Rimstar compresse rivestite con film (Rifampicina + Isoniazide + Pirazinamide + Etambutolo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Rimstar compresse rivestite con film (Rifampicina + Isoniazide + Pirazinamide + Etambutolo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Per il trattamento iniziale della tubercolosi, secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS
Devono essere tenute in considerazione anche le altre linee guide ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antitubercolari.
Rimstar compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Rimstar compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rimstar compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Associazione di farmaci per il trattamento della tubercolosi (rifampicina, pirazinamide, etambutolo e isoniazide).
Codice ATC: J04A M06.
La rifampicina è un antibiotico del gruppo delle rifamicine. Isoniazide, pirazinamide ed etambutolo sono agenti antitubercolari battericidi.
Meccanismo d’azione
La rifampicina esercita, sia in vitro che in vivo, effetti battericidi sul Mycobacterium tuberculosis.
Esibisce inoltre attività variabile verso altre specie atipiche di Mycobacterium.
In vivo, la rifampicina esercita il suo effetto battericida non solo sui microrganismi che si trovano negli spazi extracellulari, ma anche su quelli localizzati intracellularmente.
La rifampicina inibisce la RNA polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili, senza tuttavia influire sui sistemi enzimatici dell’ospite.
L’isoniazide esercita un effetto battericida soprattutto sulle popolazioni in rapida crescita di Mycobacterium tuberculosis. Il suo meccanismo d’azione si basa probabilmente soprattutto sull’inibizione della sintesi dell’acido micolico, che è un costituente importante della parete cellulare micobatterica
Pirazinamide: l’esatto meccanismo d’azione non è noto. Gli studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la pirazinamide è attiva solo a pH leggermente acido (pH 5.5).
Etambutolo: il suo meccanismo d’azione non è completamente noto. Esso diffonde nei micobatteri e sembra sopprimerne la moltiplicazione interferendo con la sintesi dell’RNA. È efficace solo contro i micobatteri che sono in fase di moltiplicazione attiva.
Suscettibilità
La rifampicina, a concentrazioni da 0,005 a 0,2 microgrammi/ml inibisce la crescita di M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta l’attività in vitro della streptomicina e dell’isoniazide contro M. tuberculosis, ma non quella dell’etambutolo.
L’isoniazide è batteriostatica per i batteri metabolicamente inattivi, ma è battericida per i microrganismi in rapida divisione. La concentrazione tubercolostatica minima va da 0,025 a 0,05 microgrammi/ml.
E’ stato riportato che la Minima Concentrazione Inibente (MIC) per la pirazinamide per M. tuberculosis è compresa nell’intervallo 12,5-20 microgrammi/ml.
La Minima Concentrazione Inibente dell’etambutolo per M. tuberculosis, determinata in vari tipi di mezzi liquidi e solidi, è stato riferito variare nell’intervallo 0,5-2 microgrammi/ml. L’effetto antimicrobico dell’etambutolo è ritardato di almeno 24 ore e il grado di inibizione può essere imputato più al tempo di esposizione che all’aumento delle concentrazioni nel mezzo.
Una volta completata la fase iniziale intensiva del trattamento è possibile proseguire il trattamento con l’associazione rifampicina-isoniazide somministrata quotidianamente.
Questo regime (fase iniziale intensiva seguita dalla fase di mantenimento) è appropriato nel caso di nuovi pazienti tubercolotici, in caso di recidiva, in caso di trattamento dopo l’interruzione o fallimento terapeutico.
Sono stati osservati i seguenti tassi di resistenza nei nuovi casi di tubercolosi polmonare (pazienti mai trattati) nell’area EU e EEA(come previsto dal progettoECDC Surveillance Report, 2012):
Agente Resistenza
Isoniazide 7,8% (intervallo: 0 – 31.3%)
Rifampicina 3,0% (intervallo: 0 – 19.1%)
Isoniazide e Rifampicina (resistenza alla politerapia) 2,6% (intervallo: 0 – 18,6.%) Etambutolo Nessun dato disponibile
Pirazinamide Nessun dato disponibile
Tubercolosi extrapolmonare
Il trattamento di tubercolosi extrapolmonare con chemioterapia breve è raccomandato dall’OMS, dall’IUATLD e da diversi comitati nazionali, quali l’American Thoracic Society, sebbene per la tubercolosi extrapolmonare non siano stati condotti studi clinici altrettanto approfonditi come per la tubercolosi polmonare.
Rimstar compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rimstar compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rimstar compresse rivestite con film
Rifampicina
La rifampicina è ben assorbita quando assunta a stomaco vuoto. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuiscono in caso di assunzione ai pasti. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte circa due ore dopo la somministrazione. La rifampicina viene rapidamente distribuita in tutto l’organismo. La concentrazione nel fluido cerebrospinale è comunque generalmente bassa, eccezion fatta per i casi di meningite. Il volume di distribuzione è di circa 55 L. Il legame con le proteine è alto (80%). La rifampicina è deacetilata nel suo metabolita attivo, deacetilrifampicina. Rifampicina e deacetilrifampicina sono secrete nella bile e la rifampicina è sottoposta a ricircolo enteroepatico. Il 10% circa della dose è escreta immodificata nelle urine.
L’emivita di eliminazione inizialmente compresa tra le 3 e le 5 ore, ma diminuisce a 2–3 ore in caso di somministrazione ripetuta. Il tasso di eliminazione aumenta nei primi 6–10 giorni di terapia, a causa dell’auto–induzione degli enzimi ossidativi microsomiali epatici. Dopo la somministrazione di alte dosi l’escrezione può essere più lenta a causa della saturazione dell’escrezione biliare.
Isoniazide
L’isoniazide è assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuisce in caso di assunzione ai pasti. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte 1–2 ore dopo la somministrazione. L’isoniazide si distribuisce nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei. Il volume di distribuzione è di circa 43 L. Il legame con le proteine è molto basso, compreso tra lo 0 e il 10% circa. L’isoniazide è acetilata dalla N-acetiltransferasi a N-acetilisoniazide. Questa viene quindi biotrasformata in acido isonicotinico e monoacetilidrazina. La monoacetilidrazina è associata a epatotossicità a causa della formazione di un metabolita intermedio reattivo. Il tasso di acetilazione è determinato geneticamente; gli acetilatori lenti sono caratterizzati da una relativa mancanza di N-acetiltransferasi epatica. Il 50% circa dei caucasici e degli afroamericani sono acetilatori lenti. La maggior parte degli eschimesi e degli asiatici di etnia mongola, quali i giapponesi, i cinesi e i vietnamiti sono invece acetilatori rapidi.
L’emivita è in genere compresa tra 1 e 4 ore, ma può variare tra 0,5 e 6 ore, in base al tasso di acetilazione. Il 75-95% circa della dose è escreto attraverso i reni entro 24 ore, principalmente come metaboliti inattivi N-acetilisoniazide e acido isonicotinico.
Pirazinamide
La pirazinamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. L’assorbimento non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 1-2 ore negli adulti e circa 3 ore nei bambini. La pirazinamide si distribuisce rapidamente in tutto l’organismo. La pirazinamide è idrolizzata da una deaminasi microsomiale in acido pirazinoico, un metabolita attivo, e quindi idrossilato dalla xantina ossidasi ad acido 5-
idrossipirazinoico. La pirazinamide è escreta a livello renale, principalmente sotto forma di metaboliti. Solo il 3% della dose è escreta immodificata nell’urina. L’emivita è di circa 10 ore.
Etambutolo
L’etambutolo è ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è di circa l’80%. L’assorbimento non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte dopo 2-4 ore dalla somministrazione. L’etambutolo è ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti, ma non nel fluido cerebrospinale. Tuttavia, nei pazienti affetti da meningite tubercolare, la concentrazione nel fluido cerebrospinale può raggiungere i livelli terapeutici. Le concentrazioni negli eritrociti sono 2-3 volte superiori che nel siero. Il legame con le proteine è basso (compreso tra il 20 e il 30%). Il volume di distribuzione è di circa 20 L. L’etambutolo è metabolizzato nel fegato, in metaboliti inattivi, sino al 15%. L’emivita dell’etambutolo varia tra le 3 e le 4 ore, ma può salire sino a 8 ore nei pazienti con insufficienza epatica. Viene escreto per via renale fino all’80% entro 24 ore (di cui almeno il 50% non modificato e il 15% sotto forma di metaboliti inattivi). Circa il 20% è escreto immodificato con le feci.
Caratteristiche in particolari gruppi di rischio
Rifampicina
In caso di insufficienza renale, l’emivita di eliminazione si prolunga con dosi quotidiane superiori a 600 mg (10 mg/kg). La rifampicina non può essere rimossa dal sangue mediante emodialisi.
Nei pazienti con insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche vengono aumentate e l’emivita di eliminazione prolungata. Per il trattamento dei pazienti con insufficienza epatica, si veda il paragrafo 4.4 .
Isoniazide
Negli acetilatori lenti con grave insufficienza renale può verificarsi un accumulo di isoniazide. In tali casi la concentrazione sierica di isoniazide deve essere attentamente monitorata e, se necessario, il dosaggio deve essere ridotto.
Nei pazienti con insufficienza epatica, l’emivita di eliminazione dell’isoniazide è prolungata. Per il trattamento di tali pazienti, vedere il paragrafo 4.4.
Pirazinamide
I pazienti affetti da insufficienza epatica cirrotica mostrano una marcata riduzione della clearance della pirazinamide ed un incremento dell’emivita. L’area sotto la curva di acido pirazoico (il principale metabolita) risulta aumentata di tre volte (vedere anche paragrafo 4.4).
Non esistono dati riguardanti la farmacocinetica della pirazinamide in caso di insufficienza renale. La pirazinamide è rimossa dal sangue mediante emodialisi.
Etambutolo
L’emivita di eliminazione dell’etambutolo è aumentata nei pazienti con insufficienza renale, il che può richiedere un aggiustamento della dose. L’etambutolo non può essere rimosso dal sangue attraverso emodialisi.
Rimstar compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rimstar compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rimstar compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rimstar compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Rifampicina
Nelle femmine di topo è stato osservato un aumento significativo di epatomi dopo 1 anno di trattamento con rifampicina in quantità equivalenti a 2-10 volte le dosi cliniche massime. Nei topi di un altro ceppo e nei ratti gli studi sulla carcinogenicità sono stati negativi.
La rifampicina non è ritenuta mutagena nei batteri, nella Drosophilia melanogaster o nei topi in vivo. È stato osservato un aumento delle rotture di cromatidi quando le colture cellulari da sangue intero sono state trattate con rifampicina. È stato rilevato che la rifampicina possiede un potenziale immunosoppressivo nei conigli, topi, ratti, cavie, linfociti umani in vitro e nell’uomo.
In ratti, topi e conigli gravidi, si è evidenziato un effetto embriotossico aspecifico a seguito di dosaggi superiori a 150 mg/kg/die. Nei ratti e nei topi, è stato osservato un aumento della comparsa di spina bifida e palatoschisi nell’ambito dello stesso intervallo di dosaggio.
Isoniazide
L’isoniazide ha un debole effetto genotossico diretto ed è una sostanza promutagena che si realizza attraverso l’attivazione metabolica e la formazione dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina. Non sono state documentate modificazioni cromosomiche nei linfociti di pazienti trattati con isoniazide, mentre è stato documentato un aumento della frequenza di modificazioni cromosomiche in relazione al trattamento in associazione.
Sono stati ottenuti dati contrastanti sulla potenziale capacità dell’isoniazide di indurre effetti teratogeni in modelli animali. L’isoniazide può esercitare un effetto letale sull’embrione. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità.
Evidenze limitate dimostrano che l’isoniazide produce tumori polmonari nei topi, a seguito di diverse modalità di somministrazione. Le evidenze disponibili sulla esposizione umana non suggeriscono che l’isoniazide sia cancerogeno nell’uomo a dosaggi applicabili al trattamento e alla profilassi della tubercolosi.
Pirazinamide
La pirazinamide non è risultata cancerogena nei ratti o nei topi maschi mentre non è stato possibile giungere a conclusioni per le femmine di topo. La pirazinamide non è risultata mutagena nel test batterico di Ames, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani.
Etambutolo
Risultati contrastanti sono disponibili circa la genotossicità (negativa nelle colture cellulari di linfociti umani, positiva nel micronucleo del topo). Nei topi, l’etambutolo somministrato insieme al sodio nitrito ha provocato un aumento della frequenza di linfomi e tumori del polmone, mentre l’etambutolo da solo non ha provocato alcun aumento nella frequenza di tumori.
In studi sulla tossicità riproduttiva nei topi, effettuati con dosaggi elevati, sono state osservate palatoschisi, exencefalia e anomalie della colonna vertebrale. Gli studi su ratti e conigli hanno evidenziato che l’etambutolo ad alti dosaggi causa anomalie minori a livello delle vertebre cervicali e monoftalmia, malformazioni di riduzione degli arti, cheiloschisi e palatoschisi nella prole.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rimstar compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rimstar compresse rivestite con film
Rimstar compresse rivestite con film: interazioni
Influenza di altri medicinali su Rimstar
Gli antiacidi riducono la biodisponibilità di rifampicina, isoniazide ed etambutolo. Per evitare questa interazione, Rimstar deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi. I corticosteroidi possono ridurre i livelli plasmatici di isoniazide, aumentando la relativa eliminazione (clearance) metabolica e/o renale.
Influenza di Rimstar su altri medicinali
addirittura una perdita dell’effetto. L’isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicinali provocando un aumento delle concentrazioni plasmatiche.
Inoltre, alcuni medicinali sono influenzati in maniera opposta dalla rifampicina e dall’isoniazide, ad es. fenitoina, warfarin e teofillina. L’effetto netto non può essere previsto e può modificarsi nel corso del tempo.
I farmaci che vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere somministrati contemporaneamente a Rimstar solo se le concentrazioni plasmatiche o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare durante la terapia con Rimstar e per 2-3 settimane dopo l’interruzione della terapia.
Gli effetti della induzione enzimatica della rifampicina raggiungono un picco entro 10 giorni e diminuiscono gradualmente nell’arco di 2 o più settimane dopo l’interruzione del trattamento con rifampicina, elementi che devono essere tenuti in considerazione se si aumenta il dosaggio di altri medicinali durante il trattamento con Rimstar.
Nel considerare l’impatto di Rimstar sulle concentrazioni di altri medicinali somministrati contemporaneamente, si raccomanda quanto segue:
Interazioni con rifampicina:
È controindicata la contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti medicinali: voriconazolo e inibitori della proteasi, eccetto ritonavir se somministrato a dosaggio intero o 600 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.3).
L’uso dei seguenti medicinali in concomitanza con Rimstar non è raccomandato: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo”, può verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere paragrafo 4.4 ).
Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimstar con seguenti medicinali:
analgesici (per es. metadone, analgesici narcotici, morfina, etoricoxib, rofecoxib)
antiaritmici (disopiramide, mexiletina, chinidina, propafenone, tocainide, lorcainide)
antibatterici (per es. cloramfenicolo, claritromicina, dapsone, doxiciclina, fluorochinoloni, telitromicina, linezolid, acido p-aminosalicilico)
anticoagulanti (per es. cumarinici)
antidiabetici
antiepilettici (per es. fenitoina, tiagabina, carbamazepina)
antifungini (per es. fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, terbinafina)
antipsicotici (per es. aloperidolo, clozapina, aripiprazolo)
antivirali (per es. saquinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapina, zidovudina)
ansiolitici e ipnotici (per es. diazepam, benzodiazepine, buspirone, zopiclone, zolpidem,
barbiturici (per es esobarbital)
Beta-bloccanti (per es. bisoprololo, propranololo, metoprololo, carvedilolo (a causa del suo uso in caso di insufficienza cardiaca e il suo basso margine terapeutico in questa indicazione)
Antagonisti dei canali del calcio (per es. diltiazem, nifedipina, verapamil, nimodipina,
isradipina, nicardipina, nisoldipina)
Glicosidi cardiaci (digitossina, digossina)
Clofibrato
Citotossici (per es. imatinib, definiti, irinotecan)
Diuretici (per es. eplerenone)
Estrogeni, progesterone
Antagonisti ormonali (antiestrogeni per es. tamoxifene, toremifene; gestrinone)
Agenti immunosoppressivi (per es. ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, leflunomide, azatioprina)
Losartan, imidapril, enalapril
Praziquantel
Antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3 (per es. ondansetron, tropisetron)
Statine metabolizzate dal CYP 3A4 (per es. simvastatina)
Contraccettivi ormonali sistemici
Ormone tiroideo (per es. levotiroxina)
Antidepressivi triciclici (per es. amitriptilina, nortriptilina)
Interazioni con isoniazide:
Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti medicinali: anestetici volatili alogenati volatili, glucocorticoidi, ketoconazolo, fenitoina, pirazinamide, stavudina, carbamazepina, benzodiazepine, etosuccimide, teofillina.
Interazioni con pirazinamide:
Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti medicinali: probenecid, sulfinpirazone.
La rifampicina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali e le pazienti trattate con Rimstar devono utilizzare un metodo di contraccezione non ormonale.
Il vaccino antitifico orale può essere inattivato dalla contemporanea somministrazione di antibiotici.
Devono essere evitati i cibi con alto contenuto di tiramina o di istamina. L’isoniazide può inibire le monoammino-ossidasi e le diammino-ossidasi. L’assunzione di cibi contenenti tiramina (es. formaggio, vino rosso) o istamina (es. tonno) può provocare mal di testa, palpitazioni, arrossamenti, ecc.
La rifampicina può ritardare l’escrezione biliare dei mezzi di contrasto durante un esame radiografico alla cistifellea.
I tests microbiologici utilizzati per determinare le concentrazioni plasmatiche di acido folico e cianocobalamina (vitamina B12) non possono essere utilizzati durante il trattamento con rifampicina, in quanto la rifampicina compete con la bilirubina e la BSF. Per evitare reazioni falsamente positive, il test alla BSF deve essere effettuato al mattino prima della somministrazione di rifampicina.
Rimstar compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rimstar compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Rimstar influisce minimamente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati dell’etambutolo, quali confusione, disorientamento, allucinazioni, vertigini, malessere e disturbi visivi (offuscamento della visione, daltonismo, perdita della visione) possono ridurre la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco