Tiafort (Eprosartan Mesilato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Tiafort (Eprosartan Mesilato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione essenziale. TIAFORT 600 mg/12,5 mg è indicato nel trattamento dei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’eprosartan utilizzato da solo.
Tiafort: come funziona?
Ma come funziona Tiafort? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tiafort
Classe farmacoterapeutica: eprosartan in associazione con i diuretici: codice ATC: C09DA02.
Eprosartan
L’eprosartan è un antagonista dei recettori per l’angiotensina II, è una sostanza non-peptidica, non-tetrazolica, non-difenilica, attiva per via orale che si lega selettivamente al recettore AT1.
L’angiotensina II gioca un ruolo importante nella fisiopatologia dell’ipertensione.
E’ il principale ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed ha una potente azione vasocostrittrice.
L’eprosartan antagonizza nell’uomo l’effetto dell’angiotensina II sulla pressione arteriosa, sul flusso ematico renale e sulla secrezione di aldosterone.
Il controllo della pressione arteriosa si mantiene per 24 ore senza indurre ipotensione posturale da prima dose o tachicardia riflessa. La sospensione del trattamento con eprosartan non comporta un brusco incremento della pressione arteriosa.
L’eprosartan non compromette i meccanismi di autoregolazione renale. In soggetti maschi adulti sani l’eprosartan ha mostrato di aumentare il flusso plasmatico renale medio. L’eprosartan non potenzia gli effetti indotti dalla bradichinina (mediati dall’ACE) come ad es. la tosse.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un noto diuretico tiazidico. I tiazidici agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti a livello dei tubuli renali, aumentando l’escrezione di acqua, sodio e cloro. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina nel plasma, aumenta la secrezione dell’aldosterone con conseguente aumento della eliminazione urinaria di potassio e bicarbonato e diminuzione della concentrazione sierica di potassio.
L’effetto antipertensivo dell’idroclorotiazide sembra dovuto alla combinazione del meccanismo d’azione diuretico e vascolare diretto (riduzione delle resistenze vascolari).
TIAFORT 600 mg/12,5 mg
In uno studio clinico controllato verso placebo della durata di 8 settimane eseguito su 473 pazienti con ipertensione essenziale si è visto che la combinazione di eprosartan, alla dose di 600 mg e di idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg, è ben tollerata ed efficace.
TIAFORT 600 mg/12,5 mg ha ridotto la pressione sistolica e diastolica in maniera clinicamente significativa ed è risultato statisticamente superiore ai due componenti somministrati singolarmente e al placebo, malgrado una elevata risposta del placebo (p=0,08 tra eprosartan da solo e placebo).
La tollerabilità è risultata equivalente per entrambe le associazioni eprosartan/idroclorotiazide 600 mg/12,5 mg, eprosartan e placebo.
In un altro studio clinico, pazienti con pressione diastolica compresa tra 98 e 114 mmHg, che non avevano sufficientemente risposto ad un trattamento di 3 settimane con eprosartan 600 mg utilizzato da solo, sono stati trattati con eprosartan/idroclorotiazide 600 mg/12,5 mg o eprosartan 600 mg da solo per 8 settimane.
L’associazione ha provocato una diminuzione ulteriore della pressione sistolica e diastolica statisticamente significativa e clinicamente rilevante in pazienti che non avevano sufficientemente risposto all’eprosartan in monoterapia.
La tollerabilità è risultata ugualmente buona sia per l’associazione che per la monoterapia.
Sono disponibili informazioni limitate nei pazienti con oltre 80 anni di età.
Gli effetti dell’associazione eprosartan/idroclorotiazide sulla morbidità e mortalità non sono stati studiati. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbidità cardiovascolare.
Tiafort: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tiafort, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tiafort
Eprosartan
La biodisponibilità assoluta a seguito della somministrazione orale dell’eprosartan è di circa il 13%. Il picco di concentrazione plasmatica dell’eprosartan è raggiunto da 1 a 2 ore dopo la sua somministrazione a digiuno. L’emivita di eliminazione terminale è tipicamente compresa tra 5 e 9 ore.
Un lieve accumulo (14%) si verifica in relazione all’utilizzo cronico di eprosartan. La somministrazione di eprosartan durante i pasti ne ritarda l’assorbimento, ma non ne riduce la biodisponibilità.
Nell’intervallo di dosaggio compreso tra 100 e 800 mg si registra un aumento nell’esposizione all’eprosartan leggermente inferiore ad un aumento proporzionale alla dose, probabilmente dovuto alle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco.
Il legame dell’eprosartan alle proteine plasmatiche è del 98% e non è influenzato da sesso, età, disfunzioni epatiche o compromissione renale lieve o moderata.
Il legame con le proteine plasmatiche diminuisce in un ristretto numero di pazienti con grave insufficienza renale.
Il volume di distribuzione dell’eprosartan è di circa 13 litri. La clearance plasmatica totale è di circa 130 ml/min.
Dopo somministrazione orale di eprosartan marcato [14 C], circa il 90% della radioattività viene recuperata nelle feci. Circa il 7% della dose è escreta nelle urine, l’80% della quale come eprosartan.
Sia il valore di AUC che quello di Cmax di eprosartan sono più alti nell’anziano (mediamente di circa due volte), ma ciò non richiede modifiche di dosaggio.
I valori di AUC (ma non di Cmax) dell’eprosartan aumentano, mediamente, di circa il 40% in pazienti con compromissione epatica, ma ciò non richiede modifiche di dosaggio.
Rispetto ai valori osservati in soggetti con funzionalità renale normale, i valori medi di AUC e di Cmax sono risultati di circa il 30% più elevati in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 – 59 ml/min) e di circa il 50% più elevati in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina tra 5 – 29 ml/min).
Non vi sono differenze farmacocinetiche tra uomini e donne.
Idroclorotiazide
L’assorbimento dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è relativamente rapido. Quando viene somministrata a digiuno, l’emivita di eliminazione è di 5-15 ore.
L’idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene rapidamente eliminata per via renale. Almeno il 61% di una dose orale viene eliminato immodificato entro 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica e viene escreta nel latte materno.
TIAFORT 600 mg/12,5 mg
La somministrazione di eprosartan e idroclorotiazide in associazione non produce effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ciascuno dei due principi attivi. La biodisponibilità di eprosartan e idroclorotiazide non viene influenzata dal cibo, ma l’assorbimento risulta rallentato. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo 4 ore per l’eprosartan e dopo 3 ore per l’idroclorotiazide.
Tiafort: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tiafort agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tiafort è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tiafort: dati sulla sicurezza
La potenziale tossicità della combinazione eprosartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata studiata nel ratto e nel cane in studi di durata non superiore ai 3 mesi. Quanto emerso non esclude l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.
L’organo bersaglio dell’effetto tossicologico è risultato essere il rene. L’associazione eprosartan/idroclorotiazide ha indotto modifiche della funzionalità renale (aumento dell’urea e della creatinina sierica). Inoltre, la degenerazione e la rigenerazione tubulare renale sono state indotte a dosi più alte nel topo e nel cane, probabilmente a causa di alterazioni dell’emodinamica renale (riduzione della perfusione renale come conseguenza dell’ipotensione che determina ipossia tubulare con degenerazione delle cellule tubulari).
Inoltre, l’associazione ha indotto iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari, riduzione dei parametri dei globuli rossi e riduzione del peso del cuore.
Tali effetti, che si verificano anche con gli ACE-inibitori, sembrano essere dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di eprosartan. La rilevanza di tali effetti nell’uomo, in relazione all’utilizzo a dosi terapeutiche dell’associazione eprosartan/idroclorotiazide, non è nota.
I risultati di studi in vitro e in vivo con eprosartan e idroclorotiazide da soli o in associazione non hanno evidenziato un potenziale genotossico rilevante.
Studi di carcinogenicità non sono stati eseguiti con l’associazione eprosartan/idroclorotiazide.
Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità in ratti ed in topi trattati per due anni con eprosartan alla dose di 600 o 2000 mg/kg/die. L’ampia esperienza d’uso nell’uomo non ha mostrato associazioni tra l’utilizzo di idroclorotiazide e un aumento delle neoplasie.
L’eprosartan, somministrato a coniglie gravide, ha provocato mortalità materna e fetale a 10 mg/kg/die solo quando il farmaco è stato somministrato durante la fase finale della gravidanza. L’idroclorotiazide non aumenta la tossicità embrio-fetale dell’eprosartan. L’associazione eprosartan/idroclorotiazide somministrata per via orale a dosi fino a 3/1 mg/Kg/die (eprosartan/idroclorotiazide) non ha indotto effetti tossici materni o fetali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tiafort: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tiafort
Tiafort: interazioni
Interazioni potenziali relative sia ad eprosartan e sia ad idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Litio:
Aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità sono stati riportati in relazione all’uso concomitante di litio con inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina e raramente con antagonisti dell’Angiotensina-II. Inoltre, la clearance renale del litio viene ridotta da tiazidici con conseguente possibile aumento del rischio di tossicità da litio. Perciò TIAFORT non deve essere somministrato in concomitanza con il litio (vedere paragrafo 4.4).
I livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati nei pazienti in cui l’utilizzo dell’associazione risulti necessario.
Uso concomitante da considerare con cautela
Baclofen:
si può verificare un potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Farmaci antinfiammatori non steroidei:
I FANS [ad es. acido acetilsalicilico (> 3g/giomo), gli inibitori delle COX-2 e i FANS non selettivi] possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dell’Angiotensina-II.
In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la somministrazione concomitante di antagonisti dell’Angiotensina-II e di sostanze che inibiscono la ciclossigenasi può indurre una ulteriore compromissione della funzione renale che può comprendere anche l’insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, la combinazione deve essere utilizzata con cautela soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere eseguito un accurato monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e successivamente in maniera periodica.
Uso concomitante da tenere in considerazione
Amifostina:
Si può verificare un potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Altri antipertensivi:
L’effetto antipertensivo di TIAFORT può essere aumentato dall’uso concomitante di altri farmaci antipertensivi.
Alcool, barbiturici,narcotici e antidepressivi:
Si può verificare un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Potenziali interazioni correlate all’uso di eprosartan:
Uso concomitante non raccomandato
Farmaci che influenzano i livelli di potassio:
In base all’esperienza relativa all’utilizzo di altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina, ACE inibitori) può indurre iperkaliemia.
E’ consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici del potassio quando un farmaco che influenza i livelli di potassio deve essere prescritto insieme a TIAFORT (vedere paragrafo 4.4).
Potenziali interazioni correlate all’uso dell’idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Farmaci che influenzano i livelli di potassio:
l’effetto di riduzione della potassiemia indotto dall’idroclorotiazide può essere potenziato dall’uso concomitante di farmaci che determinano perdita di potassio e ipokaliemia (es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). L’utilizzo concomitante di tali farmaci non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante da considerare con cautela
Sali di calcio:
i diuretici tiazidici possono provocare un aumento della concentrazione sierica di calcio come risultato di una sua diminuita escrezione. I livelli sierici di calcio vanno attentamente monitorati e il dosaggio di calcio aggiustato conseguentemente se devono essere prescrittiintegratori di calcio.
Colestiramina e resine a base di colestipol:
L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene ridotto in presenza di resine a scambio anionico.
Glicosidi digitalici:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia da tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
Farmaci influenzati da alterazioni del potassio sierico:
Si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’elettrocardiogramma quando TIAFORT viene somministrato insieme a farmaci influenzati da alterati livelli di potassiemia (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e farmaci (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono la torsione di punta (tachicardia ventricolare), essendo l’ipokaliemia di per sé un fattore predisponente la torsione di punta (tachicardia ventricolare):
Antiaritmici classe I (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).
Antiaritmici classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
Alcuni antipsicotici (es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
Altri farmaci (es. bepridil, cisapride, difenamil, eritromicina i.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina i.v.).
Miorilassanti della muscolatura scheletrica che non inducono depolarizzazione (es. tubocurarina):
Gli effetti dei miorilassanti che non inducono depolarizzazione possono essere potenziati dall’idroclorotiazide.
Farmaci anticolinergici (es. atropina, biperidene):
Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici tramite la riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.
Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali, insulina):
Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).
Metformina:
La metformina deve essere usata con cautela per il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale legata all’utilizzo dell’idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossido:
L’ effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.
Amine pressorie (es. noradrenalina):
L’effetto delle amine pressorie può risultare ridotto.
Farmaci impiegati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):
Considerato che l’idroclorotiazide può indurre un aumento della concentrazione sierica di acido urico, può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci uricosurici. Può risultare necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Amantadina:
I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.
Sostanze citotossiche (es.ciclofosfamide, metotrexato):
I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e aumentare il loro effetto mielosoppressivo.
Tetracicline:
La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici e tetracicline aumenta il rischio di incremento della concentrazione di urea indotto dalle tetracicline. Questa interazione è probabile non si verifichi con la doxiciclina.
Tiafort: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tiafort: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, tuttavia, sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che TIAFORT 600 mg/12,5 mg possa interferire con questa capacità. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tener presente che, in corso di trattamento dell’ipertensione, possono occasionalmente verificarsi capogiri o affaticamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco