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Exemestane Sand: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Exemestane Sand

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Exemestane Sand: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Exemestane Sand: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Exemestane Sandoz 25 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane. Eccipienti: mannitolo 90.40 mg.

Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film di colore da bianco a bianco/avorio, rotonde, biconvesse, con inciso “E25” su un lato e lisce sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Exemestane Sandoz è indicato per il trattamento coadiuvante delle donne in post-menopausa con tumore al seno in fase iniziale invasivo e positivo per i recettori degli estrogeni, dopo 2-3 anni di terapia iniziale coadiuvante con tamoxifene.

Exemestane Sandoz è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne in post-menopausa naturale o indotta, la cui malattia è progredita dopo la terapia anti-estrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Pazienti adulte e anziane

La dose raccomandata di Exemestane Sandoz è di una compressa da 25 mg da prendere una volta al giorno dopo un pasto.

Nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale il trattamento con Exemestane Sandoz deve proseguire fino al completamento di cinque anni di terapia ormonale coadiuvante sequenziale combinata (tamoxifene seguito da exemestane) o fino a quando si verifica una recidiva del tumore.

Nelle pazienti con tumore al seno in fase avanzata il trattamento con Exemestane Sandoz deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.

Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio nelle pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere ìl paragrafo 5.2).

Bambini

L’uso nei bambini non è raccomandato.

04.3 Controindicazioni

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L’uso di Exemestane Sandoz è controindicato nelle pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, nelle donne in pre-menopausa e in quelle in gravidanza o in allattamento (vedere ìl paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Exemestane Sandoz non deve essere somministrato alle donne con uno stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se clinicamente adeguato, lo stato di post-menopausa deve essere verificato valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Exemestane Sandoz deve essere usato con cautela nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Exemestane Sandoz contiene una sostanza proibita che è in grado di determinare un risultato positivo nei test antidoping.

Exemestane è un potente agente di riduzione degli estrogeni e dopo la sua somministrazione sono state osservate una riduzione della densità minerale ossea e una maggiore incidenza di fratture (vedere ìl paragrafo 5.1). In caso di trattamento coadiuvante con Exemestane Sandoz, all’inizio della terapia le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono sottoporsi a controlli formali della densità minerale ossea effettuati mediante densitometria ossea con DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry). Sebbene non sia disponibile una quantità sufficiente di dati in grado di dimostrare gli effetti della terapia nel trattamento della perdita di densità minerale ossea causata da exemestane, nelle pazienti a rischio deve essere iniziato il trattamento per l’osteoporosi. Le pazienti trattate con Exemestane Sandoz devono essere attentamente monitorate.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldo-cheto reduttasi (vedere ìl paragrafo 5.2) e che non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte di ketoconazolo non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, alla dose di 600 mg al giorno e una singola dose di exemestane 25 mg, l’AUC di exemestane è risultata ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di questa interazione non è stata valutata, la co-somministrazione di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (per esempio fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di Exemestane Sandoz.

Exemestane Sandoz deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e che presentano una ristretta finestra terapeutica. Non esiste esperienza clinica sull’uso concomitante di Exemestane Sandoz con altri farmaci antitumorali.

Exemestane Sandoz non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni, poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a Exemestane Sandoz. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere ìl paragrafo 5.3). Exemestane Sandoz è pertanto controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se exemestane venga escreto o meno nel latte umano. Exemestane Sandoz non deve essere somministrato alle donne in allattamento.

Donne in peri-menopausa o in stato potenzialmente fertile

Il medico deve discutere la necessità di una contraccezione adeguata con le donne che potenzialmente potrebbero rimanere incinte, comprese le donne che sono in peri-menopausa o che sono recentemente entrate in menopausa, fino a quando il loro stato di post-menopausa non sia completamente consolidato (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Con l’uso del farmaco sono stati riportati casi di torpore, sonnolenza, astenia e capogiri. Le pazienti devono essere informate che, se insorgono tali effetti, le capacità fisiche e/o mentali necessarie all’utilizzo di macchinari o alla guida di veicoli possono essere compromesse.

04.8 Effetti indesiderati

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Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con una dose standard di 25 mg/die e gli effetti indesiderati sono stati generalmente da lievi a moderati. L’incidenza di sospensione dovuta a eventi avversi è stata del 7,4% nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale che ricevevano un trattamento coadiuvante con exemestane dopo una terapia coadiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%). L’incidenza di sospensione dovuta a eventi avversi è stata del 2,8% nella popolazione globale delle pazienti con tumore al seno in fase avanzata. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per esempio le vampate di calore). Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, suddivise per classificazione sistemica organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rara (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneAnoressia
Disturbi psichiatrici
Molto comuneInsonnia
ComuneDepressione
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneCefalea
ComuneCapogiri, sindrome del tunnel carpale
Non comuneSonnolenza
Patologie vascolari
Molto comuneVampate di calore
Patologie gastrointestinali
Molto comuneNausea
ComuneDolore addominale, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuneAumento della sudorazione
ComuneRash, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuneDolore articolare e muscoloscheletrico (*)
ComuneOsteoporosi, fratture
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuneAffaticamento
ComuneDolore, edema periferico
Non comuneAstenia

(*) Includono: artralgia e, meno frequentemente, dolore articolare, osteoartrite, mal di schiena, artrite, mialgia e rigidità articolare.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Nelle pazienti con tumore al seno in fase avanzata sono state segnalate raramente trombocitopenia e leucopenia. Un’occasionale diminuzione dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti trattate con exemestane, soprattutto nelle pazienti con linfopenia pre-esistente; tuttavia i valori medi dei linfociti in queste pazienti non sono cambiati in modo significativo nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati nelle pazienti trattate nei primi studi sul tumore al seno.

Patologie epatobiliari

Sono stati osservati aumenti dei parametri dei test di funzionalità epatica, compresi enzimi, bilirubina e fosfatasi alcalina.

La tabella seguente presenta la frequenza di eventi avversi pre-specificati e di malattie nello studio del tumore al seno in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalità, riportati nelle pazienti sottoposte alla sperimentazione della terapia e fino a 30 giorni dopo la sospensione della sperimentazione della terapia.

Eventi avversi e malattie Exemestane Tamoxifene
(N=2249) (N=2279)
Vampate di calore491 (21,8%)457 (20,1%)
Affaticamento367 (16,3%)344 (15,1%)
Cefalea305 (13,6%)255 (11,2%)
Insonnia290 (12,9%)204 (9,0%)
Aumento della sudorazione270 (12,0%)242 (10,6%)
Disturbi ginecologici235 (10,5%)340 (14,9%)
Capogiri224 (10,0%)200 (8,8%)
Nausea200 (8,9%)208 (9,1%)
Osteoporosi116 (5,2%)66 (2,9%)
Emorragia vaginale90 (4,0%)121 (5,3%)
Altri tumori primari84 (3,6%)125 (5,3%)
Vomito50 (2,2%)54 (2,4%)
Disturbi visivi45 (2,0%)53 (2,3%)
Tromboembolismo16 (0,7%)42 (1,8%)
Fratture osteoporotiche14 (0,6%)12 (0,5%)
Infarto miocardico13 (0,6%)4 (0,2%)

Nello studio IES la frequenza degli eventi cardiaci ischemici nei bracci di trattamento con exemestane e con tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% vs. il 4,2%. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per un qualsiasi singolo evento cardiovascolare, inclusi ipertensione (9,9% vs. 8,4%), infarto miocardico (0,6% vs. 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,7%).

Nello studio IES exemestane è stato associato a una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto a tamoxifene (3,7% vs. 2,1%).

In uno studio separato, randomizzato e in doppio cieco, condotto su donne in post-menopausa con tumore al seno in fase iniziale a basso rischio trattate con exemestane (n=73) o placebo (n=73) per 24 mesi, exemestane è stato associato a una riduzione media del 7-9% del colesterolo HDL, rispetto a un aumento dell’1% per il placebo. Si è anche verificata una riduzione del 5-6% dell’apolipoproteina A1 nel gruppo exemestane, rispetto allo 0-2% del gruppo placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-A) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Nello studio IES è stata osservata ulcera gastrica con una frequenza più elevata nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs. <0,1%). La maggior parte delle pazienti con ulcera gastrica trattate con exemestane ha ricevuto un trattamento concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o presentava un’anamnesi precedente.

Reazioni avverse da esperienza post-marketing

Patologie epatobiliari: epatite, epatite colestatica.

Poiché le reazioni vengono segnalate volontariamente da parte di una popolazione di dimensione incerta, non sempre è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati effettuati studi clinici con la somministrazione di Exemestane Sandoz fino alla dose di 800 mg in dose singola a volontarie sane e fino a 600 mg al giorno a donne in post-menopausa con tumore al seno in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota la singola dose di Exemestane Sandoz che potrebbe causare sintomi potenzialmente fatali. Nei ratti e nei cani è stata osservata letalità dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base del rapporto mg/m2. Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitore steroideo dell’aromatasi; agente antineoplastico. Codice ATC: L02BG06.

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni mediante l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il tumore al seno ormone-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa Exemestane Sandoz somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da tumore al seno trattate con la dose quotidiana di 25 mg l’attività aromatasica corporea complessiva è risultata ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica, probabilmente dovuta al 17-idro derivato, principalmente a dosi elevate. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella via steroidogenica.

La terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è pertanto necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente dei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia questo effetto è previsto, considerata la classe farmacologica d’appartenenza, ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Terapia coadiuvante del tumore al seno in fase iniziale

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post-menopausa con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni o con tumore al seno primario sconosciuto, le pazienti che sono rimaste libere dalla malattia dopo aver ricevuto la terapia coadiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate a ricevere da 3 a 2 anni exemestane (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un totale di 5 anni di terapia ormonale.

Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia coadiuvante con tamoxifene è stato associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia (SLM) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi ha mostrato che nel periodo di studio osservato exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di tumore al seno del 24% rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane su tamoxifene rispetto alla SLM è stato evidente a prescindere dallo stato linfonodale o dalla chemioterapia precedente.

Exemestane ha inoltre ridotto significativamente il rischio di tumore al seno controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).

Nella popolazione complessiva studiata, è stato osservato un trend di miglioramento della sopravvivenza generale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio di 0,85 (test log-rank: p=0,07362), il che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di morte a favore di exemestane. Una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) è stata osservata per exemestane rispetto a tamoxifene durante l’aggiustamento in funzione dei fattori prognostici pre-specificati (cioè lo stato ER, lo stato linfonodale, la chemioterapia precedente, l’uso di HRT e l’uso di bifosfonati).

Nella tabella seguente sono riassunti i principali risultati di efficacia in tutte le pazienti (popolazione intention to treat) e nelle pazienti positive per i recettori degli estrogeni

Endpoint Exemestane Tamoxifene Hazard Ratio p-value *
Popolazione Eventi/N (%) Eventi/N (%) (IC 95%)
Sopravvivenza libera da malattia a
Tutte le pazienti 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%)0,76 (0.67-0.88)0,00015
Pazienti ER+ 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%)0,75 (0,65-0,88)0,00030
Tumore al seno controlaterale
Tutte le pazienti 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%)0,57 (0.33-0.99)0,04158
Pazienti ER + 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%)0,54 (0.30-0.95)0,03048
Sopravvivenza libera da tumore al seno b
Tutte le pazienti 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%)0,76 (0.65-0.89)0,00041
Pazienti ER+ 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%)0,73 (0,62-0,87)0,00038
Sopravvivenza libera da recidiva a distanza c
Tutte le pazienti 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%)0,83 (0,70-0,98)0,02621
Pazienti ER+ 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%)0,78 (0,65-0,95)0,01123
Sopravvivenza complessiva d
Tutte le pazienti 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%)0,85 (0,71-1,02)0,07362
Pazienti ER+ 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%)0,84 (0,68-1,02)0,07569

* Log-rank test; pazienti ER+ = pazienti positive per i recettori degli estrogeni;

a La sopravvivenza senza malattia è definita come la prima insorgenza di recidiva locale o a distanza, di tumore al seno controlaterale o di morte per qualsiasi causa;

b La sopravvivenza libera da tumore al seno è definita come la prima insorgenza di recidiva locale o a distanza, di tumore al seno controlaterale o di morte per tumore al seno;

c La sopravvivenza libera da recidiva a distanza è definita come la prima insorgenza di recidiva a distanza o di morte per tumore al seno;

d La sopravvivenza complessiva è definita come l’insorgenza di morte per qualsiasi causa.

Nell’analisi supplementare per il sottogruppo di pazienti con tumore positivo per i recettori degli estrogeni o con status sconosciuto, l’hazard ratio complessivo di sopravvivenza non aggiustato è stato dello 0,83 (log-rank test: p=0,04250), il che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 17% del rischio di morte.

I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che le donne trattate con Exemestane Sandoz dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene hanno sperimentato una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture dovute al trattamento valutata durante il periodo di trattamento di 30 mesi è stata più elevata nelle pazienti trattate con exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (rispettivamente 4,5% e 3,3%, p=0,038).

I risultati di un sottostudio endometriale indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione media del 33% dello spessore endometriale nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a nessuna variazione di rilievo nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale, riportato all’inizio dello studio, è tornato ai valori normali (<5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Trattamento del tumore al seno in fase avanzata

In uno studio clinico randomizzato, controllato e convalidato da un comitato revisore, exemestane alla dose giornaliera di 25 mg ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza, del Tempo alla Progressione (TTP) e del Tempo alla Ricaduta (TTF), rispetto a un trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa con tumore al seno in fase avanzata, che era progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia coadiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

In seguito a somministrazione orale exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita dal tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell’uomo è sconosciuta, nonostante si preveda sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, i livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml vengono raggiunti dopo 2 ore. L’assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 l. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. Exemestane e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi.

In seguito a somministrazioni ripetute, exemestane non si accumula in modo imprevisto.

Metabolismo ed escrezione

Exemestane viene metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o mediante riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldo-cheto reduttasi seguita da coniugazione. La clearance di exemestane, non aggiustata per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora.

I metaboliti sono inattivi o l’inibizione dell’aromatasi è inferiore a quella del composto progenitore.

La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è pari all’1% della dose. Nelle feci e nelle urine sono state eliminate entro una settimana quantità uguali (40%) di exemestane 14C-marcato.

Popolazioni speciali Età

Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di Exemestane Sandoz e l’età dei soggetti.

Insufficienza renale

Nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CLcr <30 ml/min) l’esposizione sistemica a exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

Considerato il profilo di sicurezza di exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

Insufficienza epatica

Nelle pazienti con compromissione epatica da moderata a grave l’esposizione di exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. Considerato il profilo di sicurezza di exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi tossicologici

I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani sono stati in genere attribuibili all’attività farmacologica di exemestane, come gli effetti sugli organi della riproduzione e gli organi accessori. Altri effetti tossicologici (su fegato, reni o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicità

Exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 dei criceti cinesi, negli epatociti dei ratti o nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro exemestane sia clastogenico nei linfociti, non è stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia riproduttiva

Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non sono emerse prove di teratogenicità.

Carcinogenicità

In uno studio di carcinogenicità di due anni condotto su ratti femmina non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio è stato interrotto a 92 settimane, a causa della morte prematura per nefropatia cronica. In uno studio di carcinogenesi a due anni nei topi è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato all’induzione degli enzimi epatici microsomiali, un effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza di adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è

considerato specie- e sesso-specifico e si è verificato a una dose che rappresenta un’esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica per l’uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo

Mannitolo

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Carbossimetilamido sodico (tipo A) Ipromellosa E5

Polisorbato 80

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa 6 cp (E464) Macrogol (400)

Biossido di titanio (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Exemestane Sandoz 25 mg compresse rivestite con film è disponibile in blister di colore bianco opaco in PVC/PVdC-Alu.

Confezioni:

15, 20, 28 30, 90, 98, 100 e 120 compresse confezionate in blister È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Qualsiasi prodotto inutilizzato o di scarto deve essere smaltito in osservanza delle normative locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz S.p.A. – Largo U. Boccioni,1 – 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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040535015/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535027/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535039/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535041/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535054/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535066/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535078/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

040535080/M – "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Luglio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Exemestane sand – 30 Cpr Riv 25 mg (Exemestane)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L02BG06 AIC: 040535041 Prezzo: 64,8 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983