Xtandi 40 mg (Enzalutamide): sicurezza e modo d’azione
Xtandi 40 mg (Enzalutamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xtandi è indicato per
il trattamento di uomini adulti con cancro della prostata non metastatico ad alto rischio resistente alla castrazione (castration resistant prostate cancer, CRPC) (vedì paragrafo 5.1).
il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico, asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1),
il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel.
Xtandi 40 mg: come funziona?
Ma come funziona Xtandi 40 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xtandi 40 mg
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali e sostanze correlate, antiandrogeni, codice ATC: L02BB04
Meccanismo d’azione
È noto che il cancro della prostata è sensibile agli androgeni e risponde all’inibizione del segnale dei recettori degli androgeni. Nonostante livelli sierici di androgeni bassi o non identificabili, il segnale del recettore degli androgeni continua a favorire la progressione della malattia. La stimolazione della crescita delle cellule tumorali attraverso il recettore degli androgeni richiede la localizzazione nucleare e il legame con il DNA. Enzalutamide è un potente inibitore del segnale del recettore degli androgeni che viene bloccato a diversi livelli.
Enzalutamide inibisce competitivamente il legame degli androgeni ai recettori degli androgeni, e di conseguenza inibisce la traslocazione nucleare dei recettori attivati e inibisce l’associazione del recettore degli androgeni attivato con il DNA anche in situazione di sovraespressione dei recettori degli androgeni e nelle cellule del cancro della prostata resistenti agli anti-androgeni. Il trattamento
con enzalutamide riduce la crescita delle cellule del cancro della prostata e può indurre la morte delle cellule cancerose e la regressione del tumore. In studi preclinici enzalutamide ha mostrato di non avere attività di agonista sui recettori degli androgeni.
Effetti farmacodinamici
In uno studio clinico di fase 3 (AFFIRM) condotto su pazienti nei quali la chemioterapia con docetaxel era fallita, nel 54% dei pazienti trattati con enzalutamide, rispetto all’1,5% dei pazienti che avevano ricevuto placebo, si è verificata una riduzione di almeno il 50% dei livelli di Antigene Prostatico Specifico (PSA) rispetto al basale.
In un altro studio clinico di fase 3 (PREVAIL) in pazienti naïve alla chemioterapia, i pazienti trattati con enzalutamide hanno dimostrato un tasso di risposta totale misurato attraverso il PSA, significativamente maggiore (definito come una riduzione ? 50% rispetto al baseline) rispetto ai pazienti trattati con placebo, 78,0% rispetto al 3,5% (differenza = 74,5%, p <0,0001).
In uno studio clinico di fase 2 (TERRAIN) in pazienti naïve alla chemioterapia, i pazienti che hanno ricevuto enzalutamide hanno dimostrato un tasso di risposta totale misurato attraverso il PSA significativamente maggiore (definito come una riduzione ? 50% rispetto al baseline) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto bicalutamide, 82,1% rispetto al 20,9% (differenza = 61,2%, p <0,0001)
In un studio a braccio singolo (9785-CL-0410) in pazienti precedentemente trattati per almeno 24 settimane con abiraterone (più prednisone), il 22,4% ha avuto una diminuzione nei livelli di PSA ? 50% rispetto al baseline. Considerando il precedente trattamento con chemioterapia, la percentuale di risultati dei pazienti con un decremento ? 50% nei livelli di PSA è stata del 22,1% e del 23,2%, rispettivamente per il gruppo di pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia e per il gruppo di pazienti precedentemente trattati con chemioterapia.
Nello studio clinico MDV3100-09 (STRIVE) nel CRPC metastatico e non metastatico, i pazienti che ricevevano enzalutamide mostravano una risposta confermata dal PSA (definita come riduzione rispetto al basale >50%), significativamente più elevata rispetto ai pazienti che ricevevano bicalutamide, 81,3% rispetto a 31,3% (differenza = 50%, p< 0,0001).
Nello studio clinico MDV3100-14 (PROSPER) nel CRPC non metastatico, i pazienti che ricevevano enzalutamide mostravano una risposta confermata dal PSA (definita come riduzione rispetto al basale
>50%), significativamente più elevata rispetto ai pazienti che ricevevano placebo, 76,3% rispetto a 2,4% (differenza = 73,9%, p< 0,0001).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di enzalutamide è stata determinata in tre studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, di fase III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM) e MDV3100-03 (PREVAIL)], condotti in pazienti con carcinoma prostatico in progressione nei quali era fallita la terapia di deprivazione androgenica [analogo dell’LHRH o dopo orchiectomia bilaterale]. Nello studio PREVAIL sono stati arruolati pazienti con CRPC metastatico, naïve alla chemioterapia, mentre nello studio AFFIRM sono stati arruolati pazienti con CRPC metastatico che precedentemente avevano ricevuto docetaxel; e nello studio PROSPER sono stati arruolati pazienti con CRPC non metastatico. Tutti i pazienti hanno proseguito il trattamento con un analogo dell’LHRH o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale. Nel braccio di trattamento attivo, Xtandi è stato somministrato per via orale a una dose di 160 mg al giorno. In tutti e tre gli studi clinici, i pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto placebo e ai pazienti è stato consentito, ma non imposto, l’uso di prednisone (massima dose giornaliera consentita pari a 10 mg di prednisone o equivalente).
Le variazioni indipendenti della concentrazione sierica di PSA non sono necessariamente predittive di un beneficio clinico. Pertanto, in tutti e tre gli studi è stata raccomandata la prosecuzione del trattamento in studio fino al momento in cui i pazienti avessero soddisfatto i criteri di interruzione specificati di seguito per ogni studio.
Studio MDV3100-14 (PROSPER) (pazienti con CRPC non metastatico)
Nello studio PROSPER sono stati arruolati 1401 pazienti con CRPC non metastatico ad alto rischio, asintomatico, che hanno continuato la terapia di deprivazione androgenica (ADT, androgen deprivation therapy, definita come trattamento con analoghi del LHRH o precedente orchiectomia bilaterale).
I pazienti dovevano presentare un tempo di duplicazione del PSA ? 10 mesi, livelli di PSA ? 2ng/ml, e l’assenza di metastasi doveva essere confermata da una revisione svolta a livello centrale, in modo indipendente e in cieco (BICR).
Sono stati ammessi pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA classe I o II), e pazienti che assumevano medicinali associati all’abbassamento della soglia convulsiva. Sono stati esclusi i pazienti con una precedente storia di convulsioni, una condizione che avrebbe potuto predisporli alle convulsioni, o alcuni trattamenti precedenti per il cancro della prostata (cioè chemioterapia, ketoconazolo, abiraterone acetato, aminoglutetimide e/o enzalutamide).
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere enzalutamide alla dose di 160mg una volta al giorno (N=933) o placebo (N=468). I pazienti sono stati stratificati in base al tempo di raddoppiamento del PSA (PSADT) (< 6 mesi o > 6 mesi) e all’uso di agenti bone targeting (si o no).
Le caratteristiche demografiche e al basale tra i due bracci del trattamento erano ben bilanciate.
Alla randomizzazione, l’età mediana era 74 anni nel braccio enzalutamide e 73 anni nel braccio placebo. All’interno dello studio, gran parte dei pazienti (circa il 71%) erano caucasici; il 16% erano asiatici e il 2% erano neri. L’81% dei pazienti ha avuto il punteggio di performance ECOG pari a 0 e il 19% dei pazienti ha avuto il punteggio di performance ECOG pari a 1.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da metastasi (metastasi free-survival, MFS), definito come il tempo a partire dalla randomizzazione fino alla progressione radiografica o al decesso qualunque si fosse verificato per primo entro 112 giorni dal termine del trattamento avvenuto senza evidenze di progressione radiografica, se non verificatesi in precedenza. Gli endpoint secondari verificati nel corso dello studio sono stati il tempo di progressione del PSA, il tempo all’utilizzo di una nuova terapia antineoplastica (TTA), la sopravvivenza complessiva (Overall survival, OS). Endpoint secondari aggiuntivi includevano il tempo al primo utilizzo di chemioterapici citotossici e il tempo di sopravvivenza libera da chemioterapia. Vedere i risultati sotto (Tabella 2).
Enzalutamide ha dimostrato una riduzione del 71% statisticamente significativa rispetto al rischio relativo di progressione radiografica o morte confrontata col placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), p < 0,0001]. L’MFS mediana è stata di 36,6 mesi (95% CI: 33,1, NR) nel braccio enzalutamide rispetto ai 14,7 mesi (95% CI: 14,2, 15,0) nel braccio placebo. Risultati coerenti in termini di MFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, compresi PSADT (< 6 mesi o ? 6 mesi), regione demografica (nord America, Europa, resto del mondo), età (< 75 o ? 75 anni), utilizzo precedente di una terapia bone targeting (sì o no).
Tabella 2: Sommario dei risultati di effiacia nello studio PROSPER (analisi intent-to-treat)
|
Enzalutamide (N = 933) |
Placebo (N = 468) |
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|---|---|---|
| Endpoint primario Sopravvivenza libera da metastasi | ||
| Numero di eventi (%) | 219 (23,5%) | 228 (48,7%) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (CI 95%)1 | 36,6 (33,1; NR) | 14,7 (14,2; 15,0) |
| Hazard Ratio (CI 95%) 2 | 0,29 (0,24; 0,35) | |
| Valore p3 | p < 0,0001 | |
| Endpoint chiave secondari di efficacia | ||
| Tempo alla progressione del PSA | ||
| Numero di eventi (%) | 208(22,3) | 324 (69,2) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (CI 95%)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3.9 (3,8, 4,0) |
| Hazard Ratio (CI 95%) 2 | 0.07 (0.05, 0.08) | |
| Valore p3 | p < 0,0001 | |
| Tempo al primo utilizzo di una nuova terapia antineoplastica | ||
| Numero di eventi (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (CI 95%)1 | 39,6 (37,7; NR) | 17,7 (16,2; 19,7) |
| Hazard Ratio (CI 95%) 2 | 0,21 (0,17; 0,26) | |
| Valore p3 | p < 0,0001 | |
NR= non raggiunto
1 Basato sulle stime Kaplan-Meier
2 HR è basato sul modello di regressione di Cox (in cui il trattamento è l’unica covariata) stratificato per il tempo di duplicazione del PSA e l’utilizzo precedente o concomitante con un agente bone targeting. HR è relativo a placebo e valori
<1 sono a favore di enzalutamide
3 Il valore di P è basato sul test stratificato log-rank in base al tempo di duplicazione del PSA (< 6 mesi, ? 6 mesi) e l’utilizzo precedente o concomitante di agenti bone targeting (sì, no).
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Figura 1: Curve di Kaplan Meier, di sopravvivenza libera da metastasi nello studio PROSPER (analisi intent to treat)
Ad oggi, la sopravvivenza complessiva è stata valutata tramite due analisi ad interim pre-specificate; la prima al momento dell’MFS finale (n=165) [HR=0,80 (CI 95%: 0,58;1,09), p=0,1519] e la seconda analisi ad interim (n=288) [HR=0,83 (CI95%: 0,65; 1,06), p=0,1344]. La mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento e nessuna delle due analisi ha dimostrato una differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento.
Enzalutamide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 93% del rischio relativo di progressione del PSA rispetto al placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. Il tempo
mediano di progressione del PSA è stato di 37,2 mesi (95% CI: 33,1, NR) nel braccio enzalutamide rispetto a 3,9 mesi (95% CI: 3,8, 4,0) nel braccio placebo.
Enzalutamide ha dimostrato un ritardo statisticamente significativo rispetto a placebo nel tempo al primo utilizzo di una nuova terapia antineoplastica confrontata col placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17, 0,26), p < 0,0001].
Il tempo mediano di inizio di una nuova terapia antineoplastica è stato 39,6 mesi (95% CI: 37,7, NR) nel braccio enzalutamide, rispetto a 17,7 mesi nel braccio placebo (95% CI: 16,2, 19,7).
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Figura 2: Curve di Kaplan Meier, del tempo di inizio di una nuova terapia antineoplastica nello studio PROSPER (analisi intent to treat)
Studio MDV3100-09 (STRIVE) (pazienti naive alla chemioterapia, con CRPC metastatico/non metastatico)
Lo studio STRIVE ha arruolato 396 pazienti con CRPC metastatico o non metastatici che presentavano progressionebiochimica o radiografica della malattia nonostante una terapia primaria di deprivazione androgenica e che erano stati randomizzati a ricevere sia enzalutamide alla dose di 160mg una volta al giorno (N=198) o bicalutamide al la dose di 50mg al giorno (N=198). L’endpoint primario era la PFS definita come tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza obiettiva di progressione radiografica, progressione del PSA o decesso nel corso dello studio. La mediana di PFS è stata di 19,4 mesi (95% CI: 16,5, non raggiunta) nel gruppo enzalutamide rispetto ai 5,7 mesi del gruppo bicalutamide (95% CI: 5,6, 8,1) [HR = 0,24 (95% CI: 0,18, 0,32), p < 0,0001]. Un beneficio coerente in termini di PFS di enzalutamide rispetto a bicalutamide è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti. Nel sottogruppo dei pazienti non metastatici (N=139) un totale di 19 pazienti su 70 (27,1%) trattati con enzalutamide e 49 su 69 (71,0%) trattati con bicalutamide avevano presentato eventi PSF (in totale 68 eventi). L’HR è stato 0,24 (95% CI: 0,14, 0,42) e il tempo mediano all’insorgenza di un evento PSF non è stato raggiunto nel gruppo enzalutamide rispetto agli 8,6 mesi del gruppo bicalutamide.
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Figura 3: Curve di Kaplan Meier, di sopravvivenza libera da progressione all’interno dello studio STRIVE (analisi intent to treat)
Studio 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pazienti naive alla chemioterapia, con CRPC metastatico)
Lo studio TERRAIN ha arruolato 375 pazienti con CRPC metastatico naive alla chemioterapia e alla terapia antiandrogena, con CRPC metastatico che erano stati randomizzati a ricevere sia enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N=184) o bicalutamide alla dose di 50 mg al giorno (N=191). La PFS mediana è stata 15,7 mesi per i pazienti in trattamento con enzalutamide e 5,8 mesi per i pazienti con bicalutamide [HR = 0.44 (95% CI: 0.34, 0.57), p < 0.0001]. La sopravvivenza libera da progressione era stata definita come evidenza obiettiva della progressione radiografica della malattia mediante revisione centralizzata, eventi scheletrici correlati, nuova terapia antineoplastica o morte per qualsiasi causa, ualunque si fosse verificato per primo. Un consistente beneficio di PSF è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-definiti.
Studio MDV3100-03 (PREVAIL) (pazienti naive alla chemioterapia con CRPC metastatico)
Un totale di 1.717 pazienti asintomatici o lievemente sintomatici, naive alla chemioterapia, è stato randomizzato 1:1 a ricevere enzalutamide per via orale a una dose di 160 mg una volta al giorno
(N = 872) oppure placebo per via orale una volta al giorno (N = 845). Sono stati inclusi anche pazienti con patologia viscerale, pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca da lieve a moderata (classe New York Heart Association, NYHA, I o II) e pazienti che assumevano medicinali che abbassano la soglia convulsiva. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di convulsioni o affetti da una patologia che poteva predisporre alle convulsioni e i pazienti con dolore da moderato a severo dovuto al carcinoma prostatico. Il trattamento in studio è stato proseguito fino alla progressione della malattia (evidenza di progressione radiologica, un evento scheletrico o progressione clinica) e all’inizio di una chemioterapia citotossica o di un farmaco sperimentale, oppure fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche di malattia al basale sono state equilibrate tra i bracci di trattamento. L’età mediana è stata di 71 anni (intervallo 42-93) e la distribuzione razziale è stata la seguente: 77% caucasici, 10% asiatici, 2% neri e 11% di altra razza o razza non nota. Il sessantotto percento (68%) dei pazienti presentava un punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dello stato di performance pari a 0 e il 32% dei pazienti aveva un punteggio ECOG dello stato di performance pari a 1. La valutazione del dolore al basale è stata di 0-1 (asintomatici) nel 67% dei pazienti e di 2-3 (lievemente sintomatici) nel 32% dei pazienti, come definito nel Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) (il dolore più intenso nelle ultime 24 ore su una scala da 0 a 10). Il 45% circa dei pazienti aveva una patologia misurabile dei tessuti molli all’ingresso nello studio e il 12% dei pazienti presentava metastasi viscerali (polmonari e/o epatiche).
Gli endpoint co-primari di efficacia sono stati la sopravvivenza complessiva e la sopravvivenza libera da progressione radiologica (radiographic progression-free survival, rPFS). In aggiunta agli endpoint co-primari, il beneficio è stato determinato anche tramite il tempo all’inizio della chemioterapia citotossica, la migliore risposta complessiva dei tessuti molli, il tempo al primo evento scheletrico, la risposta PSA (riduzione ?50% in confronto al basale), il tempo alla progressione del PSA e il tempo al peggioramento del punteggio totale FACT-P.
La progressione radiologica è stata determinata tramite acquisizione di immagini sequenziali, come definito in base ai criteri del PCWG2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (per le lesioni ossee) e/o ai criteri RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (per le lesioni dei tessuti molli). La rPFS è stata analizzata tramite valutazione radiologica della progressione con revisione centrale.
All’analisi ad interim pre-specificata per la sopravvivenza complessiva nel momento in cui sono stati osservati 540 decessi, il trattamento con enzalutamide ha indotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva in confronto al trattamento con placebo, con una riduzione del 29,4% del rischio di decesso [Hazard Ratio (HR) = 0,706 (CI 95%: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Nel momento in cui sono stati osservati 784 decessi, è stata condotta un’analisi aggiornata della sopravvivenza. I risultati di questa analisi erano in accordo con quelli ottenuti dall’analisi ad interim (Tabella 3, Figura 4). Nell’analisi aggiornata, il 52% dei pazienti trattati con enzalutamide e l’81% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto terapie per il cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione allo scopo di prolungare la sopravvivenza complessiva.
Tabella 3: Sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati con enzalutamide o placebo nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat)
| Enzalutamide (N = 872) | Placebo (N = 845) | |
|---|---|---|
| Analisi ad interim pre-specificata | ||
| Numero di decessi (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (CI 95%) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) |
| Valore p1 | p < 0,0001 | |
| Hazard Ratio (CI 95%) 2 | 0,71 (0,60; 0,84) | |
| Analisi aggiornata della sopravvivenza | ||
| Numero di decessi (%) | 368 (42,4%) | 416 (49,2%) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (CI 95%) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) |
| Valore P1 | p = 0,0002 | |
| Hazard Ratio (CI 95%) 2 | 0,77 (0,67; 0,88) | |
NR = Non raggiunto
1 Il valore p è derivato da un log-rank test non stratificato
2 L’Hazard Ratio è derivato da un modello di rischio proporzionale non stratificato. Un HR <1 è a favore di enzalutamide NR, non raggiunto.
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Figura 4: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva basate sull’analisi aggiornata della sopravvivenza nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat)
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Figura 5: Analisi aggiornata della sopravvivenza complessiva per sottogruppi: rapporto di rischio (hazard ratio) e intervallo di confidenza al 95% nello studio PREVAIL (analisi intent-to- treat)
All’analisi pre-specificata della rPFS è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo tra i gruppi di trattamento, con una riduzione dell’81,4% del rischio di progressione radiologica o decesso [HR = 0,19 (CI 95%: 0,15; 0,23), p < 0, 0001]. Centodiciotto (14%) pazienti trattati con enzalutamide e 321 (40%) pazienti trattati con placebo hanno presentato un evento. La rPFS mediana non è stata raggiunta (CI 95%: 13,8; non raggiunto) nel gruppo di trattamento con enzalutamide ed è
stata di 3,9 mesi (CI 95%: 3,7; 5,4) nel gruppo di trattamento con placebo (Figura 6). Un beneficio costante in termini di rPFS è stato osservato in tutti i sottogruppi pre-specificati di pazienti (per es. età, performance ECOG al basale, PSA e LDH al basale, punteggi di Gleason alla diagnosi e malattia viscerale allo screening). Un’analisi pre-specificata di follow-up della rPFS, basata sulla valutazione della progressione radiologica da parte dello sperimentatore, ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo tra i gruppi di trattamento, con una riduzione del 69,3% del rischio di progressione radiologica o decesso [HR = 0,31 (CI 95%: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. La rPFS mediana è stata di 19,7 mesi nel gruppo enzalutamide e 5,4 mesi nel gruppo placebo.
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Al momento dell’analisi primaria erano stati randomizzati 1.633 pazienti.
Figura 6: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione radiologica nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat)
In aggiunta agli endpoint co-primari di efficacia, miglioramenti statisticamente significativi sono stati dimostrati anche nei seguenti endpoint definiti in modo prospettico.
Il tempo mediano all’inizio della chemioterapia citotossica è stato di 28,0 mesi per i pazienti che ricevevano enzalutamide e 10,8 mesi per i pazienti che ricevevano un placebo [HR = 0,35, (CI 95%: 0,30; 0,40], p < 0,0001].
La percentuale di pazienti trattati con enzalutamide con malattia misurabile al basale che hanno ottenuto una risposta obiettiva dei tessuti molli è stata del 58,8% (CI 95%: 53,8; 63,7) in confronto al 5,0% (CI 95%: 3,0; 7,7) dei pazienti che ricevevano un placebo. La differenza assoluta in termini di risposta obiettiva dei tessuti molli tra i bracci enzalutamide e placebo è stata del 53,9% (CI 95%: 48,5; 59,1, p<0,0001). Risposte complete sono state segnalate nel 19,7% dei pazienti trattati con enzalutamide in confronto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo e risposte parziali sono state segnalate nel 39,1% dei pazienti trattati con enzalutamide in confronto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo.
Enzalutamide ha ridotto in misura significativa, pari al 28%, il rischio di evento scheletrico
[HR = 0,718 (CI 95%: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Un evento scheletrico è stato definito come una radioterapia o chirurgia ossea dovuta al carcinoma prostatico, una frattura ossea patologica, una
compressione della colonna vertebrale o una modifica della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo. L’analisi ha incluso 587 eventi scheletrici, tra cui 389 eventi (66,3%) costituiti da radioterapia ossea, 79 eventi (13,5%) da compressione della colonna vertebrale, 70 eventi (11,9%) da fratture ossee patologiche, 45 eventi (7,6%) da modifiche della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo e 22 eventi (3,7%) da chirurgia ossea.
I pazienti che ricevevano enzalutamide hanno presentato una percentuale di risposta PSA totale (definita come una riduzione ? 50% in confronto al basale) significativamente maggiore in confronto ai pazienti che ricevevano un placebo: 78,0% contro 3,5% (differenza = 74,5%, p < 0,0001).
Il tempo mediano alla progressione del PSA in base ai criteri PCWG2 è stato di 11,2 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e 2,8 mesi per i pazienti trattati con placebo [HR=0,17, (CI 95%: 0,15; 0,20), p<0,0001].
Il trattamento con enzalutamide ha ridotto del 37,5% il rischio di peggioramento di FACT-P in confronto al placebo (p < 0.0001). Il tempo mediano al peggioramento di FACT-P è stato di 11,3 mesi nel gruppo enzalutamide e 5,6 mesi nel gruppo placebo.
Studio CRPC2 (AFFIRM) (pazienti con CRPC metastatico che precedentemente avevano ricevuto una chemioterapia)
L’efficacia e la sicurezza di enzalutamide in pazienti con CRPC metastatico che avevano ricevuto docetaxel e stavano assumendo un analogo dell’LHRH o avevano subito un’orchiectomia sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, multicentrico di fase 3. Un totale di 1199 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere enzalutamide per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno (n=800) o placebo una volta al giorno (n=399). Ai pazienti era consentito ma non richiesto di assumere prednisone (massima dose giornaliera consentita 10 mg di prednisone o equivalente). I pazienti randomizzati in ciascuno dei due bracci dovevano proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia (definita come progressione radiografica confermata della malattia o il verificarsi di eventi a carico dell’apparato scheletrico) e inizio di un nuovo trattamento antineoplastico sistemico, tossicità inaccettabile o sospensione del trattamento.
I seguenti dati demografici e le seguenti caratteristiche della malattia al basale erano bilanciati nei due bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 69 anni (range 41-92 anni) con la seguente distribuzione per razza: i pazienti caucasici rappresentano il 93%, i neri il 4%, gli asiatici l’1% e gli altri gruppi il 2%. Il punteggio ECOG della performance era di 0-1 nel 91,5% dei pazienti e 2 nell’8,5% dei pazienti; il 28% ha ottenuto un punteggio alla scala BPI-SF ?4 (media dell’intensità massima del dolore riferito dal paziente nel corso delle precedenti 24 ore calcolato per sette giorni prima della randomizzazione). La maggior parte dei pazienti (91%) presentava metastasi ossee e nel 23% vi era interessamento polmonare viscerale e/o epatico. All’ingresso nello studio, il 41% dei pazienti randomizzati presentava solo progressione del PSA, mentre il 59% dei pazienti mostrava una progressione radiografica. Il cinquantuno per cento (51%) dei pazienti era trattato con bifosfonati al basale.
Dallo studio AFFIRM sono stati esclusi i pazienti con condizioni mediche che potevano predisporli alle convulsioni (vedere ìl paragrafo 4.8) e l’assunzione di medicinali che riducono la soglia convulsiva nonché i pazienti affetti da patologie cardiovascolari clinicamente significative, quali ipertensione non controllata, anamnesi recente positiva per infarto del miocardio o angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA (eccetto i casi con frazione di eiezione ?45%), aritmie ventricolari clinicamente significative o blocco atrio ventricolare (senza pacemaker permanente).
L’analisi ad interim pre-specificata nel protocollo dopo 520 decessi ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa della sopravvivenza complessiva (Overall Survival) tra i pazienti trattati con enzalutamide e quelli trattati con. placebo (Tabella 4 e Figure 7 e 8).
Tabella 4: Sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati con enzalutamide o placebo nello studio AFFIRM (analisi intent-to-treat)
| Enzalutamide (N = 800) | Placebo (N = 399) | |
|---|---|---|
| Decessi (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) |
|
Sopravvivenza mediana (mesi) (CI 95%) |
18,4 (17,3, NR) | 13,6 (11,3, 15,8) |
| Valore p1 | p < 0,0001 | |
| Hazard ratio (CI 95%)2 | 0,63 (0,53; 0,75) | |
NR=non raggiunto
1Il valore p è derivato da un test log-rank stratificato il rispetto al punteggio ECOG (0-1 vs. 2) e rispetto al punteggio del dolore medio (<4 vs. ?4).
2 L’Hazard Ratio è derivato da un modello di rischio proporzionale stratificato. HR <1 favorevole a enzalutamide NR, non
raggiunto
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Figura 7: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza complessiva (Overall Survival) nello studio AFFIRM (analisi intent-to-treat)
| Sottogruppo | Numero di pazienti Enzalutamide / Placebo | Hazard Ratio per la morte (CI 95%) |
Mediana dell’Overall Survival (mesi) Enzalutamide / Placebo |
|---|---|---|---|
| Tutti i pazienti | 800 / 399 | 0,63 (0,53-0,75) | 18,4 / 13,6 , |
|
Età <65 |
232 / 130 | 0,63 (0,46-0,87) | —- / 12,4 |
| ?65 | 568 / 269 | 0,63 (0,51-0,78) | 18,4 / 13,9, |
| Punteggio ECOG al basale 0-1 | 730 / 367 | 0,62 (0,52-0,75) | —- / 14,2 |
| 2 | 70 / 32 | 0,65 (0,39-1,07) | 10,5 / 7,2 |
| Punteggio del dolore medio al BPI-SF (domanda #3) | |||
| <4 | 574 / 284 | 0,59 (0,47-0,74) | —- / 16,2 |
| ?4 | 226 / 115 | 0,71 (0,54-0,94) | 12,4 / 9,1 |
| Numero di regimi chemioterapici precedenti | |||
| 1 | 579 / 296 | 0,59 (0,48-0,73) | —- / 14,2 |
| ?2 | 221 / 103 | 0,74 (0,54-1,03) | 15,9 / 12,3 |
| Tipo di progressione all’ingresso nello studio | |||
| Solo progressione della PSA | 326 / 164 | 0,62 (0,46-0,83) | —- / 19,5 |
| Progressione radiografica ± progressione del PSA | 470 / 234 | 0,64 (0,52-0,80) | 17,3 / 13,0 |
|
Valore mediano del PSA al basale ? (111,2 µg/L) |
412 / 188 | 0,67 (0,50-0,89) , | —- / 19,2 |
| > (111,2 µg/L) | 388 / 211 | 0,62 (0,50-0,78) | 15,3 / 10,3 |
|
Valore mediano dell’LDH al basale ? (211 U/L) |
411 / 192 | 0,63 (0,46-0,86) | —- / 19,2 |
| > (211 U/L) | 389 / 205 | 0,61 (0,50-0,76) | 12,4 / 8,5 |
|
Punteggio Gleason totale alla diagnosi ?7 |
360 / 175 | 0,67 (0,51-0,88) | 18,4 / 14,8 |
| ?8 | 366 / 193 | 0,60 (0,47-0,76) | 18,2 / 11,3 |
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Coinvolgimento polmonare e/o viscerale allo screening
Sì 196 / 82 0,78 (0,56-1,09) 13,4 / 9,5
No 604 / 317 0,56 (0,46-0,69) / 14,2
A favore di
enzalutamide A favore di placebo
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: Antigene Prostatico Specifico
Figura 8: Sopravvivenza complessiva (Overall Survival) per sottogruppi nello studio AFFIRM – Hazard Ratio e intervallo di confidenza 95%
Oltre al miglioramento della sopravvivenza complessiva (Overall Survival) osservato, gli endpoint secondari chiave (progressione del PSA, sopravvivenza senza progressione radiografica e tempo d’insorgenza del primo evento a carico dell’apparato scheletrico) favorito erano in favore di enzalutamide e si sono rivelati statisticamente significativi a seguito dell’aggiustamento per l’esecuzione di più test.
La sopravvivenza senza progressione radiografica valutata dallo sperimentatore tramite i criteri RECIST v1.1 per i tessuti molli e la comparsa di 2 o più lesioni ossee alla scintigrafia ossea è stata di 8,3 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e 2,9 mesi per i pazienti che hanno ricevuto placebo [HR = 0,40, CI 95%: (0,35, 0,47); p < 0,0001]. L’analisi ha rilevato 216 decessi senza progressione documentata e 645 eventi con progressione documentata, 303 dei quali (47%) erano dovuti a progressione nei tessuti molli, 268 (42%) a progressione di lesioni ossee e 74 (11%) dovuti sia a lesioni dei tessuti molli sia ossee.
La riduzione confermata del PSA del 50% o del 90% si è verificata rispettivamente nel 54,0% e nel 24,8% dei pazienti trattati con enzalutamide e rispettivamente nell’1,5% e nello 0,9% dei pazienti cui è stato somministrato placebo (p <0,0001). Il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di
8,3 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e 3,0 mesi per i pazienti cui è stato somministrato placebo [HR = 0,25, CI 95%: (0,20, 0,30); p <0,0001].
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento a carico dell’apparato scheletrico è stato di
16,7 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e 13,3 mesi per i pazienti cui è stato somministrato placebo [HR = 0,69, CI 95%: (0,57, 0,84]; p <0,0001]. Un evento a carico dell’apparato scheletrico è stato definito come radioterapia o intervento chirurgico alle ossa, frattura ossea patologica, compressione del midollo spinale o variazioni della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo. L’analisi ha rilevato 448 eventi a carico dell’apparato scheletrico, 277 dei quali (62%) riguardavano radiazioni alle ossa, 95 (21%) compressione del midollo spinale, 47 (10%) fratture ossee patologiche, 36 (8%) variazioni della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo e 7 (2%) interventi chirurgici alle ossa.
Studio 9785-CL-0410 (enzalutamide post abiraterone in pazienti con CRPC metastatico)
Lo studio era a braccio singolo in 214 pazienti con pogressione di CRPC metastatico che hanno ricevuto enzalutamide (160 mg una volta al giorno) dopo almeno 24 settimane di trattamento con abiraterone acetato più prednisone. La rPFS mediana (sopravvivenza senza progressione radiografica, endpoint primario dello studio) era di 8,1 mesi (95% CI: 6,1, 8,3). La OS mediana non è stata raggiunta. La risposta al trattamento misurata attraverso il PSA (definita come diminuzione ? 50% rispetto al baseline) è stata del 22,4% (95% CI: 17,0, 28,6).
Per i 69 pazienti che avevano ricevuto precedentemente la chemioterapia, la rPFS mediana era di 7,9 mesi (95% CI: 5,5, 10,8). La risposta al trattamento misurata attraverso il PSA è stata del 23,2% (95% CI: 13,9, 34,9).
Per i 145 pazienti che non avevano ricevuto precedentemente la chemioterapia, la rPFS mediana era di 8,1 mesi (95% CI: 5,7, 8,3). La risposta al trattamento misurata attraverso il PSA è stata del 22,1% (95% CI: 15,6, 29,7).
Anche se in alcuni pazienti è stata riscontrata una risposta limitata al trattamento con enzalutamide dopo abiraterone, la ragione di questo risultato non è attualmente conosciuta. Il disegno dello studio non poteva identificare i pazienti che avrebbero probabilmente beneficiato del trattamento, né l’ordine in cui enzalutamide e abiraterone dovrebbero essere sequenziati in modo ottimale.
Anziani
Dei 3179 pazienti inclusi negli studi clinici controllati di fase III che hanno ricevuto enzalutamide, 2518 pazienti (79%) erano di età pari o superiore ai 65 anni e 1162 pazienti (37%) erano di età pari o superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti anziani e i pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati di studi con enzalutamide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per quanto riguarda il carcinoma della prostata (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Xtandi 40 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xtandi 40 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xtandi 40 mg
Enzalutamide è scarsamente solubile in acqua. La solubilità di enzalutamide è aumentata da macrogolgliceridi caprilocaprilici come emulsionanti / tensioattivi. Negli studi preclinici, l’assorbimento di enzalutamide era aumentato quando enzalutamide era dissolto in macrogolgliceridi caprilocaproilici.
La farmacocinetica di enzalutamide è stata valutata in pazienti affetti da cancro della prostata e in soggetti maschi sani. L’emivita terminale media (t1/2) di enzalutamide nei pazienti dopo una singola dose orale è di 5,8 giorni (range tra 2,8 e 10,2 giorni) e lo steady-state viene raggiunto nell’arco di circa un mese. Somministrato giornalmente per via orale, enzalutamide presenta un accumulo di
8,3 volte rispetto a una singola dose. Le variazioni giornaliere delle concentrazioni plasmatiche sono ridotte (rapporto picco-valle 1,25). L’eliminazione di enzalutamide avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico, con produzione di un metabolita attivo che ha attività pari all’enzalutamide e circola più o meno con la medesima concentrazione plasmatica di enzalutamide.
Assorbimento
L’assorbimento orale delle compresse rivestite con film di enzalutamide è stato valutato in volontari sani di sesso maschile dopo una dose singola di 160 mg di Xtandi – compresse rivestite con film, e per predire il profilo farmacocinetico allo steady-state sono stati utilizzati un modello e una simulazione di farmacocinetica. Sulla base di queste previsioni e di altri dati a supporto, il tempo mediano per raggiungere le massime concentrazioni plasmatiche di enzalutamide (Cmax) è di 2 ore (range da 0,5 a 6 ore), e i profili farmacocinetici allo steady-state di enzalutamide e del suo metabolita attivo sono simili per la formulazione in compresse rivestite con film e per la formulazione in capsule molli di Xtandi.
Dopo la somministrazione orale della formulazione in capsula molle (Xtandi 160 mg al giorno) nei pazienti con CRPC metastatico, i valori medi di Cmax nel plasma allo steady-state per enzalutamide e il
suo metabolita attivo sono rispettivamente 16,6 ?g / mL (23% coefficiente di variazione [CV]) e 12,7 ?g / mL (30 % CV).
Secondo uno studio di bilanciamento di massa condotto sull’uomo, l’assorbimento orale di enzalutamide è stimato essere pari ad almeno l’84,2%. Enzalutamide non è un substrato dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) o proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).
Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento. Negli studi clinici Xtandi è stato somministrato senza alcun accorgimento rispetto al cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente medio (V/F) di enzalutamide nei pazienti dopo una singola dose orale è pari a 110 L (CV 29%). Il volume di distribuzione di enzalutamide è superiore al volume di acqua corporea totale, indicativo di un’abbondante distribuzione extravascolare. Gli studi nei roditori indicano che enzalutamide e il suo metabolita attivo possono attraversare la barriera ematoencefalica.
Enzalutamide si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, per il 97-98%. Il metabolita attivo si lega alle proteine plasmatiche per il 95%. I
n
vitro non c’è stato spiazzamento dal sito di legame con le proteine plasmatiche tra enzalutamide e altri prodotti medicinali con elevato legame proteico (warfarin, ibuprofene e acido salicilico).
Biotrasformazione
Enzalutamide viene estesamente metabolizzato. Nel plasma umano sono presenti due metaboliti principali: N-desmetil enzalutamide (attivo) e un derivato dell’acido carbossilico (inattivo).
N-desmetil enzalutamide non è stata metabolizzata dagli enzimi CYP in vitro.
Eliminazione
Nei pazienti la clearance apparente media (CL/F) di enzalutamide varia tra 0,520 e 0,564 L/h.
In seguito alla somministrazione orale di 14C-enzalutamide, l’84,6% della radioattività viene recuperato entro 77 giorni post-dose: il 71,0% viene recuperato nelle urine (principalmente come metabolita inattivo, con tracce di enzalutamide e di metabolita attivo), e il 13,6% viene recuperato nelle feci (0,39% della dose come enzalutamide immodificata).
Linearità
Nell’intervallo di dose 40-160 mg non si osservano deviazioni significative rispetto alla proporzionalità della dose. I valori di Cmin di enzalutamide e del metabolita attivo allo steady-state nei singoli pazienti sono rimasti costanti nel corso di un periodo superiore a un anno di terapia cronica, dimostrando una farmacocinetica lineare una volta raggiunto lo steady-state.
Compromissione renale
Non è stato completato alcuno studio formale con enzalutamide in pazienti affetti da compromissione della funzionalità renale. I pazienti con creatinina sierica >177 ?mol/L (2 mg/dL) sono stati esclusi dagli studi clinici. Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con valori della clearance della creatinina calcolata (CrCL) ? 30 mL/min (stimati con la formula di Cockcroft-Gault). Enzalutamide non è stato valutato nei pazienti con severa compromissione della funzionalità renale (CrCL <30 mL/min) o malattia renale allo stadio finale, pertanto è necessaria cautela quando si trattano questi pazienti. È improbabile che enzalutamide venga eliminato in misura significativa mediante emodialisi intermittente o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Compromissione epatica
La compromissione epatica non ha un effetto pronunciato sull’esposizione complessiva a enzalutamide o ai suoi metaboliti attivi. Tuttavia, l’emivita di enzalutamide è raddoppiata in pazienti con severa compromissione epatica se confrontati con soggetti sani di controllo (10,4 giorni confrontati con 4,7 giorni), probabilmente in correlazione con una aumentata distribuzione tissutale.
La farmacocinetica di enzalutamide è stata esaminata in soggetti con compromissione della funzionalità epatica lieve (n=6), moderata (n=8), o severa (n=8) al basale (rispettivamente classe Child-Pugh A, B o C) e in 22 soggetti appaiati di controllo con funzionalità epatica normale.
Successivamente alla somministrazione di una singola dose da 160 mg di enzalutamide, l’AUC e la Cmax di enzalutamide in soggetti con compromissione epatica lieve aumentano rispettivamente del 5% e del 24%, in soggetti con compromissione epatica moderata l’AUC aumenta del 29% e la Cmax di enzalutamide diminuisce dell’11%, rispettivamente e in soggetti con compromissione epatica severa l’AUC aumenta del 5% e la Cmax di enzalutamide diminuisce del 41%, se confrontate con soggetti sani di controllo. Sommando enzalutamide non legato con il metabolita attivo non legato, l’AUC in soggetti con compromissione lieve aumenta del 14% e la Cmax diminuisce del 19%, rispettivamente, e in soggetti con compromissione moderata l’AUC aumenta del 14% e la Cmax diminuisce del 17%, in soggetti con compromissione epatica severa l’AUC aumenta del 34% e la Cmax diminuisce del 27%, rispettivamente, se confrontati con soggetti sani di controllo.
Etnia
La maggior parte dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici controllati (>74%) erano caucasici. Sulla base dei dati farmacocinetici ottenuti da studi condotti su pazienti giapponesi e cinesi affetti da carcinoma prostatico, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione tra le popolazioni. Non vi sono dati sufficienti per valutare le potenziali differenze nella farmacocinetica di enzalutamide in altre razze.
Anziani
Nell’analisi farmacocinetica su popolazione anziana non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sulla farmacocinetica di enzalutamide.
Xtandi 40 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xtandi 40 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xtandi 40 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xtandi 40 mg: dati sulla sicurezza
Nei topi in gravidanza, il trattamento con enzalutamide ha determinato un aumento dell’incidenza delle morti embriofetali e alterazioni esterne e scheletriche. Con enzalutamide non sono stati condotti studi tossicologici sulla riproduzione; tuttavia, in studi su ratti (4 e 26 settimane) e cani (4, 13 e
39 settimane) sono state osservate atrofia, aspermia/ipospermia e ipertrofia/iperplasia nel sistema riproduttivo, in linea con l’attività farmacologica di enzalutamide. Negli studi su topi (4 settimane), ratti (4 e 26 settimane) e cani (4, 13 e 39 settimane), i cambiamenti negli organi riproduttivi associati a enzalutamide sono stati riduzioni del peso degli organi con atrofia della prostata e dell’epididimo.
Ipertrofia e/o iperplasia delle cellule di Leydig sono state osservate nel topo (4 settimane) e nel cane (39 settimane). Ulteriori cambiamenti dei tessuti riproduttivi comprendono: ipertrofia/iperplasia dell’ipofisi e atrofia delle vescicole seminali nei ratti e ipospermia testicolare e degenerazione dei tubuli seminiferi nei cani. Differenze di genere sono state osservate nelle ghiandole mammarie dei ratti (atrofia maschile e iperplasia lobulare femminile). I cambiamenti negli organi riproduttivi in entrambe le specie si sono dimostrati coerenti con l’attività farmacologica di enzalutamide e si sono riportati alla norma o parzialmente risolti dopo un periodo di recupero di 8 settimane. In nessuna delle due specie si
sono evidenziati altri significativi cambiamenti anatomopatologici o dell’istopatologia in altri sistemi di organi, tra cui il fegato.
Studi in ratte gravide hanno mostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono trasferiti al feto. Dopo somministrazione orale di 14C-enzalutamide radiomarcata a ratte al giorno 14 della gravidanza alla dose di 30mg/kg (~ 1,9 volte la dose massima indicata per l’uomo), la radioattività massima nel feto è stata raggiunta 4 ore dopo la somministrazione ed era più bassa di quella nel plasma materno, con un rapporto tessuto/plasma di 0,27. La radioattività nel feto è diminuita a 0,08 volte la concentrazione massima, 72 ore dopo la somministrazione.
Studi in ratte in allattamento hanno mostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono secreti nel latte. Dopo somministrazione orale di 14C-enzalutamide radiomarcata a ratte in allattamento alla dose di 30mg/kg (~ 1,9 volte la dose massima indicata per l’uomo), la radioatività massima nel latte è stata raggiunta 4 ore dopo la somministrazione ed era 3,54 volte superiore a quella nel plasma materno. I risultati degli studi hanno mostrato inoltre che enzalutamide e/o i suoi metaboliti vengono trasferiti ai tessuti del ratto neonato attraverso il latte ed eliminati successivamente.
In una batteria standard di test per la genotossicità in vitro e in vivo, enzalutamide è risultata negativa. In uno studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2, enzalutamide non ha mostrato potenziale carcinogenico (assenza di evidenze neoplastiche) alle dosi fino a 20mg/kg al giorno (AUC24h ~317 µg.h/ml), che risulta in livelli di esposizione plasmatica simili all’esposizione clinica (AUC24h 322 µg.h/ml) in pazienti mCRPC che ricevevano 160 mg a l giorno.
In ratti, la somministrazione quotidiana per due anni di enzalutamide al dosaggio di 10-100 mg/kg/die causa un aumento dell’incidenza di numerosi tipi di tumore, in gran parte benigni. I maggioramente rappresentati sono stati tumori benigni delle cellule di Leydig, papilloma uroteliale e carcinoma della vescica urinaria. I tumori benigni delle cellule di Leydig erano attesi, considerate le proprietà farmacologiche di questo farmaco antiandrogeno e non sono considerati rilevanti per l’uomo. Il papilloma uroteliale e carcinoma della vescica urinaria sono stati considerati prevedibili a causa della struttura orizzontale della vescica urinaria del ratto che può andare incontro a concentrazione di urina e fenomeni irritativi prolungati da calcoli. Nello studio, calcoli e cristalli sono stati osservati nella vescica del ratto. Tuttavia, non può essere stabilito un evidente razionale meccanicistico che spieghi specificamente questa malignità, considerando che i livelli di esposizione, basati sull’AUC, che sono stati raggiunti nello studio, per enzalutamide e i suoi metaboliti, sono stati minori o simili a quelli in pazienti con cancro della prostata alla dose raccomandata di 160 mg/die, la potenziale carcinogenicità per la vescica urinaria di enzalutamide negli umani non può essere esclusa. Altri tumori, che sono sempre potenzialmente correlabili alle caratteristiche farmacologiche, comprendono il fibroadenoma della ghiandola mammaria e timomibenigni del timo nei maschi, tumori benigni a cellule della granulosa delle ovaie nelle femmine e adenomi ipofisari distali in entrambi i sessi. I livelli di esposizione raggiunti in questi studi nei ratti maschi alla settimana 26 a 100mg/kg/die per enzalutamide e i suoi metaboliti attivi M1 e M2 (AUC24: enzalutamide ~457 µg.h/ml, M1 ~321 µg.h/ml, M2 ~35 µg.h/ml) erano inferiori o simili a quelli dei pazienti con cancro alla prostata alla dose raccomandata di enzalutamide (160 mg/day) of (AUC24: enzalutamide ~322 µg.h/mlL, M1 ~193 µg.h/mL, M2 ~278 µg.h/mlL).
In vitro enzalutamide non si è rivelato fototossico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xtandi 40 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xtandi 40 mg
Xtandi 40 mg: interazioni
Potenziale interferenza di altri medicinali sull’esposizione a enzalutamide
Potenziale interferenza di enzalutamide sull’esposizione ad altri medicinali
Induzione enzimatica
è diminuita del 4% [GMR = 0,963 (CI 90%: 0,834; 1,11)].
Sono attese interazioni con alcuni medicinali che sono eliminati attraverso metabolizzazione o con trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e non sono facili da eseguire aggiustamenti della dose sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi farmaci devono essere evitati o utilizzati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta essere più elevato in pazienti che assumono induttori enzimatici.
I gruppi di medicinali che possono essere coinvolti includono, ma non sono limitati a:
Analgesici (p. es. fentanyl, tramadolo)
Antibiotici (p. es. claritromicina, doxiciclina)
Farmaci antineoplastici (p. es. cabazitaxel)
Antiepilettici (p. es. carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidone, valproato)
Antipsicotici (p. es. aloperidolo)
Antitrombotici (p.es. acenocumarolo, warfarin, clopidogrel)
Betabloccanti (p. es. bisoprololo, propranololo)
Calcioantagonisti (p. es. diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
Glicosidi cardiaci (p. es. digossina)
Corticosteroidi (p. es. desametasone, prednisolone)
Antivirali HIV (p. es. indinavir, ritonavir)
Ipnotici (p. es. diazepam, midazolam, zolpidem)
Immunosoppressori (p.es. tacrolimus)
Inibitori della pompa protonica (p.es. omeprazolo)
Farmaci tiroidei (p. es. levotiroxina).
(5,8 giorni, vedere paragrafo 5.2), gli effetti sugli enzimi possono protrarsi per un mese o più dopo il termine del trattamento con enzalutamide. Quando il trattamento con enzalutamide viene interrotto, potrebbe essere necessaria una graduale riduzione della dose dei medicinali co-somministrati.
Substrati del P-gp
Dati in vitro indicano che enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp. L’effetto di enzalutamide sui substrati del P-gp non è stato valutato in vivo; tuttavia, nelle condizioni di uso clinico, enzalutamide può essere un induttore del P-gp attraverso l’attivazione del recettore nucleare del pregnano (Nuclear Pregnane Receptor, PXR). I medicinali con un intervallo terapeutico ristretto che sono substrati della P-gp (p. es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) devono essere utilizzati con cautela quando vengono somministrati contemporaneamente a Xtandi e possono richiedere un aggiustamento della dose per mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.
esclusa. Teoricamente, quindi, l’induzione di questi trasportatori è possibile e al momento l’effetto non è noto.
Medicinali che causano prolungamento dell’intervallo QT
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Xtandi con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (p. es. chinidina, disopiramide) o di classe III (p. es. amiodarone, sotalolo, dofetidile, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).
Effetto del cibo sull’esposizione a enzalutamide
Il cibo non ha effetti clinicamente significativi sulla portata dell’esposizione a enzalutamide. Negli studi clinici Xtandi è stato somministrato senza alcun accorgimento rispetto all’assunzione di cibo.
Xtandi 40 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xtandi 40 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Xtandi altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari essendo stati riferiti episodi psichiatrici e neurologici incluse convulsioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati dei possibili rischi di andare incontro a eventi psichiatrici o neurologici durante la guida o l’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di enzalutamide sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco