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Wakix: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Wakix

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Wakix: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Wakix

INDICE DELLA SCHEDA

Wakix: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Wakix 4,5 mg compresse rivestite con film Wakix 18 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Wakix 4,5 mg compressa rivestita con film

Ciascuna compressa contiene 5 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 4,45 mg di pitolisant.

Wakix 18 mg compressa rivestita con film

Ciascuna compressa contiene 20 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 17,8 mg di pitolisant. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film Wakix 4,5 mg compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa, del diametro di 3,7 mm, recante su un lato la scritta “5”.

Wakix 18 mg compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa, del diametro di 7,5 mm, recante su un lato la scritta “20”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia (vedere anche paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno. Posologia

Wakix deve essere usato alla dose minima efficace, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 36 mg/die:

Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.

Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata in una dose singola al mattino durante la colazione.

Mantenimento dell’efficacia

Poiché la disponibilità di dati sull’efficacia a lungo termine è limitata (vedere paragrafo 5.1), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Popolazioni particolari

Anziani

Negli anziani la disponibilità di dati è limitata. Perciò, il dosaggio deve essere adattato alla loro funzionalità renale ed epatica.

Compromissione della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose massima giornaliera deve essere di 18 mg.

Compromissione della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione moderata (Child-Pugh B) della funzionalità epatica, due settimane dopo l’inizio del trattamento la dose giornaliera può essere aumentata senza superare la dose massima di 18 mg (vedere paragrafo 5.2).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun adattamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pitolisant non sono state ancora definite nei bambini e nei giovani di età compresa tra 0 e 18 anni. Non ci sono datidisponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Disturbi psichiatrici

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di disturbi psichiatrici quali ansia severa o depressione severa, con rischio di ideazione suicidaria.

Compromissione della funzionalità epatica o renale

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale o epatica (Child-Pugh B) e il dosaggio deve essere adattato, come riportato nel paragrafo 4.2.

Patologie gastrointestinali

Disturbi gastrici sono stati riportati con pitolisant, perciò esso deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico (vedere paragrafo 4.8) o se somministrato in concomitanza con irritanti gastrici, come corticosteroidi o FANS.

Disturbi della nutrizione

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità severa o anoressia severa (vedere paragrafo 4.8). In caso di significativa variazione del peso corporeo, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

Patologie cardiache

In due studi dedicati alla valutazione del QT, dosi sovraterapeutiche di pitolisant (da 3 a 6 volte la dose terapeutica, ovvero da 108 mg a 216 mg) hanno prodotto un prolungamento da lieve a moderato dell’intervallo QTc (10-13 ms). Negli studi clinici, nessun particolare segnale relativo alla sicurezza nei confronti della funzione del cuore è stato rilevato alle dosi terapeutiche di pitolisant. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache, che assumono altri medicinali che prolungano il QT o noti per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la Cmax di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere paragrafo 4.5) o pazienti con compromissione severa della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Epilessia

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici, è stato riportato un caso di aggravamento dell’epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia severa.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti).

Pitolisant può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafì 4.5 e 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 che abbiano un margine terapeutico ristretto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Effetto rebound

Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l’interruzione del trattamento deve essere monitorata.

Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Antidepressivi

Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant, poiché mostrano attività antagonista verso il recettore H1

dell’istamina e possono annullare l’effetto dell’istamina endogena rilasciata nel cervello con il trattamento.

Antistaminici

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfenamina, difenidramina, prometazina, mepiramina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant.

Sostanze che prolungano il QT o note per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione

L’associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Medicinali che influenzano il metabolismo di pitolisant

– Induttori enzimatici

La somministrazione di pitolisant in associazione con rifampicina in dosi multiple diminuisce in

modo significativo la Cmax media di pitolisant e il rapporto delle AUC rispettivamente di circa il 39% e il 50%. Pertanto, la somministrazione di pitolisant in associazione con potenti induttori di CYP3A4 (es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) deve essere effettuata con cautela. A causa

del suo potente effetto induttore sul CYP3A4, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela se in concomitanza con pitolisant. Quando entrambi i principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico e, infine, un adattamento del dosaggio durante l’associazione e una settimana dopo il trattamento con l’induttore.

Inibitori di CYP2D6

La somministrazione di pitolisant in associazione con paroxetina aumenta in modo significativo la Cmax media di pitolisant e il rapporto delle AUC0-72h, rispettivamente di circa il 47% e il 105%. Dato l’aumento di 2 volte dell’esposizione a pitolisant, la sua associazione con inibitori di CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) deve essere effettuata con cautela. Si può considerare un adattamento del dosaggio durante l’associazione.

Medicinali di cui pitolisant può influenzare il metabolismo

Substrati di CYP3A4 e CYP2B6

Sulla base di dati in vitro, pitolisant e i suoi principali metaboliti possono indurre CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche e, per estrapolazione, CYP2C, UGT e P-gp. Non sono disponibili dati clinici sulla portata di questa interazione. Perciò, l’associazione di pitolisant con substrati di CYP3A4, che abbiano un margine terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina), deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Con altri substrati di CYP3A4, CYP2B6 (ad es. efavirenz, bupropione), CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), P-gp (ad es. dabigatran, digossina) e UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) si deve usare cautela, con un monitoraggio clinico della loro efficacia.

L’associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Substrati di OCT1

Pitolisant mostra un’inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM.

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia definita, si consiglia cautela quando pitolisant viene somministrato con un substrato di OCT1 (ad es. metformina (biguanidi)) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti).

Pitolisant e suoi metaboliti possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in quantità limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti, pitolisant e suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la placenta (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il possibile beneficio non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Uno studio su animali ha dimostrato l’escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte. Pertanto, l’allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza un impatto significativo sulla capacità riproduttiva dei maschi, e riduzione della percentuale di feti vivi nelle femmine trattate (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, devono essere rivalutati frequentemente per il loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliati di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate più frequentemente con pitolisant sono: insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%), vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%), dolore addominale alto (0,9%). Le ADR più gravi sono la diminuzione anomala del peso (0,09%) e l’aborto spontaneo (0,09%).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con pitolisant durante gli studi clinici che hanno coinvolto più di 1094 pazienti nell’indicazione narcolessia e in altre indicazioni, e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000); all’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

Comune Non comune Raro
Infezioni e infestazioniSudorazione,
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAppetito ridotto, Appetito aumentato, Ritenzione di liquidiAnoressia, Iperfagia, Disturbo dell’appetito
Disturbi psichiatriciInsonnia, Ansia, Irritabilità, Depressione, Disturbo del sonnoAgitazione, Allucinazione, Allucinazione visiva, uditiva, Labilità affettiva, Sogni anormali, Alterazione del sonno, Insonnia intermedia, Insonnia iniziale, Insonnia terminale, Nervosismo, Tensione, Apatia Incubi, Irrequietezza, Attacco di panico, Libido diminuita, Libido aumentataComportamento anormale, Stato confusionale, Umore depresso, Eccitabilità, Pensieri ossessivi, Disforia, Allucinazione ipnopompica, Sintomo depressivo, Allucinazione ipnagogica, Compromissione dello stato mentale
Patologie del sistema nervosoCefalea, Capogiro, TremoreDiscinesia Disturbo dell’equilibrio, Cataplessia, Alterazione dell’attenzione, Distonia, Fenomeno on e off, Ipersonnia, Emicrania, Iperattività psicomotoria, Sindrome delle gambe senza riposo, Sonnolenza, Epilessia, Bradicinesia, ParestesiaPerdita di coscienza, Cefalea muscolotensiva, Compromissione della memoria, Scarsa qualità del sonno
Patologie dell’occhioAcuità visiva ridotta, Blefarospasmo
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertiginiTinnitus
Patologie cardiacheExtrasistoli, Bradicardia
Patologie vascolariIpertensione, Ipotensione, Vampata di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheSbadiglio
Patologie gastrointestinaliNausea, Vomito, DispepsiaBocca secca, Dolore addominale, Diarrea, Fastidio addominale, Dolore all’addome superiore, Stipsi, Malattia da reflusso gastroesofageo, Gastrite, Dolore gastrointestinale, Iperacidità, Parestesia orale, Fastidio allo stomacoDistensione dell’addome, Disfagia, Flatulenza, Odinofagia, Enterocolite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEritema, Prurito, Eruzione cutanea, IperidrosiEruzione cutanea tossica, Fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgia, Dolore dorsale, Rigidità muscolare, Debolezza muscolare, Dolore muscoloscheletrico, Mialgia, Dolore agli artiDolore al collo, Dolore toracico muscoloscheletrico
Patologie renali e urinariePollachiuria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinataliAborto spontaneo
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaMetrorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamentoAstenia, Dolore toracico, Sentirsi strano, Malessere, Edema, Edema perifericoDolore, Sudorazione notturna, Senso di oppressione
Esami diagnosticiPeso aumentato, Peso diminuito, Enzimi epatici aumentati,Creatinfosfochinasi aumentata,
Intervallo QT dell’elettrocardiogramma, prolungato, Frequenza cardiaca aumentata, Gamma-glutamiltransferasi aumentataCondizione fisica generale anormale, Alterazione della ripolarizzazione all’elettrocardiogramma, Inversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cefalea e insonnia

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati episodi di cefalea e insonnia (frequenza dal 7,7% all’8,4%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano da lievi a moderate. Se i sintomi persistono è necessario prendere in considerazione una dose giornaliera ridotta o l’interruzione.

Disturbi gastrici

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati disturbi gastrici causati da iperacidità nel 3,5% dei pazienti trattati con pitolisant. Questi effetti sono stati per lo più da lievi a moderati. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento con inibitore della pompa protonica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Wakix possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX11. Meccanismo d’azione

Pitolisant è un potente agonista inverso/antagonista del recettore H3 dell’istamina, attivo per via orale che, tramite il blocco degli auto-recettori dell’istamina aumenta l’attività dei neuroni istaminergici del cervello, un sistema maggiore di arousal con proiezioni diffuse a tutto il cervello. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando acetilcolina, noradrenalina e il rilascio di dopamina nel cervello. Tuttavia, per pitolisant non è stato evidenziato alcun aumento del rilascio di dopamina nel complesso striatale, incluso il nucleo accumbens.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti narcolettici con o senza cataplessia, pitolisant migliora il livello e la durata dello stato di veglia e della vigilanza diurna, valutati con misure oggettive della capacità di sostenere lo stato di veglia (ad es. il Test di mantenimento della vigilanza (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) e l’attenzione (ad es. il Compito di attenzione sostenuta alla risposta (Sustained Attention to Response Task, SART)).

Efficacia e sicurezza clinica

La narcolessia (con o senza cataplessia) è una condizione cronica. L’efficacia di pitolisant fino a 36 mg, una volta al giorno per il trattamento della narcolessia, con o senza cataplessia, è stata

confermata in due principali studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllati con placebo, della durata di 8 settimane (Harmony I e Harmony CTP). Harmony Ibis, uno studio con disegno simile, era limitato a 18 mg una volta al giorno. Ad oggi, esiste una quantità limitata di dati raccolti in uno studio in aperto sull’efficacia a lungo termine di Wakix in questa indicazione.

Lo studio pivotal (Harmony I), uno studio per gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, verso placebo e modafinil (400 mg/die) con adattamento della dose, ha incluso 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con modafinil). La dose iniziale è stata di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 18 mg o a 36 mg una volta al giorno, a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (60%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. Per valutare l’efficacia del pitolisant sull’eccessiva sonnolenza diurna (EDS), è stato utilizzato come criterio di efficacia primaria il punteggio della Scala di Epworth per la sonnolenza (Epworth Sleepiness Scale, ESS). I risultati con pitolisant erano significativamente migliori di quelli del gruppo trattato con placebo (differenza media: -3,33; IC 95% [da -5,83 a -0,83]; p < 0,05), ma non differivano in modo significativo dai risultati del gruppo trattato con modafinil (differenza media: 0,12; IC 95% [da -2,5 a 2,7]). L’effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile (Figura 1).

Punteggio ESS

Figura 1: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale Score (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 8 nello studio Harmony I

L’effetto sul punteggio della scala di Epworth è stato confermato con due test su vigilanza e attenzione (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p = 0,044) e Sustained Attention to Response Task (SART) (p = 0,053, quasi ma non significativo).

La frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo (p = 0,034), con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%). Il tasso giornaliero di

episodi di cataplessia (medie geometriche) era 0,52 al basale e 0,18 alla visita finale per il gruppo del pitolisant, e 0,43 al basale e 0,39 alla visita finale per quello del placebo, con rapporto fra i tassi rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Il secondo studio pivotal (Harmony Ibis) ha incluso 165 pazienti (67 trattati con pitolisant, 33 con placebo e 65 con modafinil). Il disegno dello studio era simile a quello dello studio Harmony I, fatta eccezione per la dose massima di pitolisant raggiunta dal 75% dei pazienti, che era di 18 mg una volta al giorno, invece di 36 mg come in Harmony I. Poiché uno squilibrio importante ha portato al confronto dei risultati con o senza raggruppamento in cluster dei siti sperimentali, l’approccio più conservativo ha mostrato una riduzione non significativa del punteggio ESS con pitolisant rispetto al placebo (pitolisant-placebo = -1,94 con p = 0,065). I risultati, in termini di frequenza di cataplessia con 18 mg una volta al giorno, non erano coerenti con quelli del primo studio pivotal (36 mg una volta al giorno).

Il miglioramento dei risultati dei due test oggettivi di vigilanza e attenzione, MWT e SART, con pitolisant era significativo rispetto al placebo (rispettivamente p = 0,009 e p = 0,002) e non significativo rispetto a modafinil (rispettivamente p = 0,713 e p = 0,294).

Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l’efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. La variabile di efficacia primaria era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). Il dosaggio iniziale è stato di 4,5 mg una volta al giorno ed è stato aumentato, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 9 mg, 18 mg o 36 mg una volta al giorno a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (65%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno.

Riguardo alla variabile primaria di efficacia, la frequenza settimanale di episodi di cataplessia (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo (p < 0,0001), con una progressiva diminuzione del 64% dal

basale al termine del trattamento (Figura 2). Al basale, la media geometrica di WRC era 7,31 (mediana

= 6,5 [4,5; 12]) e 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) rispettivamente nei gruppi trattati con placebo e con pitolisant. Durante il periodo di trattamento con dose stabile (fino al termine del trattamento) la media geometrica di WRC è diminuita 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) e 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]), rispettivamente nei gruppi con placebo e con pitolisant, in pazienti che avevano presentato almeno un episodio di cataplessia. Il WRC osservato nel gruppo con pitolisant era circa la metà del WRC nel gruppo con placebo: la dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, è stata riassunta dal tasso dei rapporti rR (Pt/Pb), rR = 0,512; IC 95% [da 0,435 a 0,603]; p < 0,0001). La dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, basata su un modello per WRC fondato su BOCF, con il centro come effetto fisso, era 0,581, IC 95% [da 0,493 a 0,686]; p < 0,0001.

Tasso di cataplessia settimanale

Figura 2: Variazioni degli episodi settimanali di cataplessia (media geometrica) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

*p < 0,0001 verso placebo

L’effetto di pitolisant sulla EDS è stato inoltre valutato in questa popolazione utilizzando il punteggio ESS. Nel gruppo trattato con pitolisant, la ESS è molto diminuita, tra il basale e la fine del trattamento, rispetto al placebo, con una variazione media osservata di -1,9 ± 4,3 e -5,4 ± 4,3 (media ± DS), rispettivamente per il placebo e il pitolisant (p < 0,0001) (Figura 3). Questo effetto sulla EDS è stato confermato dai risultati relativi al Maintenance of Wakefulness Test (MWT). La media geometrica dei rapporti (MWTfinale/MWTbasale) era di 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p = 0,005). Il valore di MWT nel gruppo trattato con pitolisant era superiore dell’80%, rispetto al gruppo placebo.

Punteggio ESS

Figura 3: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Wakix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la narcolessia con o senza cataplessia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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L’esposizione a pitolisant in volontari sani è stata valutata in studi che hanno coinvolto più di 200 soggetti che hanno ricevuto dosi di pitolisant, in un’unica somministrazione, fino a 216 mg e per una durata fino a 28 giorni.

Assorbimento

Pitolisant è assorbito bene e rapidamente con un picco di concentrazione plasmatica raggiunto circa tre ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Pitolisant presenta un elevato legame con le proteine del siero (> 90%) e dimostra approssimativamente una distribuzione simile tra globuli rossi e plasma.

Biotrasformazione

La metabolizzazione di pitolisant negli esseri umani non è completamente definita. I dati disponibili dimostrano che i principali metaboliti non coniugati sono derivati idrossilati in diverse posizioni.

L’acido 5-amminovalerico è il principale metabolita inattivo di fase I e si trova nelle urine e nel siero. Si forma sotto l’azione del CYP3A4 e CYP2D6. Sono stati identificati vari metaboliti coniugati, i principali dei quali (inattivi) sono: un coniugato con la glicina del metabolita acido di pitolisant O- dealchilato desaturato e un glucuronide di un metabolita chetonico di pitolisant monoidrossi desaturato.

Nei microsomi epatici, pitolisant non inibisce in modo significativo le attività dei citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 e delle isoforme di uridina-difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7, fino alla concentrazione di 13,3 μM, un livello nettamente superiore ai livelli raggiunti con dosi terapeutiche. Pitolisant è un inibitore del CYP2D6 con potenza moderata (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant induce CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 in vitro. Interazioni clinicamente rilevanti sono attese con substrati del CYP3A4 e CYP2B6 e, per estrapolazione, con substrati dell’UGT, CYP2C e P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Studi in vitro indicano che pitolisant non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P umana e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pitolisant non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant non è un inibitore significativo di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K alla concentrazione testata. Pitolisant mostra un’inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50

estrapolata di pitolisant è 0,795 µM (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Pitolisant ha un’emivita plasmatica di 10-12 ore. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 5-6 giorni di somministrazione, con un conseguente aumento del livello sierico intorno al 100%. La variabilità inter-individuale è piuttosto elevata, poiché alcuni volontari hanno mostrato valori elevati in maniera anomala (senza problemi di tollerabilità).

L’eliminazione è ottenuta principalmente attraverso le urine (circa il 63%) tramite un metabolita inattivo non coniugato (BP2.951) e un metabolita coniugato a glicina. Il 25% della dose è escreto attraverso l’aria espirata mentre una piccola frazione (<3%) viene recuperata nelle feci, dove la quantità di pitolisant o di BP2.951 è trascurabile.

Linearità/Non linearità

Quando la dose di pitolisant è raddoppiata da 27 a 54 mg, la AUC0-∞ è aumentata di circa 2,3 volte.

Popolazioni particolari

Anziani

In pazienti con età compresa tra 68 e 80 anni la farmacocinetica di pitolisant non è diversa rispetto a quella dei pazienti più giovani (dai 18 ai 45 anni di età). Sopra gli 80 anni, la cinetica mostra una leggera variazione senza rilevanza clinica. Negli anziani la disponibilità di dati è limitata. Pertanto, il dosaggio deve essere adattato in base alla loro funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (stadi da 2 a 4 secondo la classificazione internazionale delle malattie renali croniche, cioè clearance della creatinina tra 15 e 89 mL/min), Cmax e AUC tendono a essere aumentate di 2,5 volte senza alcun impatto sull’emivita (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A), non ci sono stati cambiamenti significativi della farmacocinetica, rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B), l’AUC è aumentata di 2,4 volte, mentre l’emivita è raddoppiata (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di pitolisant dopo somministrazione ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata ancora valutata.

Razza

L’effetto della razza sul metabolismo di pitolisant non è stato valutato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dopo 1 mese nei topi, 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, il livello di dose privo di effetti avversi osservabili (NOAEL) è stato rispettivamente di 75, 30 e 12 mg/kg/die, p.o., garantendo margini di sicurezza rispettivamente di 9, 1 e 0,4, rispetto all’esposizione al farmaco alla dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, si sono verificati a Tmax episodi convulsivi transitori reversibili, che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante in questa specie, ma non negli esseri umani. Nelle scimmie, alle massime dosi, sono stati segnalati segni clinici transitori relativi al SNC, tra cui emesi, tremori e convulsioni. Alle dosi massime, non sono state registrate alterazioni istopatologiche nelle scimmie e i ratti presentavano limitate alterazioni istopatologiche ad alcuni organi (fegato, duodeno, timo, ghiandola surrenale e polmone).

Pitolisant non è stato né genotossico né cancerogeno.

L’effetto teratogeno di pitolisant è stato osservato a dosi tossiche per la madre (margini di sicurezza della teratogenicità < 1 nei ratti e nei conigli). A dosi elevate, pitolisant ha indotto anomalie nella morfologia degli spermatozoi e ne ha diminuito la motilità, senza alcun effetto significativo sugli indici di fertilità nei ratti maschi, ha diminuito la percentuale di conceptus vivi e ha aumentato la perdita post-impianto nei ratti femmina (margine di sicurezza di 1). Ha causato un ritardo nello sviluppo post-natale (margine di sicurezza di 1).

Negli animali, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare.

Gli studi di tossicità nel ratto in età giovanile hanno rivelato che la somministrazione di pitolisant a dosi elevate ha indotto mortalità correlata alla dose ed episodi convulsivi che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante nei ratti, ma non negli uomini.

Pitolisant ha bloccato il canale hERG con una IC50 superiore alle concentrazioni terapeutiche e ha indotto un lieve prolungamento del QTc nei cani.

In studi preclinici, sono state condotte ricerche su topi, scimmie e ratti sul potenziale di dipendenza e di abuso da farmaco. Tuttavia, non è possibile trarre una conclusione definitiva sulla tolleranza, la dipendenza e l’autosomministrazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Crospovidone tipo A Talco

Magnesio stearato Silice colloidale anidra

Rivestimento

Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350

Talco

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Wakix 4,5 mg compressa 30 mesi

Wakix 18 mg compressa 3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con un tappo a vite antimanomissione in polipropilene a prova di bambino e dotato di essiccante (gel di silice).

Flacone da 30 compresse rivestite con film.

Wakix 4.5 mg: Disponibile nella confezione da 1 flacone da 30 compresse.

Wakix 18 mg: Disponibile nella confezione da 1 flacone da 30 compresse o nella confezione multipla contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bioprojet Pharma 9, rue Rameau

75002 Parigi Francia

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33

Fax: +33 (0)1 47 03 66 30

e-mail: contact@bioprojet.com

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/15/1068/001 EU/1/15/1068/002 EU/1/15/1068/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 31/03/2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/09/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Wakix – Fl30 Cpr Riv 4,5 mg (Pitolisant Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N07XX11 AIC: 044839013 Prezzo: 495,5 Ditta: Bioprojet Pharma


Wakix – Fl30 Cpr Riv 18 mg (Pitolisant Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N07XX11 AIC: 044839025 Prezzo: 660 Ditta: Bioprojet Pharma


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983