Rapilysin (Reteplase): sicurezza e modo d’azione
Rapilysin (Reteplase) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Rapilysin è indicato per la terapia trombolitica dell’infarto miocardico sospetto con persistente sopraslivellamento del tratto ST o recente blocco di branca sinistra entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi di infarto miocardico acuto (IMA).
Rapilysin: come funziona?
Ma come funziona Rapilysin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rapilysin
Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01AD07 Meccanismo d’azione
Reteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno che catalizza la scissione del plasminogeno endogeno per generare plasmina. Tale plasminogenolisi si attua di preferenza in presenza di fibrina. La plasmina degrada a sua volta la fibrina, che è il principale componente della matrice del trombo, esercitando così la sua azione trombolitica.
Reteplase (10 + 10 U) riduce in misura dose-dipendente i livelli plasmatici di fibrinogeno di circa il 60-80 %. I livelli di fibrinogeno si normalizzano entro 2 giorni. Come per altri attivatori del plasminogeno può verificarsi un fenomeno di rebound del fibrinogeno durante il quale i valori raggiungono un massimo entro 9 giorni e rimangono elevati fino a 18 giorni.
Le riduzioni dei livelli plasmatici di plasminogeno e ?
2-antiplasmina si normalizzano entro 1-3 giorni. Il fattore V ed il fattore VIII della coagulazione, l’?
2-macroglobulina e l’inibitore della C1-esterasi vengono ridotti solo lievemente e si normalizzano entro 1-2 giorni. L’attività dell’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) può essere ridotta a circa zero, ma si normalizza rapidamente entro due ore mostrando un fenomeno rebound. I livelli del frammento 1 di attivazione della protrombina e i complessi trombina-antitrombina III aumentano durante la terapia trombolitica indicando una produzione di trombina il cui significato clinico non è noto.
Efficacia e sicurezza clinica
Un esteso studio comparativo sulla mortalità (INJECT) condotto su circa 6000 pazienti ha mostrato che reteplase ha ridotto l’incidenza di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) in modo significativo ed è risultato efficace almeno quanto la streptochinasi in termini di riduzione della mortalità (criterio di efficacia primario). In due studi clinici, che avevano come obiettivo principale la rivascolarizzazione dell’arteria coronarica (RAPID I e II), reteplase è stato associato ad una rivascolarizzazione precoce di grado più elevato (criterio di efficacia primario) e ad una minore incidenza di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) rispetto ad alteplase (utilizzato per 3 ore e mediante somministrazione “accelerata”, come schema terapeutico). Uno studio clinico condotto su circa 15000 pazienti che ha confrontato reteplase con alteplase somministrato mediante regime accelerato (GUSTO III) (randomizzazione 2:1 reteplase:alteplase) non ha evidenziato risultati statisticamente diversi per la mortalità a 30 giorni, obiettivo primario dello studio (reteplase: 7,47 %, alteplase: 7,23 %, p = 0,61) o per l’obiettivo combinato mortalità a 30 giorni ed ictus disabilitante non- fatale (reteplase: 7,89 %, alteplase: 7,88 %, p = 0,99). L’incidenza complessiva di ictus osservata è stata di 1,64 % nel gruppo trattato con reteplase e di 1,79 % in quello trattato con alteplase. Nel gruppo trattato con reteplase il 49,4 % di questi ictus sono risultati fatali ed il 27,1 % disabilitanti. Nel gruppo trattato con alteplase il 33,0 % degli ictus sono risultati fatali ed il 39,8 % disabilitanti.
Rapilysin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rapilysin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rapilysin
Eliminazione
Dopo iniezione di bolo endovenoso di 10 + 10 U nei pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene reteplase è distribuito nel plasma con un’emivita iniziale (t1/2?) di 18 ? 5 minuti ed eliminato con un’emivita terminale (t1/2?) di 5,5 ore ? 12,5 minuti ed una clearance di 121 ? 25 ml/min. Per reteplase funzionalmente attivo la clearance plasmatica è pari a 283 ? 101 ml/min, con una emivita iniziale (t1/2?) di 14,6 ? 6,7 minuti ed una emivita terminale (t1/2?) di 1,6 ore ? 39 minuti. Solo quantità ridotte di reteplase sono state rilevate per via immunologica nelle urine. Non sono disponibili dati precisi sulle principali vie di eliminazione di reteplase nell’uomo e non sono note le conseguenze derivanti dalla presenza di insufficienza renale o epatica. Gli esperimenti sui ratti indicano che il fegato e i reni sono gli organi principali di uptake attivo e di degradazione lisosomiale.
Ulteriori studi su campioni di plasma umano in vitro suggeriscono che la complessazione con l’inattivatore C1, la ?
2-antiplasmina e l’?
2-antitripsina contribuisce all’inattivazione di reteplase nel plasma. Il contributo relativo degli inibitori all’inattivazione di reteplase diminuisce come segue: inattivatore C1 > ?
2-antiplasmina > ?
2-antitripsina.
L’emivita di reteplase è aumentata nei pazienti con IMA rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con infarto miocardico e grave alterazione della funzionalità epatica e renale non si può escludere un ulteriore prolungamento dell’emivita, tuttavia non sono disponibili in questi pazienti dati sulla farmacocinetica di reteplase. I risultati negli animali indicano che in caso di grave alterazione della funzionalità renale con marcato aumento di creatinina ed urea sieriche ci si deve attendere un prolungamento dell’emivita di reteplase. Una lieve alterazione della funzionalità renale non ha significativamente modificato le proprietà farmacocinetiche di reteplase.
Rapilysin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rapilysin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rapilysin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rapilysin: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità acuta sono stati condotti nel ratto, nel coniglio e nella scimmia. Studi di tossicità subacuta sono stati condotti nel ratto, nel cane e nella scimmia. Dopo singole dosi elevate di reteplase nel ratto e nel coniglio il principale sintomo acuto osservato è consistito in apatia transitoria che compare poco dopo l’iniezione. Nella scimmia cynomolgus, l’effetto sedativo osservato variava da una lieve apatia ad incoscienza, provocata da una caduta reversibile dose-correlata della pressione del sangue. E’ stato osservato un incremento dell’emorragia locale nel sito d’iniezione.
Gli studi di tossicità subacuta non hanno evidenziato alcun evento avverso inatteso. Somministrazioni ripetute del peptide umano reteplase hanno provocato nel cane reazioni di tipo immunologico- allergico. La genotossicità di reteplase è stata esclusa da una serie completa di test in vitro e in vivo con differenti end point genetici.
Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva sono stati condotti nel ratto (uno studio di fertilità e tossicità embrio-fetale che include una fase di svezzamento) e nel coniglio (uno studio di tossicità embrio-fetale, solo individuazione dell’intervallo posologico). Nel ratto, una specie insensibile agli effetti farmacologici di reteplase, non sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale e sulla prole. Nel coniglio sono stati notati sanguinamenti vaginali e aborti, probabilmente associati al prolungamento dell’emostasi, senza alterazioni fetali. Non è stato condotto con reteplase uno studio sulla tossicità pre e post-natale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rapilysin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rapilysin
Rapilysin: interazioni
Non sono stati condotti studi. Analisi retrospettive effettuate in studi clinici non hanno evidenziato alcuna interazione clinicamente rilevante con i medicinali usati in concomitanza con reteplase in pazienti con infarto miocardico acuto. L’eparina, gli antagonisti della vitamina K e i medicinali che modificano la funzione piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico, dipiridamolo e abciximab) possono incrementare il rischio di emorragie se somministrati prima, durante o dopo la terapia con reteplase.
Si deve prestare attenzione a questo effetto specialmente durante i periodi in cui siano presenti bassi livelli plasmatici di fibrinogeno (fino a 2 giorni circa dopo la terapia fibrinolitica dell’IMA).
Per informazioni sulle incompatibilità del prodotto vedere paragrafo 4.2.
Rapilysin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rapilysin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco