Lixiana 30 mg (Edoxaban Tosilato): sicurezza e modo d’azione
Lixiana 30 mg (Edoxaban Tosilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ³ 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per ì pazìentì con EP emodìnamìcamente ìnstabìlì).
Lixiana 30 mg: come funziona?
Ma come funziona Lixiana 30 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lixiana 30 mg
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antitrombotici, codice ATC: non ancora assegnato
Meccanismo d’azione
Edoxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo e reversibile del fattore Xa, la serin proteasi situata nella via finale comune della cascata della coagulazione. Edoxaban inibisce il fattore Xa libero e l’attività della protrombinasi. L’inibizione del fattore Xa nella cascata della coagulazione riduce la generazione di trombina, prolunga il tempo di coagulazione e riduce il rischio di formazione di trombi.
Effetti farmacodinamici
Edoxaban produce una rapida insorgenza degli effetti farmacodinamici entro 1-2 ore, che corrispondono al picco dell’esposizione ad edoxaban (Cmax). Gli effetti farmacodinamici misurati dal dosaggio dell’attività anti-fattore Xa sono prevedibili e correlati alla dose e alla concentrazione di edoxaban. In conseguenza dell’inibizione dell’FXa, edoxaban prolunga anche il tempo di coagulazione in test quali tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le alterazioni osservate in questi test di coagulazione sono previste alla dose terapeutica; tuttavia, si tratta di alterazioni lievi, soggette a un elevato grado di variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.
Effetti dei marker della coagulazione in caso di passaggio dalla terapia con rivaroxaban, dabigatran o apixaban a edoxaban
Negli studi di farmacologia clinica, soggetti sani hanno ricevuto rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, dabigatran 150 mg due volte al giorno o apixaban 5 mg due volte al giorno, seguiti da una dose singola di edoxaban di 60 mg il Giomo 4. È stato misurato l’effetto sul tempo di protrombina (PT) e su altri biomarker della coagulazione (ad es. anti-FXa, aPTT). Dopo il passaggio a edoxaban il Giomo 4, il PT risultava equivalente a quello del Giomo 3 di rivaroxaban e apixaban. Per dabigatran è stata osservata un’attività di aPTT più elevata dopo la somministrazione di edoxaban con precedente trattamento con dabigatran, rispetto a quella rilevata dopo il trattamento con edoxaban da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto all’effetto residuo del trattamento con dabigatran, tuttavia ciò non ha provocato un prolungamento del tempo di sanguinamento.
Sulla base dei dati sopra riportati, nel passaggio dal trattamento con questi anticoagulanti a edoxaban, la prima dose di edoxaban può essere somministrata nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante precedente (vedere paragrafo 4.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica
Il programma clinico di edoxaban per la fibrillazione atriale è stato concepito per dimostrare l’efficacia e la sicurezza, in due gruppi, di due dosi di edoxaban, rispetto a warfarin, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare e a rischio moderato-alto di ictus ed eventi embolici sistemici (EES).
Nello studio registrativo ENGAGE AF-TIMI 48 (uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, a gruppi paralleli, event-driven), 21.105 soggetti con punteggio CHADS2 medio di 2,8 sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con edoxaban 30 mg una volta al giorno, al gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg una volta al giorno o a warfarin. In entrambi i gruppi di trattamento con edoxaban la dose è stata dimezzata se i soggetti presentavano uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione renale moderata (CrCL 30 âE. 50 ml/min), basso peso corporeo (≤ 60 kg) o uso concomitante di inibitori specifici della P-gp (verapamil, chinidina, dronedarone). L’endpoint primario di efficacia era l’insieme di ictus ed EES. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano: insieme di ictus, EES e mortalità cardiovascolare (CV); evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE), ossia l’insieme di infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale, EES non fatale e morte per causa CV o sanguinamento; insieme di ictus, EES e mortalità per tutte le cause.
L’esposizione mediana al farmaco di studio per i due gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg e 30 mg è stata di 2,5 anni. Il follow-up mediano per i due gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg e 30 mg è stato di 2,8 anni. L’esposizione mediana in anni-soggetto è stata pari a 15.471 e 15.840 rispettivamente per il gruppo di trattamento con 60 mg e con 30 mg; il follow-up mediano in annisoggetto è stato pari a 19.191 e 19.216 rispettivamente per il gruppo di trattamento con 60 mg e con 30 mg.
Nel gruppo warfarin, la mediana del TTR (tempo nell’intervallo terapeutico, INR da 2,0 a 3,0) è stata del 68,4%.
L’analisi di efficacia principale era finalizzata a dimostrare la non-inferiorità di edoxaban, rispetto a warfarin, sul primo ictus o EES verificatosi durante il trattamento o entro 3 giorni dall’ultima dose assunta nella popolazione Intent-To-Treat modificata (mITT). Edoxaban 60 mg è risultato non inferiore a warfarin per l’endpoint primario di efficacia di ictus o EES (il limite superiore del CI 97,5% dell’HR era al di sotto del margine di non-inferiorità prespecificato di 1,38 (Tabella 4).
Tabella 4: Ictus ed eventi embolici sistemici nello studio ENGAGE AFâE.TIMI 48 – mITT, in Trattamento
| Endpoint primario | Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 7.012) | Warfarin(N = 7.012) |
|---|---|---|
| Primo ictus/EESa | ||
| n | 182 | 232 |
| Frequenza di eventi (%/a)b | 1,18 | 1,50 |
| HR (CI 97,5%) | 0,79 (0,63, 0,99) | |
| Valore p per la non-inferioritàc | < 0,0001 | |
| Primo ictus ischemico | ||
| n | 135 | 144 |
| Frequenza di eventi (%/a)b | 0,87 | 0,93 |
| HR (CI 95%) | 0,94 (0,75, 1,19) | |
| Primo ictus emorragico | ||
| n | 40 | 76 |
| Frequenza di eventi (%/a)b | 0,26 | 0,49 |
| HR (CI 95%) | 0,53 (0,36, 0,78) | |
| Primo EES | ||
| n (%/a)a | 8 (0,05) | 13 (0,08) |
| HR (CI 95%) | 0,62 (0,26, 1,50) |
Sigle: HR = hazard ratio vs warfarin, CI = intervallo di confidenza, n = numero di eventi,
mITT = Intent-To-Treat modificata, N = numero di soggetti nella popolazione mITT, EES = evento embolico sistemico, a = anno.
a Un soggetto può essere rappresentato su più righe.
b La frequenza di eventi (%/a) è calcolata come numero di eventi/esposizione in anni-soggetto.
c Il valore di p a due code si basa sul margine di non-inferiorità di 1,38.
Nel periodo di studio complessivo nella popolazione ITT (insieme di analisi per dimostrare la superiorità), ictus ed EES confermati come tali si sono verificati in 296 soggetti nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg (1,57% per anno) e 337 soggetti nel gruppo warfarin (1,80% per anno). Rispetto ai soggetti trattati con warfarin, l’HR nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg è stato pari a 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 per la superiorità).
Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti nel gruppo di trattamento con 60 mg in cui la dose era stata ridotta a 30 mg nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione moderata della funzionalità renale o uso concomitante di inibitori della P-gp), la frequenza di eventi è stata: 2,29% per anno per l’endpoint primario, rispetto alla frequenza di eventi del 2,66% per anno per i soggetti abbinati nel gruppo warfarin [HR (CI 95%): 0,86 (0,66, 1,13)].
I risultati di efficacia per i principali sottogruppi prespecificati (con riduzione della dose, se richiesto), comprendenti età, peso corporeo, sesso, stato della funzionalità renale, precedente ictus o TIA, diabete e inibitori della P-gp, erano in generale coerenti con i risultati primari di efficacia per la popolazione complessiva studiata nella sperimentazione.
L’hazard ratio (edoxaban 60 mg vs warfarin) per l’endpoint primario nei centri con un tempo di INR nel range target (INR TTR) medio inferiore per warfarin è stato 0,73-0,80 per i 3 quartili più bassi (INR TTR da ≤ 57,7% a ≤ 73,9%). È stato pari a 1,07 nei centri con il migliore controllo della terapia con warfarin (4°quartile con più del 73,9% dei valori di INR nel range terapeutico).
Vi è stata un’interazione statisticamente significativa tra l’effetto di edoxaban, rispetto a warfarin, sull’esito primario dello studio (ictus/EES) e la funzionalità renale (valore p 0,0042; mITT, periodo di studio complessivo).
La tabella 5 riporta ictus ischemici/EES per categoria di clearance della creatinina nei pazienti con FANV in ENGAGE AF-TIMI 48. In corrispondenza di un aumento della CrCL vi è una riduzione del tasso di eventi in entrambi i gruppi di trattamento.
Tabella 5: Numero di ictus ischemici/EES per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, mITT, periodo di studio complessivo
| Sottogruppo CrCL (ml/min) | Edoxaban 60 mgN = 7.012 | WarfarinN = 7.012 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | HR (CI 95%) | |
| da ≥ 30 a ≤ 50 | 1.302 | 63 | 1,89 | 1.305 | 67 | 2,05 | 0,93 (0,66, 1,31) |
| da > 50 a ≤ 70 | 2.093 | 85 | 1,51 | 2.106 | 95 | 1,70 | 0,88 (0,66, 1,18) |
| da > 70 a ≤ 90 | 1.661 | 45 | 0,99 | 1.703 | 50 | 1,08 | 0,92 (0,61, 1,37) |
| da > 90 a ≤ 110 | 927 | 27 | 1,08 | 960 | 26 | 0,98 | 1,10 (0,64, 1,89) |
| da > 110 a ≤ 130 | 497 | 14 | 1,01 | 469 | 10 | 0,78 | 1,27 (0,57, 2,85) |
| > 130 | 462 | 10 | 0,78 | 418 | 3 | 0,25 | –* |
Sigle: N = numero di soggetti popolazione mITT periodo di studio complessivo; n = numero di pazienti nel sottogruppo
*HR non calcolato se il numero di eventi è < 5 in un gruppo di trattamento.
All’interno dei sottogruppi per funzionalità renale, i risultati per gli endpoint secondari di efficacia erano coerenti con quelli rilevati per l’endpoint primario.
I test di superiorità sono stati eseguiti sul periodo di studio complessivo ITT.
Ictus ed EES si sono verificati in un numero minore di soggetti nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin (rispettivamente 1,57% e 1,80% per anno), con un HR di 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,0807 per la superiorità).
Con riferimento agli endpoint compositi prespecificati per il confronto fra il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg e warfarin, l’HR (CI 99%) per ictus, EES e mortalità CV è stato 0,87 (0,76, 0,99), per MACE 0,89 (0,78, 1,00) e per ictus, EES e mortalità per tutte le cause 0,90 (0,80, 1,01). I risultati per la mortalità per tutte le cause (decessi confermati) nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati 769 (3,99% per anno) per i soggetti trattati con edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta), rispetto a 836 (4,35% per anno) per warfarin [HR (CI 95%): 0,91 (0,83, 1,01)].
Mortalità per tutte le cause (decessi confermati dai responsabili della valutazione) per sottogruppi di funzionalità renale (edoxaban vs warfarin): CrCL da 30 a ≤ 50 ml/min [HR (CI 95%): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL da > 50 a < 80 ml/min [HR (CI 95%): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (CI 95%): 1,15 (0,95, 1,40)].
Nel trattamento con edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) la frequenza di mortalità cardiovascolare è risultata inferiore rispetto a warfarin [HR (CI 95%): 0,86 (0,77, 0,97)].
Dati di efficacia confermati per la mortalità cardiovascolare per sottogruppi di funzionalità renale (edoxaban vs warfarin): CrCL da 30 a ≤ 50 ml/min [HR (CI 95%): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL da > 50 a < 80 ml/min [HR (CI 95%): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (CI 95%): 1,16 (0,92, 1,46)],
Sicurezza nei pazienti con FANV nello studio ENGAGE AF-TIMI 48
L’endpoint primario di sicurezza è stato il sanguinamento maggiore.
Vi è stata una significativa riduzione del rischio a favore del gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin per quanto riguarda il sanguinamento maggiore (rispettivamente 2,75% e 3,43% per anno) [HR (CI 95%: 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], l’emorragia intracranica (rispettivamente 0,39%, e 0,85% per anno) [HR (CI 95%): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] e altri tipi di sanguinamento (Tabella 6).
Anche la riduzione di emorragie fatali è stata significativa per il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin (0,21% e 0,38%) [HR (CI 95%: 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 per la superiorità], soprattutto a causa della riduzione di emorragie intracraniche fatali [HR (CI 95%): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].
Tabella 6: Eventi di sanguinamento nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 âE. Analisi della sicurezza in trattamento
| Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 7.012) | Warfarin(N = 7.012) | |
|---|---|---|
| Sanguinamento maggiore | ||
| n | 418 | 524 |
| Frequenza di eventi (%/a)a | 2,75 | 3,43 |
| HR (CI 95%) | 0,80 (0,71, 0,91) | |
| p | 0,0009 | |
| EICb | ||
| n | 61 | 132 |
| Frequenza di eventi (%/a)a | 0,39 | 0,85 |
| HR (CI 95%) | 0,47 (0,34, 0,63) | |
| Sanguinamento fatale | ||
| n | 32 | 59 |
| Frequenza di eventi (%/a)a | 0,21 | 0,38 |
| HR (CI 95%) | 0,55 (0,36, 0,84) | |
| Sanguinamento CRNM | ||
| n | 1.214 | 1.396 |
| Frequenza di eventi (%/a)a | 8,67 | 10,15 |
| HR (CI 95%) | 0,86 (0,80, 0,93) | |
| Qualsiasi sanguinamento confermatoc | ||
| n | 1.865 | 2.114 |
| Frequenza di eventi (%/a)a | 14,15 | 16,40 |
| HR (CI 95%) | 0,87 (0,82, 0,92) |
Sigle: EIC = emorragia intracranica, HR = hazard ratio vs warfarin,
CI = intervallo di confidenza, CRNM = clinicamente rilevante non maggiore,
n = numero di soggetti con eventi, N = numero di soggetti nella popolazione di sicurezza, a = anno.
a La frequenza di eventi (%/a) è calcolata come numero di eventi/esposizione in anni-soggetto.
b EIC comprende ictus emorragico primario, emorragia subaracnoidea, emorragia epi/subdurale e ictus ischemico con evoluzione emorragica maggiore. Tutte le EIC riportate nelle schede eCRF per sanguinamento cerebrovascolare e non-intracranico, confermate dai responsabili della valutazione, sono incluse nel conteggio delle EIC.
c “Qualsiasi sanguinamento confermato” comprende quelli definiti come clinicamente conclamati dal responsabile della valutazione.
Nota: Un soggetto può essere incluso in più sottocategorie se ha manifestato un evento per tali categorie.
Il primo evento di ciascuna categoria è incluso nell’analisi.
Le tabelle 7, 8 e 9 mostrano rispettivamente emorragie maggiori, fatali e intracraniche, per categoria di clearance della creatinina, nei pazienti affetti da FANV nello studio ENGAGE AF-TIMI 48. In corrispondenza di un aumento della CrCL vi è una riduzione del tasso di eventi in entrambi i gruppi di trattamento.
Tabella 7: Numero di eventi di sanguinamento maggiore per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, analisi della sicurezza in trattamentoa
| Sottogruppo CrCL (ml/min) | Edoxaban 60 mg(N = 7.012) | Warfarin(N = 7.012) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | HR (CI 95%) | |
| da ≥ 30 a ≤ 50 | 1.302 | 96 | 3,91 | 1.305 | 128 | 5,23 | 0,75 (0,58, 0,98) |
| da > 50 a ≤ 70 | 2.093 | 148 | 3,31 | 2.106 | 171 | 3,77 | 0,88 (0,71, 1,10) |
| da > 70 a ≤ 90 | 1.661 | 108 | 2,88 | 1.703 | 119 | 3,08 | 0,93 (0,72, 1,21) |
| da > 90 a ≤ 110 | 927 | 29 | 1,33 | 960 | 56 | 2,48 | 0,54 (0,34, 0,84) |
| da > 110 a ≤ 130 | 497 | 20 | 1,70 | 469 | 24 | 2,14 | 0,79 (0,44, 1,42) |
| > 130 | 462 | 13 | 1,18 | 418 | 21 | 2,08 | 0,58 (0,29, 1,15) |
Tabella 8: Numero di eventi di emorragia fatale per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, analisi della sicurezza in trattamentoa
| Sottogruppo CrCL (ml/min) | Edoxaban 60 mg(N = 7.012) | Warfarin(N = 7.012) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | HR (CI 95%) | |
| da ≥ 30 a ≤ 50 | 1.302 | 9 | 0,36 | 1.305 | 18 | 0,72 | 0,51 (0,23, 1,14) |
| da > 50 a ≤ 70 | 2.093 | 8 | 0,18 | 2.106 | 23 | 0,50 | 0,35 (0,16, 0,79) |
| da > 70 a ≤ 90 | 1.661 | 10 | 0,26 | 1.703 | 9 | 0,23 | 1,14 (0,46, 2,82) |
| da > 90 a ≤ 110 | 927 | 2 | 0,09 | 960 | 3 | 0,13 | –* |
| da > 110 a ≤ 130 | 497 | 1 | 0,08 | 469 | 5 | 0,44 | –* |
| > 130 | 462 | 2 | 0,18 | 418 | 0 | 0,00 | –* |
Tabella 9: Numero di eventi di emorragia intracranica per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, analisi della sicurezza in trattamentoa
| Sottogruppo CrCL (ml/min) | Edoxaban 60 mg(N = 7.012) | Warfarin(N = 7.012) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | n | Numero di eventi | Tasso di eventi(%/anno) | HR (CI 95%) | |
| da ≥ 30 a ≤ 50 | 1.302 | 16 | 0,64 | 1.305 | 35 | 1,40 | 0,45 (0,25, 0,81) |
| da > 50 a ≤ 70 | 2.093 | 19 | 0,42 | 2.106 | 51 | 1,10 | 0,38 (0,22, 0,64) |
| da > 70 a ≤ 90 | 1.661 | 17 | 0,44 | 1.703 | 35 | 0,89 | 0,50 (0,28, 0,89) |
| da > 90 a ≤ 110 | 927 | 5 | 0,23 | 960 | 6 | 0,26 | 0,87 (0,27, 2,86) |
| da > 110 a ≤ 130 | 497 | 2 | 0,17 | 469 | 3 | 0,26 | –* |
| > 130 | 462 | 1 | 0,09 | 418 | 1 | 0,10 | –* |
Sigle: N = numero di soggetti popolazione mITT periodo di studio complessivo;
n = numero di pazienti nel sottogruppo
*HR non calcolato se il numero di eventi è < 5 in un gruppo di trattamento.
a In trattamento: tempo dalla prima dose del farmaco di studio all’ultima dose più 3 giorni.
Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti nel gruppo di trattamento con 60 mg in cui la dose era stata ridotta a 30 mg nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp), 104 (3,05% per anno) dei soggetti trattati con edoxaban a dose ridotta da 30 mg e 166 (4,85% per anno) dei soggetti trattati con warfarin a dose ridotta hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore [HR (CI 95%): 0,63 (0,50, 0,81)].
Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 si è registrato un miglioramento significativo dell’outcome clinico netto (primo ictus, EES, sanguinamento maggiore o mortalità per tutte le cause; popolazione mITT, periodo di studio complessivo) a favore di edoxaban, HR (CI 95%): 0,89 (0,83, 0,96);
p = 0,0024, quando il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg è stato confrontato con warfarin.
Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV)
Il programma clinico di edoxaban per la tromboembolia venosa (TEV) è stato concepito per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento di TEV ed EP e nella prevenzione delle recidive di TVP ed EP.
Nello studio registrativo Hokusai-VTE, 8.292 soggetti sono stati randomizzati a ricevere una terapia iniziale con eparina (enoxaparina o eparina non frazionata), seguita da edoxaban 60 mg una volta al giorno o il farmaco di confronto. Nel braccio di confronto, i soggetti hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina in concomitanza con warfarin, titolata a un INR target di 2,0-3,0, seguita da warfarin da solo. La durata del trattamento era compresa fra 3 e 12 mesi ed era stabilita dallo sperimentatore sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente.
La maggior parte dei pazienti trattati con edoxaban era caucasica (69,6%) e asiatica (21,0%), il 3,8% era nero, mentre il 5,3% era classificato come Altra razza.
La durata della terapia è stata di almeno 3 mesi per 3.718 (91,6%) soggetti del gruppo edoxaban vs 3.727 (91,4%) soggetti del gruppo warfarin; di almeno 6 mesi per 3.495 (86,1%) soggetti del gruppo edoxaban vs 3.491 (85,6%) soggetti del gruppo warfarin; e di 12 mesi per 1.643 (40,5%) soggetti del gruppo edoxaban vs 1.659 (40,4%) soggetti del gruppo warfarin.
L’endpoint primario di efficacia è stato la recidiva di TEV sintomatica, definita come l’insieme di recidiva di TVP sintomatica, EP sintomatica non fatale ed EP fatale, nei soggetti durante il periodo di studio di 12 mesi. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano l’endpoint clinico composito di recidiva di TEV e mortalità per tutte le cause.
Edoxaban 30 mg una volta al giorno è stato utilizzato per i soggetti che presentavano uno o più dei fattori clinici seguenti: compromissione renale moderata (CrCL 30 âE. 50 ml/min), basso peso corporeo (≤ 60 kg), uso concomitante di inibitori specifici della P-gp.
Nello studio Hokusai-VTE (Tabella 10) edoxaban si è dimostrato non-inferiore a warfarin per l’endpoint primario di efficacia, la recidiva di TEV, che si è verificata in 130 dei 4.118 soggetti (3,2%)del gruppo edoxaban, rispetto a 146 dei 4.122 soggetti (3,5%) del gruppo warfarin [HR (CI 95%): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 per la non-inferiorità]. Nel gruppo warfarin, la mediana del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR da 2,0 a 3,0) è stata del 65,6%. Per i soggetti che presentavano EP (con o senza TVP), 47 soggetti del gruppo edoxaban (2,8%) e 65 soggetti del gruppo warfarin (3,9%) hanno avuto una recidiva di TEV [HR (CI 95%): 0,73 (0,50, 1,06)].
Tabella 10: Risultati di efficacia dello studio Hokusai-VTE – popolazione mITT, periodo di studio complessivo
| Endpoint primarioa | Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 4.118) | Warfarin(N = 4.122) | Edoxaban vs warfarinHR (CI 95%)bvalore pc |
|---|---|---|---|
| Tutti i soggetti con recidiva di TEV sintomaticac, n (%) | 130 (3,2) | 146 (3,5) | 0,89 (0,70, 1,13) valore p < 0,0001 (non inferiorità) |
| EP con o senza TVP | 73 (1,8) | 83 (2,0) | |
| EP fatale/Decesso per cui EP non può essere esclusa | 24 (0,6) | 24 (0,6) | |
| EP non fatale | 49 (1,2) | 59 (1,4) | |
| Solo TVP | 57 (1,4) | 63 (1,5) |
Sigle: CI = intervallo di confidenza; TVP = trombosi venosa profonda; mITT = Intent-To-Treat modificata; HR = hazard ratio vs warfarin; n = numero di soggetti con eventi; N = numero di soggetti nella popolazione mITT; EP = embolia polmonare; TEV = eventi di tromboembolia venosa.
a L’endpoint primario di efficacia è la recidiva di TEV sintomatica confermata (ossia l’endpoint composito di TVP, EP non fatale ed EP fatale).
b L’HR e il CI a due code si basano sul modello di regressione a rischi proporzionali di Cox, comprendendo trattamento e i seguenti fattori di stratificazione della randomizzazione come covariate: presenza di diagnosi (EP con o senza TVP, solo TVP), fattori di rischio al basale (fattori temporanei, tutti gli altri) e la necessità di una dose di edoxaban 30 mg/edoxaban placebo alla randomizzazione (sì/no).
c Il valore p è per il margine di non-inferiorità predefinito di 1,5.
Tra i soggetti in cui la dose era stata ridotta a 30 mg (principalmente per basso peso corporeo o funzionalità renale), 15 soggetti trattati con edoxaban (2,1%) e 22 soggetti trattati con warfarin (3,1%) hanno avuto una recidiva di TEV [HR (CI 95%: 0,69 (0,36, 1,34)].
L’endpoint composito secondario di recidiva di TEV e mortalità per tutte le cause si è verificato in 138 soggetti (3,4%) nel gruppo edoxaban e 158 soggetti (3,9%) nel gruppo warfarin [HR (CI 95%): 0,87 (0,70, 1,10)].
I risultati per la mortalità per tutte le cause (decessi confermati) nello studio Hokusai-VTE sono stati 136 (3,3%) per i soggetti che assumevano edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta), rispetto a 130 (3,2%) per warfarin.
Nell’analisi dei sottogruppi prespecificati di soggetti con EP, in 447 (30,6%) e 483 (32,2%) soggetti trattati rispettivamente con edoxaban e warfarin è stata identificata la presenza di EP ed NT-proBNP (N-terminal pro-Brain Natriuretic Peptide) ≥ 500 pg/ml. L’endpoint primario di efficacia si è verificato in 14 (3,1%) e 30 (6,2%) soggetti trattati rispettivamente con edoxaban e warfarin [HR (CI 95%): 0,50 (0,26, 0,94)].
I risultati di efficacia per i principali sottogruppi prespecificati (con riduzione della dose, se richiesto), comprendenti età, peso corporeo, sesso e stato della funzionalità renale, erano coerenti con i risultati primari di efficacia per la popolazione complessiva studiata nella sperimentazione.
Sicurezza nei pazienti con TEV (TVP ed EP) nello studio Hokusai-VTE
L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore o clinicamente rilevante non maggiore).
La Tabella 11 riassume gli eventi di sanguinamento confermati per l’analisi della sicurezza nel periodo di trattamento.
Vi è stata una significativa riduzione del rischio a favore di edoxaban rispetto a warfarin per l’endpoint primario di sicurezza di sanguinamento clinicamente rilevante, un insieme di sanguinamento maggiore o sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (CRNM), verificatosi in 349 soggetti su 4.118 (8,5%) nel gruppo edoxaban e in 423 soggetti su 4.122 (10,3%) nel gruppo warfarin) [HR (CI 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 per la superiorità].
Tabella 11: Eventi di sanguinamento nello studio Hokusai-VTE – Analisi della sicurezza nel periodo di trattamentoa
| Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 4.118) | Warfarin(N = 4.122) | |
|---|---|---|
| Sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore e CRNM) b, n (%) | ||
| n | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
| HR (CI 95%) | 0,81 (0,71, 0,94) | |
| p | 0,004 (per la superiorità) | |
| Sanguinamento maggiore n (%) | ||
| n | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
| HR (CI 95%) | 0,84 (0,59, 1,21) | |
| EIC fatale | 0 | 6 (0,1) |
| EIC non fatale | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
| Sanguinamento CRNM | ||
| n | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
| HR (CI 95%) | 0,80 (0,68, 0,93) | |
| Tutti gli eventi di sanguinamento | ||
| n | 895 (21,7) | 1.056 (25,6) |
| HR (CI 95%) | 0,82 (0,75, 0,90) |
Sigle: EIC = emorragia intracranica, HR = hazard ratio vs warfarin; CI = intervallo di confidenza;
N = numero di soggetti nella popolazione per la sicurezza, n = numero di eventi,
CRNM = clinicamente rilevante non maggiore
a Periodo di trattamento: tempo dalla prima dose del farmaco in studio all’ultima dose più 3 giorni.
b Endpoint primario di sicurezza: sanguinamento clinicamente rilevante (insieme di sanguinamento maggiore e clinicamente rilevante non maggiore).
Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti in cui la dose era stata ridotta a 30 mg nello studio Hokusai-VTE, per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp, 58 (7,9%) dei soggetti trattati con edoxaban a dose ridotta da 30 mg e 92 (12,8%) dei soggetti trattati con warfarin hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore o evento CRNM [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
Nello studio Hokusai-VTE l’HR (CI 95%) per l’outcome clinico netto (recidiva di TEV, sanguinamento maggiore o mortalità per tutte le cause; popolazione mITT, periodo di studio complessivo) è stato 1,00 (0,85, 1,18), quando edoxaban è stato confrontato con warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con edoxaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della trombosi arteriosa, il trattamento della tromboembolia e la prevenzione della tromboembolia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Lixiana 30 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lixiana 30 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lixiana 30 mg
Assorbimento
Edoxaban viene assorbito con picco di concentrazione plasmatica raggiunto entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 62%. Il cibo aumenta il picco di esposizione in misura variabile, ma ha un effetto minimo sull’esposizione totale. Edoxaban è stato somministrato con o senza cibo nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e nello studio Hokusai-VTE. Edoxaban è scarsamente solubile a un pH di 6,0 o superiore. La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica non ha avuto alcun effetto rilevante sull’esposizione ad edoxaban.
Distribuzione
La disposizione è bifasica. Il volume di distribuzione medio è 107 l (DS 19,9).
Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 55%. Non vi è un accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1,14) con la monosomministrazione giornaliera. Le concentrazioni allo stato stazionario si raggiungono entro 3 giorni.
Biotrasformazione
Eliminazione
Nei soggetti sani la clearance totale è stimata in 22 (± 3) l/ora; il 50% viene eliminato per via renale (11 l/ora). La clearance renale rappresenta circa il 35% della dose somministrata. Il metabolismo e l’escrezione biliare/intestinale costituiscono la clearance rimanente. Il t½ per la somministrazione orale è 10-14 ore.
Linearità/non linearità
Edoxaban presenta una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose, per dosi da 15 mg a 60 mg, nei soggetti sani.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l’età non ha avuto un effetto addizionale clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban in un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio registrativo di fase 3 nella FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).
Sesso
Tenendo conto del peso corporeo, il sesso non ha avuto un effetto addizionale clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban in un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio di fase 3 nella FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).
Origine etnica
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l’esposizione massima e totale in pazienti asiatici e non asiatici sono state sovrapponibili.
Compromissione renale
L’AUC plasmatica per i soggetti con compromissione renale lieve (CrCL > 50 – 80 ml/min), moderata (CrCL 30 – 50 ml/min) e severa (CrCL < 30 ml/min, ma non sottoposti a dialisi) risultava aumentata rispettivamente del 32%, 74% e 72%, in confronto con i soggetti con funzionalità renale nella norma.
Nei pazienti con compromissione renale, il profilo dei metaboliti si modifica e si forma una maggiore quantità di metaboliti attivi.
Esiste una correlazione lineare tra la concentrazione plasmatica di edoxaban e l’attività anti-FXa, indipendentemente dalla funzionalità renale.
I soggetti con ESRD sottoposti a dialisi peritoneale hanno avuto un’esposizione totale superiore del 93% rispetto ai soggetti sani.
I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano che l’esposizioneè pressoché doppia nei pazienti con compromissione renale severa (CrCL 15-29 ml/min), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma.
Attività anti-FXa per categoria di CrCL
La tabella 12 seguente mostra l’attività anti-fattore Xa di edoxaban per categoria di CrCL per ogni indicazione.
Tabella 12: Attività anti-FXa di edoxaban in base alla clearance della creatinina
| Dose di edoxaban | CrCL(ml/min) | Attività anti-FXa diedoxaban post- somministrazione (UI/ml)1 | Attività anti-FXa diedoxaban pre- somministrazione (UI/ml)2 |
|---|---|---|---|
| Mediana [intervallo 2,5 – 97,5%] | |||
| Prevenzione di ictus ed embolia sistemica: FANV | |||
| 30 mg QD | da ≥ 30 a ≤ 50 | 2,92 [0,33 – 5,88] | 0,53 [0,11 – 2,06] |
| 60 mg QD* | da > 50 a ≤ 70 | 4,52 [0,38 – 7,64] | 0,83 [0,16 – 2,61] |
| da > 70 a ≤ 90 | 4,12 [0,19 – 7,55] | 0,68 [0,05 – 2,33] | |
| da > 90 a ≤ 110 | 3,82 [0,36 – 7,39] | 0,60 [0,14 – 3,57] | |
| da > 110 a ≤ 130 | 3,16 [0,28 – 6,71] | 0,41 [0,15 – 1,51] | |
| > 130 | 2,76 [0,12 – 6,10] | 0,45 [0,00 – 3,10] | |
| Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV) | |||
| 30 mg QD | da ≥ 30 a ≤ 50 | 2,21 [0,14 – 4,47] | 0,22 [0,00 – 1,09] |
| 60 mg QD* | da > 50 a ≤ 70 | 3,42 [0,19 – 6,13] | 0,34 [0,00 – 3,10] |
| da > 70 a ≤ 90 | 2,97 [0,24 – 5,82] | 0,24 [0,00 – 1,77] | |
| da > 90 a ≤ 110 | 2,82 [0,14 – 5,31] | 0,20 [0,00 – 2,52] | |
| da > 110 a ≤ 130 | 2,64 [0,13 – 5,57] | 0,17 [0,00 – 1,86] | |
| > 130 | 2,39 [0,10 – 4,92] | 0,13 [0,00 – 2,43] | |
*Riduzione della dose a 30 mg per basso peso corporeo ≤ 60 kg o somministrazione concomitante di specifici inibitori della P-glicoproteina (P-gp)
1 Post-somministrazione è equivalente alla Cmax (i campioni post-somministrazione sono stati prelevati 1-3 ore dopo la somministrazione di edoxaban)
2 Pre-somministrazione è equivalente alla Cmin
Anche se il trattamento con edoxaban non richiede il monitoraggio di routine, l’effetto anticoagulante può essere stimato mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’anti-fattore Xa, che può essere utile in situazioni eccezionali in cui conoscere l’esposizione a edoxaban può aiutare a prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’urgenza (vedere anche paragrafo 4.4).
Emodialisi
Una seduta di emodialisi di 4 ore ha ridotto l’esposizione totale di edoxaban di meno del 9%.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata la farmacocinetica e la farmacodinamica sono risultate sovrapponibili a quelle del gruppo di controllo di soggetti sani abbinati. Edoxaban non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).
Peso corporeo
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 nella FANV, la Cmax e l’AUC nei pazienti con peso corporeo mediano basso (55 kg) sono risultate aumentate rispettivamente del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso corporeo mediano elevato (84 kg).
Negli studi clinici di fase 3 (sia per l’indicazione FANV sia per TEV), i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg sono stati trattati con una dose di edoxaban ridotta del 50% e hanno presentato un’efficacia simile e sanguinamento minore rispetto a warfarin.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
PT, INR, aPTT e anti-fattore Xa mostrano una correlazione lineare con le concentrazioni di edoxaban.
Lixiana 30 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lixiana 30 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lixiana 30 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lixiana 30 mg: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno o fototossicità.
Tossicologia della riproduzione
Edoxaban ha determinato emorragia vaginale a dosi elevate nel ratto e nel coniglio, ma non ha avuto effetti sulle capacità riproduttive dei ratti genitori.
Nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.
Negli studi sulla riproduzione negli animali, i conigli hanno evidenziato una maggiore incidenza di anomalie della colecisti a una dose di 200 mg/kg, pari a circa 65 volte la dose umana massima raccomandata di 60 mg/die, sulla base della superficie corporea totale in mg/m2. Un aumento delle perdite post-impianto si è verificato rispettivamente nei ratti a 300 mg/kg/die (circa 49 volte la dose umana massima raccomandata) e nei conigli a 200 mg/kg/die (circa 65 volte la dose umana massima raccomandata).
Edoxaban era escreto nel latte di ratto.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
Il principio attivo edoxaban tosilato persiste nell’ambiente (per istruzioni sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lixiana 30 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lixiana 30 mg
Lixiana 30 mg: interazioni
Edoxaban viene assorbito prevalentemente nella parte superiore del tratto gastrointestinale. Pertanto, i medicinali o le condizioni patologiche che aumentano lo svuotamento gastrico e la motilità intestinale possono ridurre la dissoluzione e l’assorbimento di edoxaban.
Inibitori della P-gp
Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Negli studi di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di edoxaban con gli inibitori della P-gp ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. L’uso concomitante di edoxaban con ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno. L’uso concomitante di edoxaban con chinidina, verapamil o amiodarone non richiede una riduzione della dose sulla base dei dati clinici (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di edoxaban con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori delle proteasi dell’HIV, non è stato studiato.
Durante l’uso concomitante con i seguenti inibitori della P-gp, Lixiana deve essere somministrato alla dose di 30 mg una volta al giorno:
Ciclosporina:
la somministrazione concomitante di una dose singola di ciclosporina da 500 mg con una dose singola di edoxaban da 60 mg ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente del 73% e del 74%.
Dronedarone:
dronedarone 400 mg due volte al giorno per 7 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 5, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente dell’85% e del 46%.
Eritromicina:
eritromicina 500 mg quattro volte al giorno per 8 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 7, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente dell’85% e del 68%.
Ketoconazolo:
ketoconazolo 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente dell’87% e dell’89%.
Durante l’uso concomitante con i seguenti inibitori della P-gp, Lixiana è raccomandato alla dose di 60 mg una volta al giorno:
Chinidina:
chinidina 300 mg una volta al giorno i Giorni 1 e 4 e tre volte al giorno i Giorni 2 e 3, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 3, ha aumentato l’AUC di edoxaban nelle 24 ore del 77% e la Cmax dell’85%.
Verapamil:
verapamil 240 mg una volta al giorno per 11 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 10, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban di circa il 53%.
Amiodarone:
la somministrazione concomitante di amiodarone 400 mg una volta al giorno con edoxaban 60 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUC del 40% e la Cmax del 66%. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo. Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 condotto nella FANV, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili per i soggetti con o senza l’uso concomitante di amiodarone.
Induttori della P-gp
La somministrazione concomitante di edoxaban e dell’induttore della P-gp rifampicina ha determinato riduzione dell’AUC media e dell’emivita di edoxaban, con possibile riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. L’uso concomitante di edoxaban e altri induttori della P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di edoxaban.
Edoxaban deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di induttori della P-gp.
Substrati della P-gp
Digossina:
edoxaban 60 mg una volta al giorno nei Giorni da 1 a 14, con somministrazione concomitante di dosi giornaliere ripetute di digossina 0,25 mg due volte al giorno (Giorni 8 e 9) e 0,25 mg una volta al giorno (Giorni da 10 a 14), ha aumentato la Cmax di edoxaban del 17%, senza effetti significativi sull’AUC o sulla clearance renale allo stato stazionario. Quando sono stati esaminati gli effetti di edoxaban anche sulla farmacocinetica di digossina, la Cmax della digossina è risultata aumentata di circa il 28% e l’AUC del 7%. Questo dato non è stato considerato clinicamente rilevante. Non è necessaria una modifica della dose quando Lixiana è somministrato con digossina.
Anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici e FANS
Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3).
Acido acetilsalicilico (ASA):
la somministrazione concomitante di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicinale da solo. La somministrazione concomitante di ASA ad alte dosi (325 mg) ha aumentato la Cmax e l’AUC di edoxaban allo stato stazionario rispettivamente del 35% e 32%. L’uso cronico concomitante di ASA ad alte dosi (325 mg) con edoxaban non è raccomandato. La somministrazione concomitante di dosi di ASA superiori a 100 mg deve avvenire esclusivamente sotto supervisione medica.
Negli studi clinici, l’uso concomitante di ASA a basse dosi (£ 100 mg/die), altri agenti antiaggreganti e tienopiridine era consentito e ha determinato un aumento di sanguinamento maggiore di due volte rispetto all’assenza di uso concomitante, sebbene in misura simile nei gruppi edoxaban e warfarin (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di ASA a basse dosi (£ 100 mg) non ha influito sul picco di esposizione o sull’esposizione totale di edoxaban, dopo dose singola o allo stato stazionario.
Edoxaban può essere somministrato in concomitanza con ASA a basse dosi (£ 100 mg/die).
Inibitori dell’aggregazione piastrinica: nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l’uso concomitante di tienopiridine (ad es. clopidogrel) in monoterapia era consentito e ha determinato un aumento clinicamente rilevante del sanguinamento, sebbene con un minore rischio di sanguinamento per edoxaban rispetto a warfarin (vedere paragrafo 4.4).
L’esperienza sull’uso di edoxaban con duplice terapia antiaggregante o agenti fibrinolitici è molto limitata.
FANS: la somministrazione concomitante di naprossene ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascuno dei due medicinali da soli. Naprossene non
ha avuto alcun effetto sulla Cmax e sull’AUC di edoxaban. Negli studi clinici la somministrazione concomitante di FANS ha determinato un aumento del sanguinamento clinicamente rilevante. L’uso cronico di FANS con edoxaban non è raccomandato.
Effetto di edoxaban su altri medicinali
Edoxaban ha aumentato del 28% la Cmax di digossina somministrata in concomitanza, senza tuttavia influire sull’AUC. Edoxaban non ha avuto alcun effetto sulla Cmax e sull’AUC di chinidina.
Edoxaban ha ridotto la Cmax e l’AUC di verapamil somministrato in concomitanza rispettivamente del 14% e del 16%.
Lixiana 30 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lixiana 30 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lixiana non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco