Pubblicità

Yescarta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Yescarta: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

YESCARTA 0,4 – 2 x 108 cellule dispersione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Descrizione generale

YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da riconoscere l’antigene CD19. Per preparare YESCARTA, le cellule T del paziente vengono prelevate e modificate geneticamente ex vivo mediante trasduzione retrovirale in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene, detto CAR (chimeric antigen receptor), contenente un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio costimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3-zeta. Le cellule T CAR-positive anti-CD19 vive vengono moltiplicate e reinfuse nel paziente, dove saranno in grado di riconoscere ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene CD19.

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola sacca per infusione di YESCARTA, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 mL, per una dose target di 2 x 106 cellule T CAR-positive

anti-CD19 vive per kg di peso corporeo (intervallo: 1 x 106 – 2 x 106 cellule/kg), con un massimo di 2 x 108 cellule T CAR anti-CD19.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni sacca di YESCARTA contiene 300 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

YESCARTA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti, dopo due o più linee di terapia sistemica.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

YESCARTA deve essere somministrato in una struttura clinica qualificata.

La terapia con YESCARTA deve essere avviata sotto la guida e la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici ed istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con YESCARTA. Prima dell’infusione di YESCARTA devono essere disponibili un minimo di quattro dosi di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS), e dispositivi di emergenza.

Posologia

YESCARTA è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Una singola dose di YESCARTA contiene 2 x 106 cellule T CAR-positive vive per kg di peso corporeo (o un massimo di 2 x 108 cellule T CAR-positive vive per i pazienti con peso ≥ 100 kg) in circa 68 mL di dispersione in una sacca per infusione.

La disponibilità di YESCARTA deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)

Il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di YESCARTA, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina.

Pre-medicazione

Si raccomanda di somministrare 500-1.000 mg di paracetamolo per via orale e da 12,5 a 25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale (o equivalente) circa un’ora prima dell’infusione di YESCARTA.

L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato in quanto potrebbe interferire con l’attività di YESCARTA.

Monitoraggio

Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.

Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

I pazienti devono essere istruiti a rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione.

Popolazioni speciali

Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV)

Non esiste alcuna esperienza clinica in pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di YESCARTA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. L’efficacia è risultata in linea con quella della popolazione generale dei pazienti trattati.

Modo di somministrazione

YESCARTA deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. YESCARTA non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Precauzioni da osservare prima di manipolare o somministrare il medicinale

Questo medicinale contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano YESCARTA devono adottare precauzioni appropriate (indossare guanti e occhiali) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione di YESCARTA

Controllare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di YESCARTA.

La sacca contenente YESCARTA non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.

Una volta confermata l’identità del paziente, rimuovere la sacca di YESCARTA dal contenitore metallico.

Controllare che le informazioni del paziente sull’etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull’etichetta della sacca.

Ispezionare la sacca del prodotto visivamente per rilevare eventuali danni all’integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca risulta danneggiata, seguire le linee guida locali (oppure contattare immediatamente il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) Kite).

Pubblicità

Posizionare la sacca per infusione in una seconda sacca sterile o secondo quanto previsto dalle linee guida locali.

Scongelare YESCARTA a circa 37 °C mediante un bagno ad acqua o un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene agitato manualmente con delicatezza. YESCARTA non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o risospensione in un altro liquido prima dell’infusione. Lo scongelamento dovrebbe richiedere circa 3-5 minuti.

Una volta scongelato, YESCARTA è stabile a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) per un massimo di 3 ore.

Somministrazione

Solo per uso autologo.

Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza.

Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Si raccomanda di somministrare YESCARTA mediante accesso venoso centrale.

Verificare nuovamente che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca di YESCARTA.

Lavare le linee infusionali con 0,9% soluzione fisiologica (0,154 mmol di sodio per mL) prima dell’infusione.

Infondere l’intero contenuto della sacca di YESCARTA entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica. YESCARTA è stabile a temperatura ambiente per un massimo di 3 ore dallo scongelamento.

Agitare delicatamente la sacca durante l’infusione di YESCARTA per evitare la formazione di aggregati di cellule.

Terminata l’infusione dell’intero contenuto della sacca, lavare le linee infusionali con 0,9% soluzione di sodio cloruro (0,154 mmol di sodio per mL) alla stessa velocità di infusione, completando la somministrazione dell’intera dose di YESCARTA.

Per le precauzioni particolari per lo smaltimento, vedere il paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Informazioni generali

A causa dei rischi associati al trattamento con YESCARTA, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni:

Reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti.

Infezione attiva non controllata.

Malattia del trapianto contro l’ospite (rigetto, graft-versus-host disease, GVHD) attiva.

I pazienti trattati con YESCARTA non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto.

YESCARTA è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di YESCARTA. Non procedere all’infusione di YESCARTA se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.

Malattie concomitanti

I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.

Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC)

Non vi è esperienza sull’uso di YESCARTA in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di YESCARTA in questa popolazione non è stato stabilito.

Sindrome da rilascio di citochine

Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto frequentemente con YESCARTA, con un periodo di insorgenza da uno a 12 giorni dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.8).

Accertarsi che siano disponibili almeno 4 dosi di tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6), per ciascun paziente prima dell’infusione di YESCARTA.

Dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente al fine di rilevare precocemente eventuali segni e sintomi di CRS per almeno 10 giorni presso una struttura clinica qualificata. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente dovrà essere monitorato a discrezione del medico.

Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con YESCARTA. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi in caso di CRS moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad

esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano la CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.

YESCARTA non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte.

È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia.

La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. In caso di neutropenia febbrile, valutare la presenza di infezioni e trattare con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre misure di supporto secondo pratica clinica.

Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS).

YESCARTA continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a YESCARTA.

Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

Gravità della CRS (a) Tocilizumab Corticosteroidi
Grado 1
I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es.
febbre, nausea, affaticamento,
cefalea, mialgia, malessere).
N/A N/A
Grado 2
I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato.
Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d’organo di Grado 2 (b).
Somministrare tocilizumab (c) alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg).
Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all’aumento dell’apporto supplementare di ossigeno.
Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore.
Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si
verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS.
Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab.
Gravità della CRS (a) Tocilizumab Corticosteroidi
Grado 3
I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo.
Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d’organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4.
Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2. Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es.

10 mg per via endovenosa ogni 6 ore).
Continuare con la somministrazione di corticosteroidi fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
In assenza di miglioramento, seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4
(vedere sotto).

Grado 4
Sintomi potenzialmente letali.
Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi
veno-venosa continua, oppure tossicità d’organo di Grado 4 (transaminite esclusa).
Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2. Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra.
Prendere in considerazione l’uso alternativo di altri immunosoppressori
se le condizioni del paziente non migliorano oppure peggiorano.

N/A = non disponibile/applicabile.

Lee et al 2014.

Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche.

Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli.

Reazioni avverse neurologiche

Nei pazienti trattati con YESCARTA, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, potenzialmente letali o mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi epilettiche o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con YESCARTA sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale. I pazienti devono essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse neurologiche (Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per almeno 10 giorni dopo l’infusione presso la struttura clinica qualificata per identificare segni e sintomi di tossicità neurologica. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Al paziente deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di tossicità neurologica. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.

I pazienti che manifestano tossicità neurologiche di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con YESCARTA. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.

Tabella 2: Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche e indicazioni di trattamento

Valutazione della gravità CRS concomitante Assenza di CRS concomitante
Grado 2 Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dalla somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore se il paziente non sta già assumendo altri corticosteroidi.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es.
levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 3 Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o
inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es.
levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 4 Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per altri 2 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come
indicato sopra.
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra.
Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti
(es.
levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.

Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con YESCARTA sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di YESCARTA e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.

Dopo l’infusione di YESCARTA in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.

Riattivazione dell’HBV

I pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Deve essere eseguito il test di screening per HBV, HCV e HIV secondo le linee guida cliniche prima di prelevare le cellule per la produzione del medicinale YESCARTA.

Citopenie prolungate

Pubblicità

I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di YESCARTA. Dopo l’infusione di YESCARTA sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore. Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di YESCARTA.

Ipogammaglobulinemia

I pazienti trattati con YESCARTA possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con YESCARTA. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con YESCARTA devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline.

Reazioni di ipersensibilità

Con l’infusione di YESCARTA possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in YESCARTA.

Tumori secondari

I pazienti trattati con YESCARTA possono sviluppare tumori secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di YESCARTA, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.

Trattamento precedente con terapia con anti-CD19

Vi è una limitata esperienza con YESCARTA in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. YESCARTA non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalenti al 15% dell’apporto giornaliero di sodio raccomandato dall’OMS per un adulto corrispondente a 2 g.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione con YESCARTA. Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con YESCARTA non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con YESCARTA e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con YESCARTA.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/Contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con YESCARTA, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.

Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia di linfodeplezione.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con YESCARTA.

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull’uso di YESCARTA in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali con YESCARTA sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se YESCARTA possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di YESCARTA non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con YESCARTA. Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con YESCARTA.

Allattamento

Non è noto se YESCARTA sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di YESCARTA sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

YESCARTA compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di YESCARTA o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a YESCARTA nello studio ZUMA-1, uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/refrattario hanno ricevuto cellule T positive al recettore chimerico per l’antigene (CAR) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. La durata mediana del follow-up era di 27,4 mesi.

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (58%) e infezioni (39%).

Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (16%), infezioni batteriche (6%), neutropenia febbrile (6%), infezioni virali (5%) e piressia (5%).

Le reazioni avverse di Grado 3 o superiore più comuni includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezioni batteriche (9%), afasia (7%), infezioni virali (6%), delirium (6%), ipotensione (6%) e ipertensione (6%).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono presentate le reazioni avverse riportate provenienti da sperimentazioni cliniche e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco identificate con YESCARTA

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Molto comune Infezioni causate da agente patogeno non specificato
Infezioni virali Infezioni batteriche
Comune Infezioni fungine
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune Leucopenia Neutropenia Anemia
Trombocitopenia
Comune Coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune Sindrome da rilascio di citochine Ipogammaglobulinemia
Comune Ipersensibilità
Istiocitosi ematofagica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Disidratazione Appetito ridotto Ipofosfatemia
Iponatremia Calo ponderale
Comune Ipocalcemia
Ipoalbuminemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune Delirium Ansia
Comune Insonnia
Classificazione per sistemi e
organi
Frequenza Reazioni avverse
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Encefalopatia Cefalea Tremore
Capogiro Afasia
Comune Atassia Neuropatia Crisi convulsiva
Discalculia Mioclono
Non comune Edema del midollo spinale Mielite
Quadriplegia
Patologie cardiache
Molto comune Tachicardia
Aritmia
Comune Arresto cardiaco
Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Molto comune Ipotensione
Ipertensione
Comune Trombosi
Sindrome da perdita capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Tosse Dispnea Ipossia
Versamento della pleura
Comune Edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune Diarrea Nausea Vomito Stipsi
Dolore addominale Bocca secca
Comune Disfagia*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Disfunzione motoria Dolore a un arto Dolore dorsale Artralgia
Dolore muscolare
Patologie renali e urinarie
Comune Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Stanchezza Piressia Edema
Brividi
Esami diagnostici
Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata
Aspartato aminotransferasi aumentata
Comune Bilirubina aumentata

Nella Tabella 3 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale.

* La disfagia è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica ed encefalopatia

Descrizione di alcune reazioni avverse

Sindrome da rilascio di citochine

La CRS si è verificata nel 93% dei pazienti. L’undici percento (11%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 2 giorni (intervallo: 1-12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2-29 giorni). Il 98% dei pazienti è guarito dalla CRS.

I segni e sintomi più comuni associati alla CRS includevano piressia (83%), ipotensione (44%), tachicardia (24%), ipossia (23%), e brividi (20%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano lesione traumatica renale acuta, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e HLH/MAS. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Reazioni avverse neurologiche

Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 67% dei pazienti. Il trentadue percento (32%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 5 giorni (intervallo: 1-17 giorni). La durata mediana è stata di 13 giorni (intervallo: 1-191 giorni). La maggior parte dei pazienti è guarita dai sintomi associati alle reazioni avverse neurologiche, tranne 4 pazienti con reazioni avverse neurologiche in atto al momento del decesso. I decessi erano dovuti ad altre cause.

I segni e sintomi più comuni associati alle reazioni avverse neurologiche includevano encefalopatia (58%), cefalea (40%), tremore (31%), capogiro (21%), afasia (18%) e delirium (17%). Nei pazienti cui è stato somministrato YESCARTA sono state osservate reazioni avverse gravi, tra cui encefalopatia (22%), afasia (4%), delirium (4%) e crisi convulsive (1%).

Altre reazioni avverse neurologiche sono state segnalate meno frequentemente in sperimentazioni cliniche e comprendevano disfagia (5%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,2%).

Nel contesto di tossicità neurologica, dopo l’immissione in commercio, è stato riportato edema del midollo spinale.

Pubblicità

Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Neutropenia febbrile e infezioni

Dopo l’infusione di YESCARTA è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 36% dei pazienti. Il 39% dei pazienti nello studio ZUMA-1 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 26% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 19%, 9% e 6% dei pazienti. Le infezioni più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate

L’80%, il 45% e il 40% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 24% e il 10% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivamente). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobulinemia

Nello studio ZUMA-1, l’ipogammaglobulinemia si è verificata nel 16% dei pazienti. Cumulativamente, 33 soggetti (31%) su 108 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 24 mesi. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità

L’immunogenicità di YESCARTA è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Tre pazienti erano risultati positivi all’anti- FMC63 prima di essere trattati con YESCARTA. L’impatto di questi anticorpi sull’efficacia o sulla sicurezza è stato irrilevante.

Popolazioni speciali

Vi è un’esperienza limitata con YESCARTA in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con YESCARTA. Gli esiti sono risultati coerenti tra i pazienti con valore di ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per lo stesso sesso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con YESCARTA.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d’azione

YESCARTA è un medicinale immunoterapico contenente cellule T autologhe ingegnerizzate, le quali si legano alle cellule tumorali che esprimono l’antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del riconoscimento delle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR

anti-CD19, i domini costimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce apoptosi e necrosi delle cellule che esprimono l’antigene CD19.

Effetti farmacodinamici

Nella fase 2 dello studio ZUMA-1, terminata l’infusione di YESCARTA, le risposte farmacodinamiche sono state valutate in un periodo di 4 settimane, misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e IL2Rα. Il picco nell’aumento di tali valori è stato registrato nei primi 14 giorni successivi all’infusione; i livelli esaminati sono tornati al valore basale nel giro di 28 giorni.

A causa dell’effetto “on-target /off-tumor” di YESCARTA, è atteso un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento. Tra 73 pazienti con campioni valutabili al basale, il 40% presentava cellule B rilevabili; l’aplasia delle cellule B osservata nella maggior parte dei pazienti al basale è stata attribuita a terapie precedenti. Dopo il trattamento con YESCARTA, la percentuale di pazienti con

cellule B rilevabili è diminuita: il 20% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 22% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L’inizio del recupero delle cellule B è stato osservato per la prima volta al mese 9, quando il 56% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Questa tendenza del recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e il 77% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24. I pazienti non erano tenuti ad essere seguiti successivamente alla progressione; pertanto, la maggior parte dei pazienti con campioni valutabili era costituita da pazienti rispondenti.

Le analisi eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS e reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati (picco e AUC a un mese) di IL-15 e IL-6 sono associati a CRS o reazioni avverse neurologiche di Grado 3 o superiore.

Efficacia e sicurezza clinica

DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare (ZUMA-1)

Un totale di 108 pazienti è stato trattato con YESCARTA nel corso di uno studio multicentrico di fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti affetti da NHL refrattario o recidivante aggressivo a cellule B. L’efficacia era valutata su 101 pazienti nella fase 2, tra cui pazienti con DLBCL istologicamente confermato (N = 77), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL, N = 8) o DLBCL derivante da linfoma follicolare (N = 16), in base alla classificazione dell’OMS del 2008. I pazienti con DLBCL nello studio ZUMA-1 includevano pazienti con DLBCL non altrimenti specificato (NAS), altri sottotipi di DLBCL e linfoma a cellule B ad alto grado di malignità (HGBCL), in base alla classificazione dell’OMS del 2016. Per 47 pazienti è stato possibile valutare lo stato MYC, BCL-2 e BCL-6. In 30 pazienti è stato riscontrato un DLBCL doppio espressore (sovraespressione di entrambe le proteine MYC e BCL-2); 5 presentavano HGBCL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL-2 o BCL-6 (double/triple-hit) e 2 presentavano HGBCL non altrimenti specificato (NAS). In 66 pazienti è stato possibile effettuare una classificazione in base alla cellula di origine (con cellule B del centro germinativo [GCB] o con cellule B attivate [ABC]). Di questi, 49 pazienti avevano un tipo GCB e 17 un tipo ABC.

I pazienti eleggibili avevano una età ≥ 18 anni, con una malattia refrattaria definita come malattia progressiva (PD) o stabile (SD) come risposta migliore all’ultima linea di terapia oppure progressione della malattia entro i 12 mesi successivi al trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT). Generalmente, i pazienti refrattari alla chemioterapia o con malattia recidivante dopo due o più linee di terapia sistemica non erano idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente con anti-CD20 e un regime a base di antraciclina. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. La durata mediana del follow-up è stata di 27,1 mesi (ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti per la fase 2 di ZUMA-1 (analisi a 12 mesi)

Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT)
Coorte 1 + 2
(N = 111)
Tutti i pazienti trattati (mITT)
Coorte 1 + 2
(N = 101)
Età (anni)
Mediana (min, max) 58 (23; 76) 58 (23; 76)
≥ 65 23% 24%
Uomini 69% 67%
Razza
Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT)
Coorte 1 + 2
(N = 111)
Tutti i pazienti trattati (mITT)
Coorte 1 + 2
(N = 101)
Bianca 85% 86%
Asiatica 4% 3%
Nera 4% 4%
ECOG status
ECOG 0 41% 42%
ECOG 1 59% 58%
Numero mediano di terapie precedenti (min, max) 3 (1; 10) 3 (1; 10)
Pazienti con patologia refrattaria alla seconda o più linee
di terapia
77% 76%
Pazienti con ricaduta entro 1 anno dall’ASCT 20% 21%
Pazienti con Indice Prognostico Internazionale pari a 3/4 46% 46%
Pazienti con malattia di stadio III/IV 85% 85%

YESCARTA è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di YESCARTA. Non era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di YESCARTA.

Dei 111 pazienti che si sono sottoposti alla leucaferesi, 101 hanno ricevuto YESCARTA. Nove pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa della progressione della malattia o della comparsa di eventi avversi gravi dopo l’arruolamento e prima dell’infusione. A 1 dei 111 pazienti non è stato possibile somministrare il prodotto a causa di insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo:

14-51 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione è stato di 24 giorni (intervallo: 16-73 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. La popolazione ITT è stata definita come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi; la popolazione mITT comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto YESCARTA.

L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la gravità degli eventi avversi. L’ORR era prespecificato per essere testato nei primi 92 pazienti trattati ed era significativamente più alto del tasso prespecificato del 20% (P < 0,0001).

Nell’analisi primaria, basata sulla popolazione mITT (periodo di follow-up minimo di 6 mesi), l’ORR è stato pari al 72%, mentre il tasso di risposta completa (complete response, CR) è stato del 51%, come determinato da un comitato di revisione indipendente. Nell’analisi di follow-up a 12 mesi (Tabella 5), l’ORR è stato del 72%, il tasso di CR del 51%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mese (intervallo: da 0,8 a 6,3 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una risposta parziale (partial response, PR). Dei 52 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 9 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR nell’arco di 6,5 mesi. L’ORR nei PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare è stato in entrambi i casi dell’88%. I tassi di CR sono stati rispettivamente del 75% e 56%. Nei 111 pazienti della popolazione ITT, l’ORR era pari al 66% e la CR al 47%. Gli altri outcome erano coerenti con quelli della popolazione mITT.

Nell’analisi di follow-up a 24 mesi, basata sulla popolazione mITT (risultati derivanti da un comitato di revisione indipendente), il tasso di ORR e CR era rispettivamente pari al 74% e al 54%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mesi (intervallo: da 0,8 a 12,2 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore

risposta una PR (Tabella 5). Dei 55 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 10 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR 12 mesi dopo l’infusione di YESCARTA. La durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale mediana non sono state raggiunte (Tabella 5).

Nella fase 1 dello studio ZUMA-1, sono stati trattati 7 pazienti. Cinque pazienti avevano risposto, di cui 4 in modo completo (CR). All’analisi di follow-up a 12 mesi, 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 24 mesi dall’infusione di YESCARTA. All’analisi di follow-up a 24 mesi, questi 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 30-35 mesi dall’infusione di YESCARTA.

Tabella 5: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-1

Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT)
Coorte 1 + 2
(N = 111)
Tutti i pazienti trattati (mITT)
Coorte 1 + 2
(N = 101)
Analisi a 12 mesi Analisi a 24 mesi Analisi a 12 mesi Analisi a 24 mesi
ORR (%) [95% CI] 66 (56; 75) 68 (58; 76) 72 (62; 81) 74 (65; 82)
CR (%) 47 50 51 54
Durata mediana della rispostaa (intervallo) espressa in mesi 14,0 (0,0; 17,3) NV (0,0; 29,5) 14,0 (0,0; 17,3) NV (0,0; 29,5)
Durata mediana della rispostaa, CR (intervallo)
espressa in mesi
NV (0,4; 17,3) NV (0,4; 29,5) NV (0,4; 17,3) NV (0,4; 29,5)
Sopravvivenza globale, mediana (in mesi) [IC al 95%] 17,4 (11,6; NV) 17,4 (11,6; NV) NV (12,8; NV) NV (12,8; NV)
OS a 6 mesi (%) [IC 95%] 81,1 (72,5; 87,2) 81,1 (72,5; 87,2) 79,2 (69,9; 85,9) 79,2 (69,9; 85,9)
OS a 9 mesi (%) [IC 95%] 69,4 (59,9; 77,0) 69,4 (59,9; 77,0) 69,3 (59,3; 77,3) 69,3 (59,3; 77,3)
OS a 12 mesi (%) [IC 95%] 59,3 (49,6; 67,8) 59,5 (49,7; 67,9) 60,4 (50,2; 69,2) 60,4 (50,2; 69,2)
OS a 24 mesi (%) [IC 95%] Non applicabile 47,7 (38,2; 56,7) Non applicabile 50,5 (40,4; 59,7)

NV= Non valutabile (non raggiunto)

a La durata della risposta è stata censurata al momento dell’SCT per i soggetti che hanno ricevuto un SCT durante la risposta.

Note: L’analisi a 12 mesi ha avuto un follow-up mediano di 15,1 mesi. L’analisi a 24 mesi ha avuto un follow-up mediano di 27,1 mesi. L’OS si riferisce al tempo tra la data della leucaferesi (ITT) o dell’infusione di YESCARTA (mITT) al decesso per qualsiasi causa.

SCHOLAR-1

È stata condotta un’analisi combinata retrospettiva, a livello paziente, degli outcome nel NHL aggressivo refrattario (N=636) (Crump et al., 2017) per fornire conferma del tasso di risposta di controllo prespecificato del 20% e del contesto storico per l’interpretazione dei risultati dello studio ZUMA-1. L’analisi ha incluso pazienti che non avevano risposto (SD o PD) all’ultima linea di terapia oppure che erano recidivati entro i 12 mesi successivi all’ASCT. Sono state valutate la risposta e la sopravvivenza dopo il trattamento con terapia standard disponibile. L’ORR è stato del 26% [IC 95% (21, 31)], il tasso di CR del 7% [IC 95% (3, 15)], con una OS mediana di 6,3 mesi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 8-15 giorni dall’infusione di YESCARTA. Il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue (Cmax) è risultato pari a 38,3 cellule/µL (intervallo: 0,8-1513,7 cellule/μL), in seguito sceso a un valore mediano di 2,1 cellule/µL dopo un mese (intervallo: 0-167,4 cellule/μL) e a un valore mediano di 0,4 cellule/µL trascorsi 3 mesi (intervallo 0-28,4 cellule/μL) dall’infusione di YESCARTA.

L’età (fascia: 23-76 anni) e il sesso non hanno avuto un impatto significativo sull’AUC e la Cmax di YESCARTA.

Il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il livello mediano di Cmax delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (N=71) era superiore del 216% rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (N=25) (43,6 cellule/μL versus 20,2 cellule/μL). L’AUCGiorno 0-28 osservata nei pazienti rispondenti (N=71) è stata superiore del 253% rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (N=25) (562,0 giorni x cellule/μL versus 222,0 giorni x cellule/μL).

YESCARTA comprende cellule T autologhe umane. I prodotti metabolici previsti sono tipici prodotti di degradazione cellulare derivanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, si prevede che le cellule T CAR infuse siano eliminate nel tempo. I livelli di cellule T CAR anti-CD19 si sono ridotti verso i livelli di background al mese 3 successivo all’infusione.

Non sono stati condotti studi con YESCARTA in pazienti con danno epatico e renale.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Pubblicità

Indice

YESCARTA contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono dosaggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità di YESCARTA.

Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di YESCARTA su fertilità, riproduzione e sviluppo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Cryostor CS10 Cloruro di sodio Albumina umana

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

YESCARTA è stabile per 1 anno se conservato congelato in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ -150 °C.

La stabilità di YESCARTA, una volta completato lo scongelamento, è pari a un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (tra 20 °C e 25 °C). Tuttavia, è necessario che l’infusione di YESCARTA abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti. Una volta scongelato, il prodotto non deve essere ricongelato.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Le sacche di YESCARTA devono essere conservate in azoto liquido in fase gassosa a temperatura

≤ -150 °C e YESCARTA deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che egli riceva cellule autologhe vive e vitali.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike contenente di circa 68 mL di dispersione cellulare.

Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore metallico predisposto per la spedizione.

Pubblicità

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

L’irradiazione può causare l’inattivazione del prodotto.

Devono essere adottate precauzioni per il trasporto e lo smaltimento del medicinale.

YESCARTA contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. È necessario osservare le linee guida locali in materia di biosicurezza per il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivanti da tale medicinale. Tutti i materiali che sono entrati in contatto con YESCARTA (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi secondo le linee guida locali in materia di biosicurezza.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Kite Pharma EU B.V.

Science Park 408

1098 XH Amsterdam Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/18/1299/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 23 agosto 2018

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
Torna all’indice


Yescarta – Ev 1 Sacca (Axicabtagene Ciloleucel)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: UE, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, FBT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: L01XX AIC: 046995015 Prezzo: 0,0000 Ditta: Gilead Sciences Srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Torna all’indice


Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *