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Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zinforo: ultimo aggiornamento pagina: 17/08/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Verkazia</p

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Zinforo 600 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino contiene ceftarolina fosamil acido acetico monoidrato solvatato equivalente a 600 mg di ceftarolina fosamil.

Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene 30 mg di ceftarolina fosamil. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Polvere di colore da bianco-giallastro pallido a giallo chiaro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Zinforo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni nei neonati, nei lattanti, nei bambini, negli adolescenti e negli adulti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).

Polmonite acquisita in comunità (CAP).

Si devono tenere in considerazione le indicazioni ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

La durata raccomandata del trattamento è di 5-14 giorni per le cSSTI e di 5-7 giorni per la CAP.

Tabella 1 Dosaggio negli adulti con funzionalità renale normale, clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min

Indicazioni Posologia (mg/infusione) Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standarda
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
600 mg 5-60b/ogni 12 ore
Dose elevatab
cSSTI confermate o che si sospetta siano dovute a S.
aureus con MIC di ceftarolina = 2 mg/L o 4 mg/Lc
120/ogni 8 ore

a Per i pazienti con una clearance della creatinina sopra la norma che ricevono la dose standard, può essere preferibile un tempo di infusione di 60 minuti.

b Tempi di infusione inferiori a 60 minuti e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su

analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.

c Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard.

Tabella 2 Dosaggio nei pazienti pediatrici con funzionalità renale normale, clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min*

Indicazioni Fascia di età Posologia (mg/infusione) Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Adolescenti di età
Dose standarda compresa tra 12 e
< 18 anni con peso
600 mg 5-60b/ogni 12 ore
corporeo ≥ 33 kg
Infezioni complicate della Adolescenti di età
cute e dei tessuti molli (cSSTI) compresa tra 12 e
< 18 anni con peso corporeo < 33 kg e bambini di età compresa
12 mg/kg fino ad un massimo di 400 mg 5-60b/ogni 8 ore
tra ≥ 2 e < 12 anni
Polmonite acquisita in Lattanti da ≥ 2 mesi a
< 2 anni
8 mg/kg 5-60b/ogni 8 ore
comunità (CAP)
Neonati dalla nascita a < 2 mesib 6mg/kg 60/ogni 8 ore
Dose elevatab Bambini e adolescenti di 12 mg/kg fino ad un massimo 120/ogni 8 ore
cSSTI confermate o che si sospetta siano dovute a S. età compresa tra 2 e
< 18 anni
di 600 mg
aureus con MIC della
ceftarolina = 2 mg/L o
Lattanti da ≥ 2 mesi a
< 2 anni
10mg/kg 120/ogni 8 ore
4 mg/Lc

a Per i pazienti con una clearance della creatinina sopra la norma che ricevono la dose standard, può essere preferibile un tempo di infusione di 60 minuti.

b Tempi di infusione inferiori a 60 minuti, posologia per neonati dalla nascita a <2 mesi, e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i

paragrafi 4.4 e 5.1.

c Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard.

* Calcolato usando la formula di Schwartz per pazienti pediatrici (in mL/min/1,73m2).

Popolazioni speciali di pazienti

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti anziani con valori di clearance della creatinina > 50 mL/min (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

La dose deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina (CrCL) è ≤ 50 mL/min, come indicato in Tabella 3 e in Tabella 4 (vedere paragrafo 5.2). La durata raccomandata del trattamento è di 5-14 giorni per le cSSTI e di 5-7 giorni per la CAP.

Tabella 3 Dosaggio negli adulti con funzionalità renale compromessa, clearance della creatinina (CrCL) ≤ 50 mL/min

Indicazioni Clearance della creatinina (mL/min)a Posologia (mg/infusione) Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standard Da > 30 a ≤ 50 400 mg
Infezioni complicate della
Da ≥ 15 a ≤ 30 300 mg
cute e dei tessuti molli (cSSTI) 5-60c/ogni 12 ore
Polmonite acquisita in ESRD, inclusa emodialisib 200 mg
comunità (CAP)
Dose elevatac Da > 30 a ≤ 50 400 mg
Da ≥ 15 a ≤ 30 300 mg
cSSTI confermate o che si ESRD, inclusa emodialisib 200 mg
sospetta siano dovute a S. 120/ogni 8 ore
aureus con MIC della
ceftarolina = 2 mg/L o
4 mg/Ld

a Calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault per gli adulti. La dose si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale.

b La ceftarolina è emodializzabile; pertanto, Zinforo deve essere somministrato dopo l’emodialisi nei giorni di

emodialisi.

c Tempi di infusione inferiori a 60 minuti e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.

d Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard.

Le raccomandazioni sulla dose per neonati, lattanti ,bambini e adolescenti si basano su modelli di farmacocinetica (PK).

Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD).

Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici <2 anni con insufficienza renale moderata o severa o ESRD.

Tabella 4 Dosaggio nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, clearance della creatinina (CrCL) ≤ 50 mL/min

Indicazioni Fascia di età Clearance della creatinina (mL/min)a Posologia (mg/infusione) Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standard Adolescenti di età Da > 30 a ≤ 50 400 mg
compresa tra 12 e
< 18 anni con peso
Da ≥ 15 a ≤ 30 300 mg 5-60c/ogni 12 ore
ESRD, inclusa emodialisib 200 mg
Infezioni complicate corporeo ≥ 33 kg
della cute e dei
tessuti molli (cSSTI)
Adolescenti di età compresa tra 12 e
< 18 anni con peso
Da > 30 a ≤ 50 8 mg/kg fino ad un massimo di 300 mg
Da ≥ 15 a ≤ 30 6 mg/kg fino ad un massimo di 200 mg
corporeo < 33 kg e 5-60c/ogni 8 ore
bambini di età
Polmonite acquisita in comunità (CAP) compresa tra ≥ 2 e
< 12 anni
Dose elevatac
cSSTI confermate o
Bambini e adolescenti di età compresa tra ≥2 e Da > 30 a ≤ 50 10 mg/kg fino ad un massimo di 400 mg 120/ogni 8 ore
che si sospetta siano dovute a S.
aureus con MIC della ceftarolina = 2 mg/L o 4 mg/Ld
< 18 anni Da ≥ 15 a ≤ 30 8 mg/kg fino ad un massimo di 300 mg

a Calcolato utilizzando la formula di Schwartz per pazienti pediatrici (in mL/min/1,73m2). La dose si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale.

b La ceftarolina è emodializzabile; pertanto, Zinforo deve essere somministrato dopo l’emodialisi nei giorni di

emodialisi.

c Tempi di infusione inferiori a 60 minuti e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.

d Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

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Uso endovenoso. Zinforo è somministrato mediante infusione endovenosa per 5-60 minuti per la dose standard o per 120 minuti per la dose elevata (per le cSSTI dovute a S. aureus con MIC della ceftarolina di 2 o 4 mg/L) con volumi di infusione di 50 mL, 100 mL o 250 mL (vedere paragrafo 6.6). Le reazioni correlate all’infusione (come la flebite) possono essere gestite prolungando la durata dell’infusione.

I volumi di infusione per i pazienti pediatrici varieranno in base al peso del bambino. La concentrazione della soluzione per infusione durante la ricostituzione e la somministrazione non deve superare 12 mg/mL di ceftarolina fosamil.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla classe antibatterica delle cefalosporine.

Ipersensibilità immediata e severa (es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (es. penicilline o carbapenemi).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Reazioni di ipersensibilità

Possono insorgere reazioni gravi, occasionalmente ad esito fatale, di ipersensibilità (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

I pazienti con un’anamnesi d’ipersensibilità alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri agenti antibatterici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a ceftarolina fosamil. Ceftarolina deve essere usata con cautela nei pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità non gravi a qualsiasi altro antibiotico beta-lattamico (ad esempio penicilline o carbapenemi). In caso di comparsa di una reazione allergica severa durante il trattamento con Zinforo, si deve interrompere la somministrazione del medicinale e si devono attuare misure appropriate.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa, associata all’uso di antibatterici, con ceftarolina fosamil, la cui severità può essere da lieve a pericolosa per la vita. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano episodi di diarrea durante o

dopo la somministrazione di ceftarolina fosamil (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, si deve considerare di interrompere la terapia con ceftarolina fosamil e di adottare misure appropriate, unitamente alla somministrazione del trattamento specifico per Clostridium difficile.

Microrganismi non sensibili

Possono insorgere superinfezioni durante o dopo il trattamento con Zinforo.

Pazienti con epilessia preesistente

Nell’ambito di studi di tossicologia su ceftarolina è stata osservata l’insorgenza di crisi epilettiche a livelli di Cmax pari a 7-25 volte nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). L’esperienza acquisita negli studi clinici sull’impiego di ceftarolina fosamil in pazienti con epilessia preesistente è molto limitata.

Pertanto, Zinforo deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e rischio potenziale di anemia emolitica

Durante il trattamento con cefalosporine si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina (DAGT). L’incidenza della sieroconversione al DAGT nei pazienti trattati con ceftarolina fosamil è risultata pari al 11.2% nell’ambito di cinque studi clinici principali aggregati con somministrazione ogni 12 ore (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) e del 32,3% in uno studio in pazienti trattati con ceftarolina fosamil ogni 8 ore (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore), (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici non sono emerse evidenze di emolisi nei pazienti che hanno sviluppato un DAGT positivo durante il trattamento. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità che possa verificarsi un’anemia emolitica associata al trattamento con cefalosporine, incluso Zinforo. I pazienti, che hanno sviluppato anemia durante o dopo il trattamento con Zinforo, devono essere studiati per questa evenienza.

Limiti dei dati clinici

Non è stata acquisita alcuna esperienza sull’impiego di ceftarolina per il trattamento della CAP nei seguenti gruppi di pazienti: soggetti immunocompromessi, pazienti con sepsi/shock settico severa/o, malattia polmonare sottostante severa, pazienti appartenenti alla Classe di Rischio V secondo i criteri PORT e/o affetti da CAP che richiedono una ventilazione all’ammissione, CAP causata da S. aureus resistente a meticillina o pazienti che richiedono una terapia intensiva. Si raccomanda cautela in caso di trattamento di tali pazienti.

Non è stata acquisita alcuna esperienza sull’impiego di ceftarolina per il trattamento delle cSSTI nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti immunocompromessi, pazienti con sepsi/shock settico severa/o, fascite necrotizzante, ascesso perianale e pazienti con ustioni di terzo grado ed estese.Vi sono esperienze limitate nel trattamento di pazienti con infezioni da piede diabetico. Si raccomanda cautela in caso di trattamento di tali pazienti.

Sono disponibili limitati dati riguardanti studi clinici sull’uso di ceftarolina per il trattamento cSSTI causate da S. aureus con MIC > 1 mg/L. Le dosi raccomandate di Zinforo mostrate nelle Tabelle da 1 a 4 per il trattamento di cSSTI causate da S. aureus con MIC della ceftarolina di 2 o 4 mg/L sono basate su simulazioni e modelli farmacocinetici-farmacodinamici (vedere paragrafì 4.2 e 5.1) .

Zinforo non deve essere usato per trattare cSSTI dovute a S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è

> 4 mg/L.

I dosaggi raccomandati di Zinforo per i pazienti pediatrici < 2 mesi d’età, mostrati nella Tabella 2, si basano su modelli e simulazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche.

I tempi di infusione inferiori a 60 minuti si basano esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione clinica con altri farmaci e ceftarolina fosamil.

Si prevede che il potenziale di interazione di ceftarolina o ceftarolina fosamil con i medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP450 sia basso, in quanto questi agenti non sono inibitori né induttori degli enzimi CYP450 in vitro. Ceftarolina o ceftarolina fosamil non sono metabolizzati dagli enzimi CYP450 in vitro; di conseguenza, è improbabile che la cosomministrazione di induttori o inibitori di CYP450 influisca sulla farmacocinetica di ceftarolina.

Ceftarolina non è un substrato né un inibitore dei trasportatori di captazione renale (OCT2, OAT1 e OAT3) in vitro. Pertanto, non sono attese interazioni di ceftarolina con medicinali che sono substrati o inibitori (es. probenecid) di questi trasportatori.

Popolazione pediatrica

Come per gli adulti, ci si aspetta che il potenziale di interazione sia basso anche per i pazienti pediatrici.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati riguardanti l’impiego di ceftarolina fosamil in gravidanza non sono disponibili oppure sono scarsi . Studi sul modello animale condotti su ratti e conigli non indicano effetti dannosi in relazione alla tossicità riproduttiva a esposizioni simili alle concentrazioni terapeutiche. Nel ratto, a seguito della somministrazione, durante il periodo di gravidanza e allattamento, non è stato rilevato alcun effetto sul peso alla nascita o sulla crescita della prole, sebbene siano state osservate lievi variazioni del peso fetale e ritardata ossificazione dell’osso interparietale a seguito di somministrazione di ceftarolina fosamil durante l’organogenesi (vedere paragrafo 5.3).

Come misura cautelativa, è preferibile evitare l’impiego di Zinforo durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente richiedano il trattamento con un antibiotico con il profilo antibatterico di Zinforo.

Allattamento

Non è stato ancora stabilito se ceftarolina fosamil o ceftarolina venga escreto nel latte umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. L’interruzione dell’allattamento con latte materno oppure la sospensione/rinuncia alla terapia con Zinforo devono essere decise tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

Gli effetti di ceftarolina fosamil sulla fertilità non sono stati studiati negli esseri umani. Studi sull’impiego di ceftarolina fosamil, condotti su animali, non indicano effetti dannosi in relazione alla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Possono insorgere effetti indesiderati come per esempio capogiri che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni riportate in ≥°3% di circa 3242 pazienti trattati con Zinforo negli studi clinici sono state diarrea, cefalea, nausea, prurito ed erano generalmente di entità lieve o moderata.

Possono verificarsi malattie associate al Clostridium difficile (CDAD) e gravi reazioni di ipersensibilità.

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In uno studio di pazienti adulti con cSSTI condotto con Zinforo 600 mg somministrato medinate infusione di 120 minuti ogni 8 ore, sono state ossevate una maggiore incidenza di rash cutaneo nei pazienti Asiatici (vedere dì seguìto) e una maggiore incidenza di sieroconversione al DAGT (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Sono state identificate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici e l’esperienza post- marketing con Zinforo. Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le categorie della frequenza sono ricavate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da

≥ 1/10000 a < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5 Frequenza delle reazioni avverse da studi clinici ed esperienza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro
Infezioni e infestazioni Colite da Clostridium difficile
(vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, leucopenia, neutropenia,
trombocitopenia, allungamento del tempo di protrombina (PT), allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), aumento del International Normalised Ratio (INR)
Agranulocitosi, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Patologie del sistema nervoso
Rash cutaneo, prurito
Cefalea, capogiri
Anafilassi, ipersensibilità (es.
orticaria, edema del viso e delle labbra) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4)
Patologie vascolari Flebite
Patologie gastrointestinali
Patologie epatobiliari
Patologie renali e
Diarrea, nausea, vomito, dolori addominali Aumento delle transaminasi Aumento del livello ematico di
urinarie creatinina

Classificazione per sistemi e organi Patologie sistemiche e condizioni

relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Comune Non comune Raro

Piressia, reazioni nel sito di infusione (eritema, flebite, dolore)

Esami diagnostici Test diretto di

Coombs positivo (vedere paragrafo 4.4)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Rash cutaneo

Rash cutaneo è stato osservato con frequenza comune sia negli studi di Fase III aggregati nelle cSSTI con somministrazione di Zinforo ogni 12 ore (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) che nello studio nelle cSSTI con somministrazione ogni 8 ore (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore). Tuttavia, la frequenza di rash cutaneo in un sottogruppo di pazienti asiatici trattati con Zinforo ogni 8 ore è stata molto comune (18,5%).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa su dati di sicurezza di 2 studi in cui 227 pazienti di età compresa tra 2 mesi e 17 anni con cSSTI o CAP hanno ricevuto Zinforo. Nel complesso, il profilo di sicurezza di questi 227 pazienti era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Inoltre, la valutazione della sicurezza nei neonati si basa su dati di sicurezza di 2 studi nei quali 34 pazienti (di età compresa fra la nascita e meno di 60 giorni) hanno ricevuto Zinforo; 23 di questi pazienti hanno ricevuto solo una dose singola di Zinforo. Nel complesso, gli effetti indesiderati segnalati in questi studi sono stati consistenti con il profilo di sicurezza conosciuto di Zinforo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

I dati limitati raccolti nei pazienti trattati con dosi di Zinforo superiori rispetto a quelle raccomandate hanno evidenziato reazioni avverse simili a quelle osservate nei soggetti trattati con le dosi raccomandate. Un relativo sovradosaggio potrebbe essere possibile nei pazienti con compromissione renale di entità moderata. Il trattamento in caso di sovradosaggio deve essere effettuato secondo la pratica medica standard.

Ceftarolina può essere eliminata dall’organismo mediante emodialisi; nel corso di una dialisi di 4 ore, è stato recuperato nel dializzato circa il 74% di una dose somministrata.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antibatterici per uso sistemico, altre cefalosporine e penemi codice ATC: J01DI02.

Il principio attivo dopo somministrazione di Zinforo è ceftarolina. Meccanismo d’azione

Ceftarolina è una cefalosporina antibatterica con attività in-vitro contro batteri Gram-positivi e Gram- negativi. L’azione battericida della ceftarolina si esplica tramite il legame a proteine essenziali leganti la penicillina (PBPs). Studi biochimici hanno dimostrato che ceftarolina ha un’elevata affinità per la PBP2a dello Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e la PBP2x dello Streptococcus pneumoniae non sensibile alla penicillina (PNSP). Di conseguenza, le concentrazioni minime inibenti (MIC) di ceftarolina verso una percentuale di questi microrganismi testati, rientrano nel range di sensibilità (vedere paragrafo Resìstenza dì seguìto).

Resistenza

Ceftarolina non è attiva contro i ceppi di Enterobacterales che producono betalattamasi a spettro esteso (ESBL) appartenenti alle famiglie TEM, SHV o CTX-M, serina carbapenemasi (ad esempio KPC), metallo-beta-lattamasi di classe B o cefalosporinasi di classe C (AmpC). Gli organismi che esprimono questi enzimi e che sono quindi resistenti alla ceftarolina, lo sono in grado molto variabile tra le diverse nazioni e tra le strutture sanitarie delle singole nazioni. Informazioni locali sul rischio di infezioni da organismi che esprimono questi enzimi devono essere prese in considerazione, se il trattamento con ceftarolina viene iniziato prima che i risultati dei test di sensibilità siano disponibili. La resistenza può anche essere mediata da impermeabilità batterica o dai meccanismi di pompa di efflusso del farmaco. Nel singolo ceppo batterico isolato possono coesistere uno o più di questi meccanismi.

Interazioni con altri agenti antibatterici

Studi in vitro non hanno dimostrato alcun antagonismo tra ceftarolina e altri agenti antibatterici impiegati comunemente (es. amikacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacina, linezolid, meropenem, tigeciclina e vancomicina).

Breakpoint nei test di sensibilità

I breakpoint clinici per i test delle MIC, stabiliti dal Comitato europeo responsabile della standardizzazione dei test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono riportati di seguito.

Microrganismi MIC Breakpoints (mg/l)
Sensibile (≤S) Resistente (R>)
Staphylococcus aureus 11 22
Streptococcus pneumoniae 0,25 0,25
Streptococcus Gruppi A, B, C, G Nota3 Nota3
Haemophilus influenzae 0,03 0,03
Enterobacterales 0,5 0,5

Si riferisce al dosaggio per adulti o adolescenti (da 12 anni di età e 33 kg) con ceftarolina ogni 12 ore mediante infusioni di 1 ora (vedere paragrafo 4.2). Notare che: non ci sono dati riguardanti studi clinici sull’uso di ceftarolina per il trattamento di CAP dovuta a S. aureus con MIC di ceftarolina > 1 mg/L

Si riferisce al dosaggio per adulti o adolescenti (dai 12 anni di età e 33 kg) con ceftarolina ogni 8 ore mediante infusioni di 2 ore per il trattamento di cSSTI (vedere paragrafo 4.2). S. aureus con MIC della ceftarolina ≥ 4 mg/L sono rari. Analisi PK-PD suggeriscono che la somministrazione ad adulti e adolescenti

(dai 12 anni di età e 33 kg) con ceftarolina ogni 8 ore mediante infusioni di 2 ore può trattare cSSTI dovute a

S. aureus con MIC alla ceftarolina pari a 4 mg/L.

Sensibilità dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina

Correlazione farmacocinetica/farmacodinamica

Analogamente a quanto riscontrato con altri agenti antimicrobici beta-lattamici, è stato dimostrato che la percentuale di tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante, nell’intervallo tra una dose e la successiva (%T > MIC), è il parametro che meglio si correla all’efficacia di ceftarolina.

Efficacia clinica contro microrganismi patogeni specifici

Nell’ambito di studi clinici è stata dimostrata l’efficacia contro i microrganismi patogeni elencati per ogni indicazione, risultati sensibili a ceftarolina in vitro.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Microrganismi gram-positivi

Staphylococcus aureus (compresi i ceppi resistenti a meticillina)

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Gruppo di Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus)

Streptococcus dysgalactiae

Microrganismi gram-negativi

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Polmonite acquisita in comunità

Negli studi clinici non sono stati inclusi casi di CAP dovuti a MRSA. I dati clinici disponibili non possono supportare l’efficacia contro i ceppi non sensibili alla penicillina di S. pneumoniae.

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Microrganismi gram-positivi

Streptococcus pneumoniae

Staphylococcus aureus (soltanto i ceppi sensibili a meticillina)

Microrganismi gram-negativi

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae

Attività antibatterica contro altri microrganismi patogeni rilevanti

L’efficacia clinica non è stata stabilita verso i seguenti microrganismi patogeni sebbene gli studi in vitro suggeriscono che questi dovrebbero essere sensibili a ceftarolina in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza:

Microrganismi anaerobi Microrganismi gram-positivi

Peptostreptococcus spp.

Microrganismi gram-negativi

Fusobacterium spp.

Dati in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili a ceftarolina:

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La Cmax e l’AUC di ceftarolina aumentano approssimativamente in proporzione alla dose all’interno del range della dose singola da 50 a 1000 mg. Non si rileva alcun accumulo considerevole di ceftarolina in seguito a infusioni endovenose multiple di 600 mg ogni 8 o 12 ore in soggetti adulti sani con CrCL > 50 mL/min.

Distribuzione

Il legame di ceftarolina con le proteine plasmatiche è basso (approssimativamente 20%) e ceftarolina non si distribuisce negli eritrociti. Il volume medio di distribuzione allo steady-state di ceftarolina in soggetti adulti sani di sesso maschile, a seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata, è risultato pari a 20,3 l, simile al volume del liquido extracellulare.

Biotrasformazione

Ceftarolina fosamil (profarmaco) è convertito in ceftarolina attiva nel plasma dagli enzimi fosfatasi e le concentrazioni del profarmaco sono misurabili nel plasma principalmente durante l’infusione endovenosa. L’idrolisi dell’anello beta-lattamico di ceftarolina comporta la formazione del metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo, ceftarolina M-1. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica media di ceftarolina M-1 e l’AUC di ceftarolina, rilevato in seguito all’infusione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil in soggetti sani, è pari circa al 20%- 30%.

In microsomi epatici umani accorpati, il turnover metabolico è risultato basso per ceftarolina, indicando che ceftarolina non è metabolizzata dagli enzimi epatici CYP450.

Eliminazione

Ceftarolina è eliminata principalmente dai reni. La clearance renale di ceftarolina è approssimativamente uguale o leggermente inferiore al tasso di filtrazione glomerulare nei reni e, in base a studi in vitro su trasportatori, la secrezione attiva non contribuisce all’eliminazione di ceftarolina a livello renale.

L’emivita media di eliminazione terminale di ceftarolina nei soggetti adulti sani è pari circa a 2,5 ore.

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata in soggetti adulti sani di sesso maschile, l’88% circa di radioattività è stata recuperata nelle urine e il 6% nelle feci.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Sono richiesti aggiustamenti della dose in adulti, adolescenti e bambini con CrCl ≤ 50 mL/min (vedere paragrafo 4.2).

Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose negli adolescenti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) di età compresa tra 12 e <18 anni e con peso corporeo

<33 kg e nei bambini con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) di età compresa tra 2 e <12 anni. Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici di età <2 anni con compromissione renale moderata o severa o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di ceftarolina nei pazienti con compromissione epatica non è stata stabilita. Considerando che ceftarolina non sembra essere sottoposta a un metabolismo epatico significativo, non si prevede che la clearance sistemica di ceftarolina sia influenzata significativamente dalla compromissione epatica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Anziani

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil, la farmacocinetica di ceftarolina è risultata simile tra soggetti anziani sani (≥ 65 anni di età) e soggetti giovani adulti sani (18-45 anni di età). Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento dell’AUC0-∞ pari al 33%, attribuibile principalmente ad alterazioni della funzione renale correlate all’età. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Zinforo nei pazienti anziani con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min.

Popolazione pediatrica

Aggiustamenti della dose sono necessari per neonati, lattanti, bambini e adolescenti con peso corporeo

<33 kg (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il rene rappresenta l’organo bersaglio primario della tossicità sia nella scimmia sia nel ratto. I risultati istopatologici indicavano l’accumulo di pigmenti e l’infiammazione dell’epitelio tubulare. Le alterazioni a livello renale non erano reversibili, ma si riducevano in severità dopo un periodo di recupero di 4 settimane.

È stata osservata l’insorgenza di convulsioni a esposizioni relativamente elevate durante studi con dosi singole e multiple sia nel ratto sia nella scimmia (≥ 7 volte rispetto al livello stimato di Cmax di ceftarolina alla dose di 600 mg somministrati due volte al giorno).

Altri risultati tossicologici importanti, rilevati nel ratto e nella scimmia, erano alterazioni istopatologiche della vescica e della milza.

Tossicologia genetica

Ceftarolina fosamil e ceftarolina hanno prodotto effetti clastogeni in un test di aberrazione cromosomica in vitro; tuttavia, non sono emerse evidenze a conferma dell’attività mutagena in un test di Ames, in un test del linfoma murino e in un test non programmato di sintesi del DNA. Inoltre, i test del micronucleo in vivo, eseguiti in ratti e topi, sono risultati negativi. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicologia riproduttiva

Nel complesso, nessun evento avverso sulla fertilità o sviluppo post-natale è stato osservato nel ratto fino a 5 volte l’esposizione clinica osservata. Quando ceftarolina è stata somministrata durante l’organogenesi, lievi variazioni del peso fetale e ritardata ossificazione delle ossa interparietale sono state osservate nel ratto a esposizioni inferiori a quelle osservate clinicamente. Tuttavia, quando ceftarolina è stata somministrata durante la gravidanza e l’allattamento, non vi era alcun effetto sul peso dei cuccioli o sulla crescita. La somministrazione di ceftarolina a coniglie gravide, ha determinato un aumento dell’incidenza fetale di una malformazione distorsiva a carico dell’ala dell’osso ioide, una variazione scheletrica comune nei feti di coniglio, ad esposizioni simili a quelle osservate clinicamente.

Tossicità nei giovani

La somministrazione in bolo endovenoso di ceftarolina fosamil nei ratti lattanti dal giorno 7 al 20 dopo la nascita è stata ben tollerata ad esposizioni plasmatiche circa 2 volte superiori a quelle dei pazienti pediatrici. Cisti cortico-renali sono state osservate in tutti i gruppi, compresi i controlli, sul PND 50.

Le cisti hanno coinvolto una piccola porzione del rene e si sono verificate in assenza di cambiamenti

significativi della funzionalità renale e dei parametri urinari. Pertanto, questi dati non sono stati considerati negativi.

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INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Arginina

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Polvere secca: 3 anni Dopo la ricostituzione:

Il flaconcino ricostituito deve essere diluito immediatamente.

Dopo la diluizione:

Una volta che la soluzione per uso endovenoso è stata preparata con i diluenti elencati nel paragrafo 6.6, deve essere somministrata entro 6 ore dalla preparazione. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore ad una temperatura di 2-8°C. Una volta tolto dal frigorifero e portato a temperatura ambiente, il medicinale diluito deve essere utilizzato entro 6 ore.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e solitamente non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino di vetro da 20 mL (Tipo 1) chiuso con un tappo di gomma (alobutile) e un sigillo in alluminio con cappuccio flip-off.

Il medicinale è fornito in confezioni contenenti 10 flaconcini.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

La polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili ed il concentrato risultante deve essere diluito immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita è di colore giallo pallido e non contiene particelle.

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Per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard.

Zinforo in polvere deve essere ricostituito con 20 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione risultante deve essere agitata prima di essere introdotta in una sacca o in un flacone per

infusione contenente una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili, una soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%) per preparazioni iniettabili, una soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/mL e di destrosio 25 mg/mL per preparazioni iniettabili (0,45% di cloruro di sodio e

2,5% di destrosio) o una soluzione di Ringer lattato. Per la preparazione dell’infusione può essere usata una sacca per infusione da 250 mL, 100 mL o 50 mL sulla base del volume adatto al paziente.

L’intervallo di tempo totale tra l’inizio della ricostituzione e il completamento della preparazione dell’infusione endovenosa non deve essere superiore a 30 minuti.

I volumi di infusione per i pazienti pediatrici varieranno in base al peso del bambino. La concentrazione della soluzione per infusione durante la ricostituzione e la somministrazione non deve superare 12 mg/mL di ceftarolina fosamil.

Ogni flaconico è monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/12/785/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 23 Agosto 2012 Data del rinnovo più recente: 24 Aprile 2017

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/01/2018

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Zinforo – Infus 10 fl 600 mg (Ceftarolina Fosamil Acido Acetico Monoidrato Solvatato)
Classe H: A totale carico del cittadino Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J01DI02 AIC: 042352017 Prezzo: 813,68 Ditta: Pfizer Italia Srl


 


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