sopraventricolare, extrasistole |
| Patologie vascolari |
Comune: Non comune: |
Ipertensione, ipotensione Vampate |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Non nota*: | Polmonite eosinofila1**, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Comune: | Dolore gastrointestinale e addominale, nausea, |
| vomito, stipsi, diarrea, flatulenza, meteorismo e | ||
| distensione | ||
| Non | Dispepsia, glossite | |
| comune: | ||
| Patologie epatobiliari |
Comune: Raro: |
Prove della funzionalità epatica anormali2 (aumento di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] o fosfatasi alcalina [ALP]) Itterizia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: Non comune: Non nota*: |
Eruzione cutanea, prurito Orticaria Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP, acute generalised exanthematous pustulosis), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)**, eruzione cutanea vescicolo- bollosa con o senza coinvolgimento delle mucose (SJS o TEN)** |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune: Non comune: Non nota*: |
Dolore agli arti, aumento della creatinfosfochinasi sierica (CPK)2 Miosite, aumento della mioglobina, debolezza muscolare, dolore muscolare, artralgia, aumento della lattico deidrogenasi (LDH) sierica, crampi muscolari Rabdomiolisi3 ** |
| Patologie renali e urinarie |
Non comune: |
Compromissione renale, compresa l’insufficienza renale, creatinina sierica aumentata |
| Non nota*: | Nefrite tubulo-interstiziale (TIN)** | |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune: | Vaginite |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune: Non comune: |
Reazioni in sede di infusione, piressia, astenia Stanchezza, dolore |
* Sulla base delle segnalazioni successive all’immissione in commercio. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile definire in modo affidabile la loro frequenza, che è quindi classificata come non nota.
** Vedere paragrafo 4.4.
1 Sebbene non sia nota l’esatta incidenza della polmonite eosinofila associata a daptomicina, attualmente il numero di segnalazioni spontanee è molto basso (<1/10.000).
2 In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomi muscolari, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo- scheletrici. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi costituiva una tossicità di Grado 1-3 e si è risolto dopo la sospensione del trattamento.
3 Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti per una valutazione si è visto che circa il 50% dei casi si è manifestato in presenza di compromissione renale preesistente o in presenza di terapia concomitante con medicinali noti per provocare la rabdomiolisi.
I dati sulla sicurezza della somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti derivano da due studi di farmacocinetica condotti su volontari adulti sani. Sulla base dei risultati di questi studi, entrambi i metodi di somministrazione della daptomicina, l’iniezione endovenosa della durata di 2 minuti e l’infusione endovenosa della durata di 30 minuti, hanno mostrato profili simili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono state rilevanti differenze nella tollerabilità locale o nella natura e frequenza delle reazioni avverse.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- .
avverse
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, si consiglia una cura di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall’organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 4 ore) o attraverso dialisi peritoneale (circa l’11% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 48 ore).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Altri antibatterici, codice ATC: J01XX09 Meccanismo d’azione
La daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.
Il meccanismo d’azione implica il legame (in presenza di ioni calcio) alle membrane batteriche sia nella fase cellulare di crescita che in quella stazionaria, provocandone la depolarizzazione e portando alla rapida inibizione della sintesi di proteine, DNA e RNA. Questa azione porta alla morte della cellula batterica con lisi cellulare trascurabile.
Rapporto PK/PD
La daptomicina mostra una rapida azione battericida, concentrazione dipendente, contro gli organismi Gram-positivi in vitro e in modelli animali in vivo. Nei modelli animali, l’AUC/MIC e la Cmax/MIC si correlano all’efficacia e alla prevista attività battericida in vivo a dosi singole equivalenti, nell’uomo adulto, alle dosi giornaliere di 4 mg/kg e di 6 mg/kg.
Meccanismi di resistenza
Sono stati segnalati ceppi con una ridotta sensibilità alla daptomicina, specialmente durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo somministrazione per periodi prolungati. In particolare, in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, sono stati segnalati casi di insuccesso del trattamento che sono stati associati alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o resistenza conclamata durante la terapia con daptomicina.
Il(i) meccanismo(i) di resistenza alla daptomicina non è (sono) completamente chiarito(i). Breakpoint I breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono: Sensibile ≤1 mg/L e Resistente >1 mg/L.
Sensibilità
La prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo per specie selezionate, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente, almeno per alcuni tipi di infezione.
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Staphylococcus aureus * |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Stafilococchi coagulasi-negativi |
| Streptococcus agalactiae* |
| Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Streptococchi di gruppo G |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp. |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Organismi Gram-negativi |
* negli studi clinici denota le specie contro le quali si ritiene che l’attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente.
Efficacia clinica negli adulti
In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli negli adulti, il 36% dei pazienti trattati con daptomicina rispondeva ai criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione trattata era l’infezione delle ferite (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori. Nel decidere se utilizzare la daptomicina, devono essere prese in considerazione queste limitazioni nella popolazione di pazienti trattata.
In uno studio clinico randomizzato controllato, condotto in aperto su 235 pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (ossia almeno una emocoltura positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose), 19 pazienti su 120, trattati con daptomicina, rispondevano ai criteri per RIE. Di questi 19 pazienti, 11 presentavano infezione da Staphylococcus aureus meticillino- sensibile e 8 da Staphylococcus aureus meticillino-resistente. Le percentuali di successo nei pazienti con RIE sono descritte nella tabella sottostante.
| Popolazione | Daptomicina | Confronto | Differenze nel successo |
|---|---|---|---|
| n/N (%) | n/N (%) | Tasso (IC 95%) | |
|
Popolazione ITT (intention to treat) |
| RIE | 8/19 (42,1%) | 7/16 (43,8%) | -1,6% (-34,6; 31,3) |
|---|---|---|---|
| Popolazione PP (per protocollo) | |||
| RIE | 6/12 (50,0%) | 4/8 (50,0%) | 0,0% (-44,7; 44,7) |
È stato osservato l’insuccesso di trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti in 19/120 pazienti (15,8%) trattati con daptomicina, 9/53 (16,7%) pazienti trattati con vancomicina e 2/62 (3,2%) pazienti trattati con penicillina semisintetica antistafilococcica. Nell’ambito di questi insuccessi, sei pazienti trattati con daptomicina e un paziente trattato con vancomicina presentavano infezione da Staphylococcus aureus con un aumento delle MIC della daptomicina durante o a seguito della terapia (vedere sopra “Meccanismi di resistenza”). La maggior parte dei pazienti per i quali la terapia non ha avuto successo a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante, presentava infezione profonda e non era stata sottoposta ai necessari interventi chirurgici.
Efficacia clinica nei pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia della daptomicina sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa fra 1 e 17 anni (studio DAP-PEDS-07-03) con cSSTI causata da patogeni Gram positivi. I pazienti sono stati arruolati, con un approccio graduale, in fasce di età ben definite e trattati con dosi età- dipendenti una volta al giorno per un massimo di 14 giorni, come segue: Fascia di età 1 (n=113): da 12 a 17 anni trattati con daptomicina alla dose di 5 mg/kg o con terapia standard di confronto (SOC); Fascia di età 2 (n=113): da 7 a 11 anni trattati con daptomicina alla dose di 7 mg/kg o con SOC; Fascia di età 3 (n=125): da 2 a 6 anni trattati con daptomicina alla dose di 9 mg/kg o con SOC; Fascia di età 4 (n=45): da 1 a <2 anni trattati con daptomicina alla dose di 10 mg/kg o con SOC.
L’obiettivo primario dello studio DAP-PEDS-07-03 era la valutazione della sicurezza del trattamento. Gli obiettivi secondari comprendevano una valutazione di efficacia di dosi età-dipendenti di daptomicina somministrata per via endovenosa rispetto alla terapia standard. Il principale endpoint di efficacia era l’esito clinico alla valutazione della cura (TOC, test-of-cure) definito dallo sponsor, rilevato da un medico in cieco. Nello studio è stato trattato un totale di 389 soggetti, inclusi 256 soggetti che avevano ricevuto daptomicina e 133 soggetti che avevano ricevuto la terapia standard. In tutte le popolazioni le percentuali di successo clinico erano paragonabili tra i bracci di trattamento con daptomicina e SOC, a supporto dell’analisi di efficacia primaria nella popolazione ITT.
Riassunto dell’esito clinico alla TOC definito dallo sponsor:
Successo clinico in cSSTI pediatriche
|
Daptomicina n/N (%) |
Confronto n/N (%) |
Differenza % |
|
|---|---|---|---|
| Popolazione iniziale da trattare | 227/257 (88,3%) | 114/132 (86,4%) | 2,0 |
|
(Intent-to-treat) Popolazione iniziale da trattare |
186/210 (88,6%) | 92/105 (87,6%) | 0,9 |
| modificata (Intent-to-treat) Valutabile clinicamente | 204/207 (98,6%) | 99/99 (100%) | -1,5 |
| Valutabile microbiologicamente (ME) | 164/167 (98,2%) | 78/78 (100%) | -1,8 |
Inoltre il tasso di risposta terapeutica complessiva è stato simile nei bracci di trattamento con daptomicina e SOC per le infezioni da MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (vedere tabella di seguito; popolazione ME); i tassi di risposta per questi comuni patogeni sono stati >94% per entrambi i bracci di trattamento.
Riassunto della risposta terapeutica complessiva per tipo di patogeno al basale (popolazione ME):
| Patogeno | Tasso di successo complessivoa nelle cSSTI pediatriche, n/N (%) | |
|---|---|---|
| Daptomicina | Confronto | |
|
Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) |
68/69 (99%) | 28/29 (97%) |
| Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) | 63/66 (96%) | 34/34 (100%) |
| Streptococcus pyogenes | 17/18 (94%) | 5/5 (100%) |
a Soggetti che hanno raggiunto il successo clinico (Risposta Clinica di “Cura” o “Migliorata”) e successo microbiologico (risposta a livello di patogeno di “Eradicato” o “Presunto eradicato”) sono classificati come successo terapeutico complessivo.
La sicurezza e l’efficacia della daptomicina sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa fra 1 e 17 anni (studio DAP-PEDBAC-11-02) con batteriemia causata da Staphylococcus aureus. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 nelle seguenti fasce età e trattati con dosi età- dipendenti una volta al giorno per un massimo di 42 giorni, come segue: Fascia di età 1 (n=21): da 12 a 17 anni trattati con daptomicina alla dose di 7 mg/kg o con SOC di confronto;
Fascia di età 2 (n=28): da 7 a 11 anni trattati con daptomicina alla dose di 9 mg/kg o con SOC; Fascia di età 3 (n=32): da 1 a 6 anni trattati con daptomicina alla dose di 12 mg/kg o con SOC; L’obiettivo primario dello studio DAP-PEDBAC-11-02 era la valutazione della sicurezza della daptomicina per via endovenosa rispetto agli antibiotici SOC. Gli obiettivi secondari comprendevano: esito clinico sulla base della valutazione del valutatore in cieco della risposta clinica (successo [cura, migliorata], insuccesso o non valutabile) alla visita TOC; e risposta microbiologica (successo, insuccesso o non valutabile) sulla base della valutazione del patogeno infettante al basale alla TOC.
Nello studio è stato trattato un totale di 81 soggetti, inclusi 55 soggetti che avevano ricevuto daptomicina e 26 soggetti che avevano ricevuto la terapia standard. Nello studio non sono stati arruolati pazienti di età da 1 a <2 anni. In tutte le popolazioni le percentuali di successo clinico erano paragonabili tra il braccio di trattamento con daptomicina e il braccio di trattamento SOC.
Riassunto dell’esito clinico definito dal valutatore in cieco alla TOC:
| Successo clinico in SAB pediatriche | |||
|---|---|---|---|
| Daptomicina n/N (%) | Confronto n/N (%) |
Differenza % |
|
|
Popolazione iniziale da trattare (Intent-to-treat) modificata (MITT) |
46/52 (88,5%) | 19/24 (79,2%) | 9,3% |
|
Popolazione iniziale da trattare (Intent-to-treat) modificata microbiologicamente (mMITT) |
45/51 (88,2%) | 17/22 (77,3%) | 11,0% |
| Valutabile clinicamente (CE) | 36/40 (90,0%) | 9/12 (75,0%) | 15,0% |
L’esito microbiologico alla TOC nei bracci di trattamento con daptomicina e SOC per infezioni causate da MRSA e MSSA è mostrato nella tabella di seguito (popolazione mMITT).
| Patogeno |
Tasso di successo microbiologico nelle SAB pediatriche, n/N (%) |
|
|---|---|---|
| Daptomicina | Confronto | |
|
Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) |
43/44 (97,7%) | 19/19 (100,0%) |
| Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) | 6/7 (85,7%) | 3/3 (100,0%) |
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica della daptomicina è generalmente lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg somministrate nei volontari adulti sani in dose singola giornaliera mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.
Nell’intervallo delle dosi terapeutiche approvate da 4 a 6 mg/kg, anche la daptomicina somministrata mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose. Nei soggetti adulti sani si è riscontrata una esposizione paragonabile (AUC e Cmax) dopo somministrazione di daptomicina per iniezione endovenosa della durata di 2 minuti o per infusione endovenosa della durata di 30 minuti.
Gli studi su animali hanno dimostrato che, dopo somministrazione orale, la daptomicina non viene assorbita in misura significativa.
Distribuzione
Nei soggetti adulti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario della daptomicina è risultato di circa 0,1 L/kg ed indipendente dalla dose. Nei ratti, gli studi di distribuzione tissutale hanno evidenziato che, dopo somministrazione di una dose singola o di dosi multiple, la daptomicina attraversa solo in minima parte la barriera ematoencefalica e la barriera placentare.
La daptomicina si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche umane in maniera indipendente dalla concentrazione. Nei volontari adulti sani e nei pazienti adulti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con compromissione renale.
Biotrasformazione
Negli studi in vitro, la daptomicina non è stata metabolizzata dai microsomi epatici umani. Gli studi in vitro con gli epatociti umani indicano che la daptomicina non inibisce né induce l’attività delle seguenti isoforme del citocromo P450 umano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.
Dopo infusione di daptomicina-14C in adulti sani, la radioattività plasmatica è risultata simile alla concentrazione determinata con la titolazione microbiologica. Nelle urine sono stati rilevati metaboliti inattivi, determinati mediante la differenza tra le concentrazioni radioattive totali e le concentrazioni microbiologicamente attive. In un altro studio, nessun metabolita è stato osservato nel plasma, mentre nelle urine sono state rilevate trascurabili quantità di tre metaboliti ossidativi e di un composto non identificato. La sede del metabolismo non è stata identificata.
Eliminazione
La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. Nell’uomo, la somministrazione concomitante di probenecid e daptomicina non ha effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubulare attiva della daptomicina.
A seguito di somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7- 9 mL/ora/kg, mentre la sua clearance renale è di 4-7 mL/ora/kg.
In uno studio sull’equilibrio di massa con l’uso di materiale radiomarcato, il 78% della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre la rilevazione urinaria della daptomicina immodificata era di circa il 50% della dose. Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei soggetti anziani (età ≥75 anni), dopo somministrazione di una dose singola per via endovenosa di 4 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti, la clearance totale media della daptomicina è risultata inferiore di circa il 35% e la media dell’AUC0-∞ superiore di circa il 58% rispetto a quelle nei soggetti giovani sani (età compresa tra 18 e 30 anni). Non ci sono state differenze nella Cmax. Molto probabilmente le differenze riscontrate sono dovute alla normale riduzione della funzionalità renale che si osserva nella popolazione anziana.
Non è richiesto un adattamento della dose sulla base della sola età. Si deve tuttavia valutare la funzionalità renale e la dose deve essere ridotta in presenza di compromissione renale grave.
Bambini e adolescenti (da 1 a 17 anni)
Nei soggetti pediatrici, la farmacocinetica della daptomicina è stata valutata in 3 studi farmacocinetici a dose singola. Dopo una singola dose di 4 mg/kg di daptomicina, la clearance totale normalizzata sulla base del peso e l’emivita di eliminazione della daptomicina in adolescenti (12-17 anni) con infezione da Gram positivi sono risultate simili rispetto a quelle degli adulti. In bambini di età compresa tra 7 e 11 anni con infezione da Gram positivi, dopo una singola dose di 4 mg/kg di daptomicina, la clearance totale della daptomicina è risultata superiore rispetto a quella degli adolescenti, mentre l’emivita di eliminazione è risultata più breve. In bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, dopo una singola dose di 4, 8 o 10 mg/kg di daptomicina, la clearance totale e l’emivita di eliminazione della daptomicina sono risultate simili alle differenti dosi; la clearance totale è risultata superiore e l’emivita di eliminazione è risultata più breve rispetto a quella degli adolescenti. In bambini di età compresa tra 13 e 24 mesi, dopo una singola dose di 6 mg/kg di daptomicina, la clearance e l’emivita di eliminazione della daptomicina sono risultate simili a quelle dei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni che avevano ricevuto una singola dose di 4-10 mg/kg. I risultati di questi studi mostrano che, nei pazienti pediatrici, le esposizioni (AUC) alle varie dosi sono generalmente inferiori, a dosi comparabili, rispetto a quelle degli adulti.
Pazienti pediatrici con cSSTI
In pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni di età, inclusi) con cSSTI causata da patogeni Gram-positivi, è stato condotto uno studio di fase 4 (DAP-PEDS-07-03) per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina nei pazienti di questo studio è riassunta nella Tabella 2. Dopo la somministrazione di dosi multiple e dopo l’adattamento posologico sulla base del peso corporeo e dell’età, l’esposizione alla daptomicina è risultata simile tra le diverse fasce di età. I livelli di esposizioni plasmatiche raggiunti con queste dosi sono risultati coerenti con quelli raggiunti nello studio sul cSSTI nell’adulto (dopo una dose giornaliera di 4 mg/kg negli adulti).
Tabella 2 Media (deviazione standard) dei valori di farmacocinetica della daptomicina in pazienti pediatrici con cSSTI (da 1 a 17 anni di età) nello studio DAP-PEDS-07-03
| Fascia di età | 12-17 anni (N=6) | 7-11 anni (N=2)a | 2-6 anni (N=7) | Da 1 a <2 anni (N=30)b |
|---|---|---|---|---|
|
Dose Tempo di infusione |
5 mg/kg 30 minuti |
7 mg/kg 30 minuti |
9 mg/kg 60 minuti |
10 mg/kg 60 minuti |
|
AUC0-24 ore (µg×ore/mL) |
387 (81) | 438 | 439 (102) | 466 |
| Cmax (µg/mL) | 62,4 (10,4) | 64,9; 74,4 | 81,9 (21,6) | 79,2 |
| t1/2 apparente (ore) | 5,3 (1,6) | 4,6 | 3,8 (0,3) | 5,04 |
|
CL/wt (mL/ore/kg) |
13,3 (2,9) | 16,0 | 21,4 (5,0) | 21,5 |
Valori dei parametri farmacocinetici stimati mediante un’analisi non compartimentale
a Valori individuali riportati, poiché solamente due pazienti in questo gruppo hanno fornito campioni farmacocinetici per consentire l’analisi farmacocinetica; AUC, t1/2 apparente e CL/wt hanno potuto essere determinati solamente per uno dei due pazienti b Analisi farmacocinetica condotta sul profilo farmacocinetico aggregato con concentrazioni medie tra soggetti ad ogni tempo di rilevazione Pazienti pediatrici con SAB
In pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni di età, inclusi) con SAB, è stato condotto uno studio di fase 4 (DAP-PEDBAC-11-02) per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina nei pazienti di questo studio è riassunta nella Tabella 3. Dopo la somministrazione di dosi multiple e dopo l’adattamento posologico sulla base del peso corporeo e dell’età, l’esposizione alla daptomicina è risultata simile tra le diverse fasce di età. I livelli di esposizioni plasmatiche raggiunti con queste dosi sono risultati coerenti con quelli raggiunti nello studio sulla SAB nell’adulto (dopo una dose giornaliera di 6 mg/kg negli adulti).
Tabella 3 Media (deviazione standard) dei valori di farmacocinetica della daptomicina in pazienti pediatrici con SAB (da 1 a 17 anni di età) nello studio DAP-PEDBAC-11-02
| Fascia di età | 12-17 anni (N=13) | 7-11 anni (N=19) | Da 1 a 6 anni (N=19)* |
|---|---|---|---|
|
Dose Tempo di infusione |
7 mg/kg 30 minuti |
9 mg/kg 30 minuti |
12 mg/kg 60 minuti |
|
AUC0-24 ore (µg×ore/mL) |
656 (334) | 579 (116) | 620 (109) |
| Cmax (µg/mL) | 104 (35,5) | 104 (14,5) | 106 (12,8) |
| t1/2 apparente (ore) | 7,5 (2,3) | 6,0 (0,8) | 5,1 (0,6) |
|
CL/wt (mL/ore/kg) |
12,4 (3,9) | 15,9 (2,8) | 19,9 (3,4) |
Valori dei parametri farmacocinetici stimati utilizzando un approccio basato su un modello con pochi campioni farmacocinetici raccolti da singoli pazienti dello studio.
*Media (deviazione standard) calcolata per pazienti da 2 a 6 anni di età, poiché nello studio non sono stati arruolati pazienti da 1 a <2 anni di età. Una simulazione effettuata utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione ha dimostrato che la AUCss (area sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario) di daptomicina in pazienti pediatrici da 1 a <2 anni di età che ricevano 12 mg/kg una volta al giorno potrebbero essere paragonabili a quelle di pazienti adulti che ricevano 6 mg/kg una volta al giorno.
Rispetto ai soggetti non obesi, l’esposizione sistemica alla daptomicina, cosi come misurata dall’AUC, è risultata superiore di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (indice di massa corporea pari a 25-40 kg/m2) e del 42% in quelli estremamente obesi (indice di massa corporea >40 kg/m2). Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario adattare la dose unicamente in base all’obesità.
Sesso
Nella farmacocinetica della daptomicina, non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso.
Compromissione renale
In pazienti adulti con diversi gradi di compromissione renale, dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 4 mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti, con il diminuire della funzionalità renale (clearance della creatinina) la clearance totale (CL) della daptomicina è diminuita, mentre è aumentata l’esposizione sistemica (AUC).
In pazienti adulti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua, sulla base dei dati e dei modelli di farmacocinetica, l’AUC della daptomicina nel primo giorno dopo somministrazione di una dose di 6 mg/kg è risultata 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti adulti con normale funzionalità renale che avevano ricevuto la stessa dose. Nel secondo giorno di somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti adulti in emodialisi e in dialisi peritoneale ambulatoriale continua l’AUC della daptomicina è risultata circa 1,3 volte superiore a quella osservata dopo una seconda dose di 6 mg/kg nei pazienti adulti con normale funzionalità renale. Sulla base di quanto sopra riportato, si raccomanda di somministrare la daptomicina ai pazienti adulti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua ogni 48 ore, alla dose raccomandata per il tipo di infezione in trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Lo schema posologico della daptomicina in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stato stabilito.
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica moderata (classificazione B di Child-Pugh della compromissione epatica) e dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg, la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani identici per sesso, età e peso. Non è necessario alcun adattamento della dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con moderata compromissione epatica. Nei pazienti affetti da grave compromissione epatica (classificazione C di Child-Pugh), non è stata valutata la farmacocinetica della daptomicina.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel ratto e nel cane, la somministrazione di daptomicina è risultata associata ad alterazioni degenerative/rigenerative del muscolo scheletrico da minime a lievi. Le alterazioni microscopiche nel muscolo scheletrico sono risultate minime (circa lo 0,05% delle miofibre colpite) e alle dosi più alte sono state accompagnate da innalzamenti della CPK. Non è stata osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti sulla muscolatura, incluse le alterazioni microscopiche, sono risultati completamente reversibili entro 1-3 mesi dopo la sospensione della somministrazione. Non sono state osservate alterazioni funzionali o patologiche del muscolo liscio o cardiaco.
Nei ratti e nei cani il livello più basso a cui si osserva un effetto (LOEL, lowest observable effect level) per la miopatia corrisponde a livelli di esposizione da 0,8 a 2,3 volte i livelli terapeutici nell’uomo alla dose di 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti) per i pazienti con funzionalità renale normale. Poiché le proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) sono comparabili, i margini di sicurezza di entrambi i metodi di somministrazione sono molto simili.
Uno studio sul cane ha dimostrato che la miopatia scheletrica veniva ridotta dopo somministrazione singola giornaliera rispetto alla stessa dose totale giornaliera somministrata in modo frazionato suggerendo che negli animali gli effetti miopatici sono principalmente correlati all’intervallo tra le dosi.
Nei ratti e nei cani adulti, sono stati osservati effetti sui nervi periferici a dosi superiori rispetto a quelle associate agli effetti sui muscoli scheletrici, ed erano principalmente correlati alla Cmax plasmatica. Le alterazioni dei nervi periferici erano caratterizzate da una degenerazione assonale da minima a lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi successivi alla somministrazione della dose. Nei ratti e nei cani, i margini di sicurezza per gli effetti sui nervi periferici sono, rispettivamente, di 8 e 6 volte sulla base del confronto dei valori di Cmax al NOEL (livello al quale non si osserva effetto/ No Observed Effect Level) con la Cmax raggiunta alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg mediante infusione endovenosa di 30 minuti in pazienti con funzionalità renale normale.
I risultati degli studi in vitro e di alcuni studi in vivo con disegnati per investigare il meccanismo della miotossicità da daptomicina indicano che il bersaglio della tossicità è la membrana plasmatica di cellule muscolari differenziate che si contraggono spontaneamente. Non è stato identificato quale componente specifico della superficie cellulare sia il bersaglio diretto. Si è anche osservato danno/perdita mitocondriale; rimangono tuttavia da stabilire il ruolo ed il significato di questa evidenza sulla patologia complessiva. Questa evidenza non è stata associata ad un effetto sulla contrazione muscolare.
A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni dei nervi periferici rispetto alla miopatia scheletrica. I cani giovani hanno sviluppato lesioni dei nervi periferici e spinali a dosi inferiori rispetto a quelle associate a tossicità dei muscoli scheletrici.
In cani neonati, la daptomicina ha causato marcati segni clinici di contrazione, rigidità muscolare agli arti e compromissione dell’uso degli arti, determinando diminuzioni del peso corporeo e dello stato di salute generale a dosi ≥50 mg/kg/die e richiedendo una precoce interruzione del trattamento in questi gruppi di dose. A livelli di dose inferiore (25 mg/kg/die), sono stati osservati segni clinici lievi e reversibili di contrazione e un’incidenza di rigidità muscolare senza alcun effetto sul peso corporeo. Non vi è stata alcuna correlazione istopatologica nel tessuto del sistema nervoso periferico e centrale o nel muscolo scheletrico a qualsiasi livello di dose e il meccanismo e la rilevanza clinica dei segni clinici avversi sono pertanto sconosciuti.
I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale. Tuttavia, nelle femmine di ratto gravide, si è visto che la daptomicina può attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 5.2). Non è stata studiata l’escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena e non clastogenica in una serie di test di genotossicità in vivo e in vitro.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sorbitolo (E420) Mannitolo 1 N o 5 N sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) 1 N acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)
06.2 Incompatibilità
Daptomicina Baxter è incompatibile fisicamente e chimicamente con le soluzioni contenenti glucosio. NON usare diluenti a base di soluzione fisiologica per la ricostituzione nel flaconcino onde evitare di produrre una soluzione iperosmotica che può causare reazioni in sede di infusione se il medicinale ricostituito viene somministrato come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
18 mesi
Questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2 °C – 8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata come indicato nella seguente Tabella 4, quando la ricostituzione/diluizione di Daptomicina Baxter è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Non superare il periodo di validità delle soluzioni ricostituite e diluite di Daptomicina Baxter indicate nella Tabella 4. Eliminare le parti inutilizzate di Daptomicina Baxter.
Tabella 4: Condizioni di conservazione e periodo di validità in uso di Daptomicina Baxter ricostituita in diluenti per somministrazione endovenosa accettabili
| Contenitore | Diluente | Periodo di validità in uso | |
|---|---|---|---|
|
Temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) |
In frigorifero (2 °C – 8 °C) | ||
| Flaconcino |
Acqua sterile per preparazioni iniettabili |
1 giorno | 3 giorni |
| Siringa* | Acqua sterile per preparazioni iniettabili | 1 giorno | 3 giorni |
| Sacca endovenosa** |
Ricostituzione: acqua sterile per preparazioni iniettabili per diluizione immediata con sodio cloruro allo 0,9% per preparazioni iniettabili |
1 giorno | 3 giorni |
* Siringa in polipropilene con tappo elastomerico dello stantuffo.
** Vedere paragrafo 6.6 per l’ulteriore diluizione del medicinale ricostituito nella sacca endovenosa.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o dopo la ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini monouso in vetro trasparente di tipo I da 10 mL con tappi di gomma di tipo I e capsule di chiusura in alluminio con sovracapsule di plastica viola.
Disponibili in confezioni contenenti 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Esistono due formulazioni di daptomicina con differenze per quanto riguarda la ricostituzione e la conservazione. Seguire attentamente le procedure di ricostituzione e di conservazione indicate nell’etichettatura.
Negli adulti, la daptomicina può essere somministrata per via endovenosa come infusione della durata di 30 minuti o come iniezione della durata di 2 minuti. La daptomicina non deve essere somministrata come iniezione della durata di 2 minuti a pazienti pediatrici. Ai pazienti pediatrici di età da 7 a 17 anni, la daptomicina deve essere somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti. Nei pazienti pediatrici di età al di sotto dei 7 anni che ricevono una dose di 9-12 mg/kg, la daptomicina deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La preparazione della soluzione per infusione richiede un’ulteriore diluizione, come descritto qui di seguito.
Somministrazione di Daptomicina Baxter come infusione endovenosa della durata di 30 o 60 minuti Daptomicina Baxter deve essere ricostituita nel flaconcino esclusivamente con acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Si ottiene una concentrazione di 50 mg/mL di Daptomicina Baxter 500 mg polvere per infusione mediante la ricostituzione del prodotto liofilizzato con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Per la dissoluzione del prodotto liofilizzato sono necessari circa 2 minuti. Il medicinale completamente ricostituito ha un aspetto limpido e possono esserci alcune bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.
Per la preparazione di Daptomicina Baxter per infusione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni: Durante l’intera operazione di ricostituzione o diluizione del liofilizzato di Daptomicina Baxter deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Per la ricostituzione:
Togliere la sovracapsula in polipropilene, in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma.
Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma o non lasciare che lo stesso tocchi una qualsiasi altra superficie.
Trasferire 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Daptomicina Baxter attraverso la parte centrale del tappo di gomma. Utilizzare un ago di trasferimento sterile smussato del diametro di 21 gauge o inferiore, inserendolo con la punta diretta verso la parete del flaconcino.
Ruotare il contenuto del flaconcino per qualche minuto, finché necessario ad ottenere una soluzione completamente ricostituita. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.
Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per verificare che il prodotto sia solubilizzato e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Daptomicina Baxter varia da giallo pallido a marrone chiaro.
La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (volume tipico 50 mL).
Per la diluizione:
Rimuovere lentamente il liquido opportunamente ricostituito (50 mg di daptomicina/mL) dal flaconcino usando un nuovo ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, capovolgendo il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una siringa, inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino, tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare la soluzione necessaria dal flaconcino capovolto.
Espellere l’aria, grosse bolle e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta.
Trasferire la dose ricostituita necessaria in 50 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).
La soluzione ricostituita e diluita deve quindi essere infusa per via endovenosa nell’arco di 30 o 60 minuti, come indicato nel paragrafo 4.2.
È stato dimostrato che sono compatibili quando aggiunti alle soluzioni per infusione contenenti daptomicina i seguenti medicinali: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.
Somministrazione di Daptomicina Baxter come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti (solo pazienti adulti) Daptomicina Baxter deve essere ricostituita nel flaconcino esclusivamente con acqua sterile per preparazioni iniettabili.
NON usare diluenti a base di soluzione fisiologica per la ricostituzione nel flaconcino onde evitare di produrre una soluzione iperosmotica che potrebbe causare reazioni in sede di infusione se il medicinale ricostituito viene somministrato come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti.
Si ottiene una concentrazione di 50 mg/mL di Daptomicina Baxter 500 mg polvere per preparazione iniettabile mediante la ricostituzione del prodotto liofilizzato con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Per la dissoluzione del prodotto liofilizzato sono necessari circa 2 minuti. Il medicinale completamente ricostituito ha un aspetto limpido e possono esserci alcune bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.
Per la preparazione di Daptomicina Baxter per iniezione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni: Durante l’intera operazione di ricostituzione del liofilizzato di Daptomicina Baxter deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Togliere la sovracapsula in polipropilene, in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma.
Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma o non lasciare che lo stesso tocchi una qualsiasi altra superficie.
Trasferire 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Daptomicina Baxter attraverso la parte centrale del tappo di gomma. Utilizzare un ago di trasferimento sterile smussato del diametro di 21 gauge o inferiore, inserendolo con la punta diretta verso la parete del flaconcino.
Ruotare il contenuto del flaconcino per qualche minuto, finché necessario a ottenere una soluzione completamente ricostituita. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.
Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per verificare che il prodotto sia solubilizzato ed ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Daptomicina Baxter varia da giallo pallido a marrone chiaro.
Rimuovere lentamente il liquido ricostituito (50 mg di daptomicina/mL) dal flaconcino usando un ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore.
Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una siringa nuova, inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.
Sostituire l’ago con un nuovo ago per l’iniezione endovenosa.
Espellere l’aria, grosse bolle e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta.
La soluzione ricostituita deve quindi essere iniettata lentamente per via endovenosa nell’arco di 2 minuti, come indicato nel paragrafo 4.2.
I flaconcini di Daptomicina Baxter sono esclusivamente monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542CE Utrecht, Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048527016 – "500 mg Polvere per soluzione iniettabile/per infusione" 1 flaconcino in vetro
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/04/2023