Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film (Atovaquone + Proguanile Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film (Atovaquone + Proguanile Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Malarone Bambini è un’associazione a dose fissa di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività anche contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. E’ indicato per:
Profilassi della malaria da P. falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 Kg.
Trattamento della malaria acuta, non complicata da P. falciparum in bambini di peso ? 5 kg e < 11 kg.
Per il trattamento della malaria in fase acuta non complicata da P. falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 kg occorre fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di MALARONE.
Malarone può essere efficace contro il P. falciparum resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici. Di conseguenza, Malarone può essere particolarmente adatto per la profilassi e nel trattamento contro le infezioni da P. falciparum in quelle aree dove tale specie è notoriamente resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici e anche per il trattamento di pazienti che sono stati infettati da P. falciparum nelle stesse aree.
Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includono generalmente quelle pubblicate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film
Meccanismo di azione
I costituenti del Malarone Bambini, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici. Il meccanismo d’azione dell’atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l’inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc 1
e l’abbattimento del potenziale di membrana mitocondriale. Un meccanismo d’azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l’inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del deossitimidilato. Il proguanile ha anche un’attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile. Il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell’atovaquone di abbattere il potenziale di membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest’ultimo meccanismo, potrebbe spiegare la sinergia antimalarica osservata qualora l’atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.
Microbiologia
L’atovaquone esercita una potente attività contro Plasmodium spp (IC50
in vitro contro il P. falciparum
pari a 0,23-1,43 ng/mL).
La resistenza crociata tra l’atovaquone e altri agenti antimalarici appartenenti a diverse classi farmacologiche non è stata rilevata tra più di 30 isolati di P. falciparum che hanno dimostrato resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati).
L’IC50 del metabolita primario del proguanile-cicloguanile contro vari ceppi di P. falciparum è risultata pari a 4-20 ng/mL. E’ stata osservata in vitro a dosi fra 600-3000 ng/mL una certa attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-chlorophenylbiguanide.
La combinazione di atovaquone e proguanile ha dimostrato di essere sinergica contro il P. falciparum in vitro. La combinazione è risultata più efficace, sia in pazienti immuni che non immuni, rispetto ai singoli principi attivi, negli studi clinici di trattamento della malaria.
Efficacia clinica
Profilassi
L’efficacia del prodotto nei viaggiatori di età pediatrica non-immuni non è stata direttamente stabilita, anche se può essere estrapolata dai risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi a 12 settimane nella popolazione pediatrica (semi-immune) di aree endemiche, e dai risultati di sicurezza ed efficacia relativi agli adulti sia semi-immuni che non-immuni.
I dati nella popolazione pediatrica sono disponibili a partire da due studi che hanno prevalentemente valutato la sicurezza di Malarone Bambini compresse nei viaggiatori (non-immuni) verso aree endemiche. In questi studi, un totale di 93 viaggiatori di peso corporeo < di 40 kg hanno assunto Malarone e 93 hanno ricevuto un altro regime per la profilassi antimalarica (81 clorochina/proguanile e 12 meflochina). La maggioranza dei viaggiatori si era recata in Africa e la durata media della loro permanenza era compresa tra 2-3 settimane. Nessun caso di malaria si è verificato nei soggetti che hanno partecipato a questi studi.
Trattamento
Uno studio clinico randomizzato per gruppi paralleli, “in aperto” è stato condotto in Gabon in 200 bambini con un peso corporeo > 5 kg e < 11 kg con infezione confermata non complicata da P. falciparum. Il trattamento è stato effettuato con Malarone Bambini o con sospensione di amodiachina. Nella popolazione “intent-to-treat” la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era dell’87% nel gruppo trattato con Malarone (87/100 soggetti). Nella popolazione “per- protocol”, la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era del 95% nel gruppo trattato con Malarone (87/92 soggetti). Le percentuali di risposta al trattamento parassitologico nel gruppo trattato con Malarone erano rispettivamente dell’88% per la popolazione “intent-to-treat” e del 95% per la popolazione “per-protocol”.
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film
Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l’atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate.
Negli studi clinici sulla profilassi, in cui i bambini hanno ricevuto dosi di Malarone in base al peso corporeo, i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono compresi generalmente nell’intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti (vedì tabella seguente).
Concentrazioni plasmatiche minime [Media ± DS, (intervallo)] di atovaquone, proguanile e cicloguanile durante la profilassi con Malarone in bambini* ed adulti
| Atovaquone: Proguanile HCl Dose giornaliera [categoria di peso] |
62,5 mg: 25 mg [11-20 kg] |
125 mg: 50 mg [21-30 kg] |
187,5 mg: 75 mg [31-40 kg] |
250 mg: 100 mg Adulti (>40 kg) |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Atovaquone (mcg/mL) | 2,2 ? | 1,1 | 3,2 ? | 1,8 | 4,1 ? | 1,8 | 2,1 +1,2 |
| (0,2-5,8) | (0,2-10,9) | (0,7-8,8) | (0,1-5,7) | |
|---|---|---|---|---|
| N° di soggetti | n=87 | n=88 | n=76 | n=100 |
| Proguanile (ng/mL) | 12,3 ? 14,4 | 18,8 ? 11,2 | 26,8 ? 17,1 | 26,8 + 14,0 |
| (<5,0-14,3) | (<5,0-87,0) | (5,1-55,9) | (5,2-73,2) | |
| N° di soggetti | n=72 | n=83 | n=75 | n=95 |
| Cicloguanile (ng/mL) | 7,7 ? 7,2 | 8,1 ? 6,3 | 8,7 ? 7,3 | 10,9 + 5,6 |
| N° di soggetti |
(<5,0-43,5) n=58 |
(<5,0-44,1) n=69 |
(6,4-17,0) n=66 |
(5,0-37,8) n=95 |
* dati complessivi derivati dai due studi
Assorbimento
L’atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua.
Nonostante non ci siano dati sulla biodisponibilità dell’atovaquone nei soggetti sani, nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 21% (IC 90%, pari a 17%-27%).
I grassi nella dieta assunti contemporaneamente all’atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l’AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone Bambini con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2).
Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.
L’atovaquone è altamente legato alle proteine (?99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello “spiazzamento”.
A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e bambini è approssimativamente 8,8 L/kg.
Il proguanile è legato alle proteine per il 75%. A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini (>5 kg) varia approssimativamente dai 20 ai 79 L/kg.
Nel plasma umano il legame dell’atovaquone e del proguanile non veniva influenzato reciprocamente.
Biotrasformazione
Non vi sono prove che l’atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell’atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.
Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dell’atovaquone è di circa 1-2 giorni nel bambino.
L’emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile nei bambini è pari a circa 12-15 ore.
La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l’aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 40 kg di peso rispetto ad un soggetto di 20 kg.
La clearance orale media nei pazienti di peso compreso fra 5 e 40 kg varia da 0,5 a 6,3 L/h per l’atovaquone e da 8,7 a 64 L/h per il proguanile.
Farmacocinetica nell’insufficienza renale
Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità renale.
Nei pazienti adulti con insufficienza renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l’atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.
La Cmax e l’AUC dell’atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min/1,73m
2
).
Nei pazienti adulti con grave insufficienza renale l’emivita di eliminazione per il proguanile (t 1/2 39 ore) e l’emivita di eliminazione per il cicloguanile (t1/2 37 ore) sono prolungate; ne risulta un potenziale rischio di accumulo del farmaco a seguito di somministrazioni ripetute (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Farmacocinetica nella insufficienza epatica
Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità epatica.
Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione all’atovaquone in confronto ai soggetti sani.
Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell’85% dell’AUC del proguanile, senza alcun cambiamento nell’emivita di eliminazione, e vi è una diminuzione del 65-68% della Cmax e dell’AUC del cicloguanile.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti adulti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tossicità per dosi ripetute:
Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l’associazione atovaquone/proguanile cloridrato sono risultate completamente riferibili al proguanile e sono state osservate a dosaggi che non hanno fornito alcun margine significativo di esposizione in confronto con l’esposizione clinica attesa. Tuttavia, poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati nell’associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.
Studi di tossicità riproduttiva:
Nei ratti e nei conigli non vi è stata alcuna evidenza di teratogenicità correlata all’associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell’associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone Bambini non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l’associazione, è stata riscontrata una tossicità materna non spiegabile ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell’uomo nell’uso clinico.
Mutagenesi:
Un’ampia gamma di prove di mutagenesi ha dimostrato che non esiste evidenza dell’attività mutagena di atovaquone o proguanile, assunti singolarmente.
Non sono stati condotti studi di mutagenesi con atovaquone in associazione con proguanile.
Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.
I risultati positivi dei test con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l’integrazione di acido folico.
Cancerogenesi:
Nei topi gli studi di oncogenesi dell’atovaquone da solo hanno mostrato un’aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi all’atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.
Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo, non hanno dimostrato una evidenza di cancerogenesi nel ratto e nel topo.
Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l’atovaquone.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: interazioni
La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata in quanto è noto che esse riducono le concentrazioni plasmatiche dei livelli di atovaquone rispettivamente del 50% e del 34% (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una significativa diminuzione (circa 50%) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.
Nonostante alcuni bambini abbiano ricevuto contemporaneamente Malarone e metoclopramide e nonostante gli studi clinici non abbiano evidenziato una diminuzione della protezione contro la malaria, non può essere esclusa la possibilità di una interazione farmacologica clinicamente significativa.
E’ stato osservato che le concentrazioni di atovaquone, quando somministrato con efavirenz o inibitori della proteasi potenziati, diminuiscono fino al 75%. Questa combinazione deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.4).
Il proguanile può potenziare l’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con conseguente aumento del rischio di emorragia.
Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone- proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti orali. Può essere necessario aggiustare la dose dell’anticoaugulante orale durante il trattamento con Malarone o dopo la sua interruzione, in base ai risultati del tempo di protrombina (INR= International Normalized Ratio).
Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.
E’ stato dimostrato che la co-somministrazione di atovaquone a dosi di 45mg/kg/die in bambini (n = 9) con leucemia linfoblastica acuta per la profilassi di PCP aumenta le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita catecol etoposide di una mediana del 8,6% (P = 0,055) e del 28,4% (P = 0,031) (confrontate rispettivamente con la co-somministrazione di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim).
Deve essere usata prudenza nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (Vedere paragrafo 4.4).
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Malarone bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sono state segnalate vertigini. I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività che possono porre loro stessi od altri a rischio.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco