Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione (Ceftarolina Fosamil Acido Acetico Monoidrato Solvatato): sicurezza e modo d’azione
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione (Ceftarolina Fosamil Acido Acetico Monoidrato Solvatato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zinforo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni nei neonati, nei lattanti, nei bambini, negli adolescenti e negli adulti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).
Polmonite acquisita in comunità (CAP).
Si devono tenere in considerazione le indicazioni ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antibatterici per uso sistemico, altre cefalosporine e penemi codice ATC: J01DI02.
Il principio attivo dopo somministrazione di Zinforo è ceftarolina. Meccanismo d’azione
Resistenza
Ceftarolina non è attiva contro i ceppi di Enterobacterales che producono betalattamasi a spettro esteso (ESBL) appartenenti alle famiglie TEM, SHV o CTX-M, serina carbapenemasi (ad esempio KPC), metallo-beta-lattamasi di classe B o cefalosporinasi di classe C (AmpC). Gli organismi che esprimono questi enzimi e che sono quindi resistenti alla ceftarolina, lo sono in grado molto variabile tra le diverse nazioni e tra le strutture sanitarie delle singole nazioni. Informazioni locali sul rischio di infezioni da organismi che esprimono questi enzimi devono essere prese in considerazione, se il trattamento con ceftarolina viene iniziato prima che i risultati dei test di sensibilità siano disponibili. La resistenza può anche essere mediata da impermeabilità batterica o dai meccanismi di pompa di efflusso del farmaco. Nel singolo ceppo batterico isolato possono coesistere uno o più di questi meccanismi.
Interazioni con altri agenti antibatterici
Studi in vitro non hanno dimostrato alcun antagonismo tra ceftarolina e altri agenti antibatterici impiegati comunemente (es. amikacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacina, linezolid, meropenem, tigeciclina e vancomicina).
Breakpoint nei test di sensibilità
I breakpoint clinici per i test delle MIC, stabiliti dal Comitato europeo responsabile della standardizzazione dei test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono riportati di seguito.
| Microrganismi | MIC Breakpoints (mg/l) | |
|---|---|---|
| Sensibile (?S) | Resistente (R>) | |
| Staphylococcus aureus | 11 | 22 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,25 | 0,25 |
| Streptococcus Gruppi A, B, C, G | Nota3 | Nota3 |
| Haemophilus influenzae | 0,03 | 0,03 |
| Enterobacterales | 0,5 | 0,5 |
Si riferisce al dosaggio per adulti o adolescenti (da 12 anni di età e 33 kg) con ceftarolina ogni 12 ore mediante infusioni di 1 ora (vedere paragrafo 4.2). Notare che: non ci sono dati riguardanti studi clinici sull’uso di ceftarolina per il trattamento di CAP dovuta a S. aureus con MIC di ceftarolina > 1 mg/L
Si riferisce al dosaggio per adulti o adolescenti (dai 12 anni di età e 33 kg) con ceftarolina ogni 8 ore mediante infusioni di 2 ore per il trattamento di cSSTI (vedere paragrafo 4.2). S. aureus con MIC della ceftarolina ? 4 mg/L sono rari. Analisi PK-PD suggeriscono che la somministrazione ad adulti e adolescenti
(dai 12 anni di età e 33 kg) con ceftarolina ogni 8 ore mediante infusioni di 2 ore può trattare cSSTI dovute a
S. aureus con MIC alla ceftarolina pari a 4 mg/L.
Sensibilità dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina
Correlazione farmacocinetica/farmacodinamica
Analogamente a quanto riscontrato con altri agenti antimicrobici beta-lattamici, è stato dimostrato che la percentuale di tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante, nell’intervallo tra una dose e la successiva (%T > MIC), è il parametro che meglio si correla all’efficacia di ceftarolina.
Efficacia clinica contro microrganismi patogeni specifici
Nell’ambito di studi clinici è stata dimostrata l’efficacia contro i microrganismi patogeni elencati per ogni indicazione, risultati sensibili a ceftarolina in vitro.
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Microrganismi gram-positivi
Staphylococcus aureus (compresi i ceppi resistenti a meticillina)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Gruppo di Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus)
Streptococcus dysgalactiae
Microrganismi gram-negativi
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
Polmonite acquisita in comunità
Negli studi clinici non sono stati inclusi casi di CAP dovuti a MRSA. I dati clinici disponibili non possono supportare l’efficacia contro i ceppi non sensibili alla penicillina di S. pneumoniae.
Microrganismi gram-positivi
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus (soltanto i ceppi sensibili a meticillina)
Microrganismi gram-negativi
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella pneumoniae
Attività antibatterica contro altri microrganismi patogeni rilevanti
L’efficacia clinica non è stata stabilita verso i seguenti microrganismi patogeni sebbene gli studi in vitro suggeriscono che questi dovrebbero essere sensibili a ceftarolina in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza:
Microrganismi anaerobi Microrganismi gram-positivi
Peptostreptococcus spp.
Microrganismi gram-negativi
Fusobacterium spp.
Dati in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili a ceftarolina:
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
Proteus spp.
Pseudomonas aeruginosa
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione
La Cmax e l’AUC di ceftarolina aumentano approssimativamente in proporzione alla dose all’interno del range della dose singola da 50 a 1000 mg. Non si rileva alcun accumulo considerevole di ceftarolina in seguito a infusioni endovenose multiple di 600 mg ogni 8 o 12 ore in soggetti adulti sani con CrCL > 50 mL/min.
Distribuzione
Il legame di ceftarolina con le proteine plasmatiche è basso (approssimativamente 20%) e ceftarolina non si distribuisce negli eritrociti. Il volume medio di distribuzione allo steady-state di ceftarolina in soggetti adulti sani di sesso maschile, a seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata, è risultato pari a 20,3 l, simile al volume del liquido extracellulare.
Biotrasformazione
Ceftarolina fosamil (profarmaco) è convertito in ceftarolina attiva nel plasma dagli enzimi fosfatasi e le concentrazioni del profarmaco sono misurabili nel plasma principalmente durante l’infusione endovenosa. L’idrolisi dell’anello beta-lattamico di ceftarolina comporta la formazione del metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo, ceftarolina M-1. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica media di ceftarolina M-1 e l’AUC di ceftarolina, rilevato in seguito all’infusione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil in soggetti sani, è pari circa al 20%- 30%.
Eliminazione
Ceftarolina è eliminata principalmente dai reni. La clearance renale di ceftarolina è approssimativamente uguale o leggermente inferiore al tasso di filtrazione glomerulare nei reni e, in base a studi in vitro su trasportatori, la secrezione attiva non contribuisce all’eliminazione di ceftarolina a livello renale.
L’emivita media di eliminazione terminale di ceftarolina nei soggetti adulti sani è pari circa a 2,5 ore.
A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata in soggetti adulti sani di sesso maschile, l’88% circa di radioattività è stata recuperata nelle urine e il 6% nelle feci.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Sono richiesti aggiustamenti della dose in adulti, adolescenti e bambini con CrCl ? 50 mL/min (vedere paragrafo 4.2).
Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose negli adolescenti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) di età compresa tra 12 e <18 anni e con peso corporeo
<33 kg e nei bambini con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) di età compresa tra 2 e <12 anni. Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici di età <2 anni con compromissione renale moderata o severa o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di ceftarolina nei pazienti con compromissione epatica non è stata stabilita. Considerando che ceftarolina non sembra essere sottoposta a un metabolismo epatico significativo, non si prevede che la clearance sistemica di ceftarolina sia influenzata significativamente dalla compromissione epatica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.
Anziani
A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil, la farmacocinetica di ceftarolina è risultata simile tra soggetti anziani sani (? 65 anni di età) e soggetti giovani adulti sani (18-45 anni di età). Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento dell’AUC0-? pari al 33%, attribuibile principalmente ad alterazioni della funzione renale correlate all’età. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Zinforo nei pazienti anziani con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min.
Popolazione pediatrica
Aggiustamenti della dose sono necessari per neonati, lattanti, bambini e adolescenti con peso corporeo
<33 kg (vedere paragrafo 4.2).
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Il rene rappresenta l’organo bersaglio primario della tossicità sia nella scimmia sia nel ratto. I risultati istopatologici indicavano l’accumulo di pigmenti e l’infiammazione dell’epitelio tubulare. Le alterazioni a livello renale non erano reversibili, ma si riducevano in severità dopo un periodo di recupero di 4 settimane.
È stata osservata l’insorgenza di convulsioni a esposizioni relativamente elevate durante studi con dosi singole e multiple sia nel ratto sia nella scimmia (? 7 volte rispetto al livello stimato di Cmax di ceftarolina alla dose di 600 mg somministrati due volte al giorno).
Altri risultati tossicologici importanti, rilevati nel ratto e nella scimmia, erano alterazioni istopatologiche della vescica e della milza.
Tossicologia genetica
Ceftarolina fosamil e ceftarolina hanno prodotto effetti clastogeni in un test di aberrazione cromosomica in vitro; tuttavia, non sono emerse evidenze a conferma dell’attività mutagena in un test di Ames, in un test del linfoma murino e in un test non programmato di sintesi del DNA. Inoltre, i test del micronucleo in vivo, eseguiti in ratti e topi, sono risultati negativi. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.
Tossicologia riproduttiva
Nel complesso, nessun evento avverso sulla fertilità o sviluppo post-natale è stato osservato nel ratto fino a 5 volte l’esposizione clinica osservata. Quando ceftarolina è stata somministrata durante l’organogenesi, lievi variazioni del peso fetale e ritardata ossificazione delle ossa interparietale sono state osservate nel ratto a esposizioni inferiori a quelle osservate clinicamente. Tuttavia, quando ceftarolina è stata somministrata durante la gravidanza e l’allattamento, non vi era alcun effetto sul peso dei cuccioli o sulla crescita. La somministrazione di ceftarolina a coniglie gravide, ha determinato un aumento dell’incidenza fetale di una malformazione distorsiva a carico dell’ala dell’osso ioide, una variazione scheletrica comune nei feti di coniglio, ad esposizioni simili a quelle osservate clinicamente.
Tossicità nei giovani
La somministrazione in bolo endovenoso di ceftarolina fosamil nei ratti lattanti dal giorno 7 al 20 dopo la nascita è stata ben tollerata ad esposizioni plasmatiche circa 2 volte superiori a quelle dei pazienti pediatrici. Cisti cortico-renali sono state osservate in tutti i gruppi, compresi i controlli, sul PND 50.
Le cisti hanno coinvolto una piccola porzione del rene e si sono verificate in assenza di cambiamenti
significativi della funzionalità renale e dei parametri urinari. Pertanto, questi dati non sono stati considerati negativi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione clinica con altri farmaci e ceftarolina fosamil.
Ceftarolina non è un substrato né un inibitore dei trasportatori di captazione renale (OCT2, OAT1 e OAT3) in vitro. Pertanto, non sono attese interazioni di ceftarolina con medicinali che sono substrati o inibitori (es. probenecid) di questi trasportatori.
Popolazione pediatrica
Come per gli adulti, ci si aspetta che il potenziale di interazione sia basso anche per i pazienti pediatrici.
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zinforo 600 mg polvere e concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Possono insorgere effetti indesiderati come per esempio capogiri che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco