Itraconazolo My: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Itraconazolo My

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Itraconazolo My: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Itraconazolo My: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 100 mg di itraconazolo. Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene fino a 179,4 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Capsula allungata di gelatina rigida, rossa, opaca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Candidosi vulvovaginale.

Candidosi orale

Dermatomicosi (es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus)

Onicomicosi (causate da dermatofiti e lieviti)

Pityriasis versicolor

Sporotricosi linfocutanee, paracoccidioidomicosi, blastomicosi (in pazienti immunocompromessi) ed istoplasmosi.

Itraconazolo può essere usato per trattare pazienti affetti da aspergillosi invasive risultate resistenti o intolleranti ad un’adeguata terapia standard con amfotericina B.

Si deve prestare attenzione alle Linee Guida Ufficiali riguardanti il corretto uso degli agenti antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti ed adolescenti:

Candidosi vulvovaginale: 200 mg al mattino e 200 mg alla sera per un giorno o 200 mg una volta al giorno per 3 giorni.

Candidosi orale: 100 mg una volta al giorno per 2 settimane

Tinea corporis/cruris: 100 mg una volta al giorno per 2 settimane

Tinea pedis/manus: 100 mg una volta al giorno per 4 settimane

Pityriasis versicolor: 200 mg una volta al giorno per 1 settimana

Onicomicosi:

Terapia a cicli di trattamento

Un ciclo consiste di 200 mg due volte al giorno per 1 settimana (400 mg/die), seguito da un periodo di tre settimane senza trattamento.

Un totale di 3 cicli viene somministrato per l’onicomicosi delle unghie dei piedi, due cicli sono raccomandati per l’onicomicosi delle unghie delle mani.

Trattamento continuo

200 mg/die una volta al giorno per 3 mesi.

Il risultato del trattamento è visibile solo dopo la fine della somministrazione quando le unghie

ricrescono.

Sporotricosi linfocutanea*: 100 mg una volta al giorno per 3 mesi.

Paracoccidioidomicosi*: 100 mg una volta al giorno per 6 mesi. Non ci sono dati disponibili riguardanti l’efficacia delle capsule di itraconazolo in pazienti con AIDS che assumono questo dosaggio,

Blastomicosi*: 100 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi.

Istoplasmosi*: 200 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 8 mesi.

Aspergillosi sistemica: 200 mg una volta al giorno finchè la coltura risulta negativa o finchè le lesioni sono scomparse. Per l’infezione invasiva iniziare con una dose di 200 mg tre volte al giorno per 4 giorni e poi continuazione con 200 mg due volte al giorno fino a che le colture sono negative o fino a che le lesioni sono scomparse (2-5 mesi di durata) o almeno fino a quando è cessata la neutropenia.

* I tempi di trattamento specificati sono medi e possono variare a seconda della gravità della malattia o della guarigione clinica e micologica.

Per le infezioni cutanee l’effetto clinico ottimale viene raggiunto 2-4 settimane dopo la cessazione del trattamento e per le infezioni delle unghie dopo 6-9 mesi. Questo avviene perché l’eliminazione di itraconazolo dalla pelle e dalle unghie avviene più lentamente che dal plasma.

Popolazione pediatrica (sotto i 12 anni):

I dati sull’itraconazolo nei bambini sono inadeguati per raccomandarne l’uso, a meno che i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Anziani:

I dati sull’itraconazolo negli anziani sono inadeguati per raccomandarne l’uso, a meno che i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica:

L’itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Una lieve diminuzione della biodisponibilità orale è stata osservata in pazienti cirrotici, benché ciò non abbia significatività statistica. L’emivita terminale è risultata lievemente ma significativamente aumentata da un punto di vista statistico. Se necessario la dose deve essere aggiustata. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale:

La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere inferiore in pazienti con insufficienza renale. Può essere preso in considerazione un adattamento della dose. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici. L’itraconazolo non può essere eliminato mediante dialisi (vedere paragrafo 4.4).

Diminuita acidità gastrica:

L’assorbimento dell’itraconazolo è alterato quando l’acidità gastrica è ridotta. Per informazioni sui pazienti con acloridria o in trattamento con inibitori delle secrezione acida o che assumono medicinali ad azione antiacidi, vedere paragrafo 4.4.

L’alterato assorbimento in pazienti con AIDS e neutropenici, può portare a bassi livelli ematici di itraconazolo ed a mancanza di efficacia. In questi casi può essere indicato il monitoraggio dei livelli ematici e se necessario un aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Le capsule di itraconazolo sono per uso orale.

Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo i pasti. Le capsule devono essere deglutite intere.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragerafo 6.1.

È controindicata la somministrazione delle capsule di itraconazolo in concomitanza ai seguenti medicinali (vedere paragrafo 4.5):

Substrati metabolizzati dal CY3A4 che possono prolungare l’intervallo QT, ad es. astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadinag. La co-comministrazione può portare all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi substrati, e quindi ad un allungamento del QT ed a qualche caso raro di torsione di punta.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina ,lovastatina e simvastatina,.

Triazolam e midazolam orale.

Gli alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

Eletriptan

Nisoldipina

L’itraconazolo non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, come insufficienza cardiaca congestizia o precedenti di insufficienza cardiaca congestizia, eccetto che per il trattamento di casi a rischio della vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4)

L’itraconazolo non deve essere usato durante la gravidanza (eccetto che per casi a rischio della vita) (vedere paragrafo 4.6).

Le donne in età fertile che usano l’itraconazolo devono adottare precauzioni contraccettive. Una contraccezione efficace deve essere continuata fino al periodo mestruale successivo alla fine della terapia con itraconazolo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità crociata

Non vi sono informazioni relative all’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antifungini azolici. Pertanto si deve usare cautela nel prescrivere itraconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri derivati azolici.

Effetti cardiaci

In uno studio con itraconazolo per via endovenosa in soggetti sani, si è osservata una temporanea asintomatica riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro che scompariva prima della successiva infusione. La rilevanza clinica di questa osservazione per le formulazioni orali non è nota.

Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato messo in relazione a segnalazioni di scompenso cardiaco congestizio. Lo scompenso cardiaco è stato riportato più frequentemente nei rapporti spontanei con una dose di 400 mg totali/die rispetto a quelli con dosi totali giornaliere minori, suggerendo che il rischio di scompenso cardiaco possa aumentare con la dose totale giornaliera di itraconazolo.

Itraconazolo non deve essere usato in pazienti con scompenso cardiaco congestizio o con una storia di scompenso cardiaco a meno che i benefici siano chiaramente superiori ai rischi. Questa valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, deve prendere in considerazione i fattori quali la gravità dell’indicazione, il dosaggio (ad es. la dose totale giornaliera) e i fattori di rischio individuali per lo scompenso cardiaco. Questi fattori di rischio includono malattie cardiache quali malattie ischemiche e valvolari, importanti malattie polmonari, quale la pneumopatia cronica ostruttiva, l’insufficienza renale ed altre malattie edematose. Questi pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dello scompenso cardiaco congestizio, devono essere trattati con cautela e sottoposti a controlli sui segni e sintomi di scompenso cardiaco durante il loro trattamento; nel caso si manifestino tali segni e sintomi durante il trattamento, la somministrazione di itraconazolo deve essere interrotta.

I calcio-antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono essere additivi rispetto a quelli dell’itraconazolo. Inoltre l’itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio-antagonisti. Pertanto bisogna avere cautela nel somministrare contemporaneamente itraconazolo e agenti calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.5) a causa di un aumentato rischio di scompenso cardiaco.

Effetti epatici

Casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta, si sono verificati durante l’uso di itraconazolo. La maggior parte di questi casi riguarda pazienti che avevano precedenti malattie epatiche, erano stati trattati per indicazioni sistemiche, avevano altre significative condizioni mediche e/o stavano prendendo altri prodotti medicinali epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per malattie epatiche. Alcuni di questi casi sono stati osservati entro il primo mese di trattamento, tra cui alcuni entro una settimana. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere considerato nei pazienti in trattamento con itraconazolo. I pazienti devono essere istruiti a riportare prontamente al medico segni e sintomi che suggeriscono un’epatite, come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere sospeso immediatamente e si deve eseguire un test della funzionalità epatica. Nei pazienti con enzimi epatici aumentati o malattie epatiche in fase attiva o che hanno mostrato tossicità epatica con altri prodotti medicinali, il trattamento non deve iniziare a meno che il beneficio atteso superi il rischio di danno epatico. In tali casi è necessario il monitoraggio degli enzimi epatici.

Ridotta acidità gastrica

L’assorbimento dell’itraconazolo è alterato quando l’acidità gastrica è ridotta. Nei pazienti trattati con medicinali antiacidi (ad es. idrossido di alluminio), questi devono essere somministrati almeno 2 ore dopo l’assunzione di itraconazolo. Nei pazienti con acloridria, come in certi pazienti con l’AIDS e nei pazienti trattati con inibitori della secrezione acida (ad es. H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare Itraconazolo Mylan Generics con una bevanda analcolica gassata con un basso pH.

Popolazione pediatrica

I dati clinici sull’uso di itraconazolo in pazienti pediatrici sono limitati. Itraconazolo non deve essere usato in pazienti pediatrici a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi.

Anziani

I dati clinici sull’uso di itraconazolo in pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo non deve essere usato in questi pazienti a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi.

Compromissione epatica

I dati disponibili sull’uso di itraconazolo in pazienti con compromissione epatica, sono limitati. Si deve usare cautela quando si somministra itraconazolo a questa popolazione di pazienti. (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

I dati disponibili sull’uso di itraconazolo in pazienti con compromissione renale, sono limitati. Si deve usare cautela quando si somministra itraconazolo a questa popolazione di pazienti. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere minore in pazienti con insufficienza renale. Può essere considerato un adeguamento della dose.

Perdita dell’udito

Sono stati segnalati casi transitori o permanenti di perdita dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente.

Pazienti immunocompromessi

In alcuni pazienti immunocompromessi (ad es. pazienti con neutropenia, con AIDS o con trapianto d’organo), che sono trattati aggressivamente con chemioterapici e antibiotici, la biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta. Pertanto si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica

in questi pazienti e di aumentare la dose se necessario.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche con immediato rischio per la vita

A causa delle caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), l’itraconazolo non è raccomandato per iniziare la terapia in pazienti con infezioni sistemiche fungine con immediato rischio per la vita.

Pazienti con AIDS

Nei pazienti con AIDS trattati per infezioni fungine sistemiche come sporotricosi, blastomicosi, itoplasmosi o criptococcosi (meningee e non meningee) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare la necessità del trattamento di mantenimento.

Neuropatia

Se si verifica una neuropatia che può essere attribuita all’itraconazolo, il trattamento deve essere sospeso.

Patologie del metabolismo dei carboidrati

Itraconazolo Mylan Generics contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza dalla saccarasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Resistenza crociata

Nella candidosi sistemica, se si sospettano ceppi della specie Candida resistenti al fluconazolo, non è detto che questi possano essere ritenuti sensibili all’itraconazolo, in ogni caso test di sensibilità devono essere condotti prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’itraconazolo ha potenzialmente interazioni clinicamente importanti con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Itraconazolo non deve essere usato entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento di agenti che inducono il CYP-3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (Erba di S. Giovanni)). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub-terapeutici di itraconazolo e pertanto ad inefficacia.

L’uso a lungo termine (più di 6 mesi consecutivi o più di 6 mesi cumulativi) non è raccomandato a meno che non vi siano altre possibili alternative terapeutiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Prodotti medicinali che influenzano l’assorbimento dell’itraconazolo

I farmaci che riducono l’acidità gastrica, alterano l’assorbimento dell’itraconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Prodotti medicinali che influenzano il metabolismo dell’itraconazolo

Itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4.

Sono stati condotti studi di interazione con rifampicina, rifabutina e fenitoina che sono potenti induttori del CYP3A4. La biodisponibilità di itraconazolo e idrossi-itraconazolo è diminuita in misura tale che l’efficacia può essere considerevolmente ridotta. Pertanto si raccomanda di non associare itraconazolo a questi potenti induttori enzimatici. Non sono disponibili dati da studi formali con altri induttori enzimatici, come carbamazepina, Hypericum perforatum (Erba di S. Giovanni), fenobarbital ed isoniazide, ma simili effetti devono essere previsti. Potenti inibitori di questo enzima, come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina, possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo.

Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali

Itraconazolo può inibire il metabolismo di prodotti medicinali metabolizzati dalla famiglia del citocromo 3A. Questo può causare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi gli effetti indesiderati. Quando si usano medicinali concomitanti i rispettivi fogli illustrativi devono essere consultati per informazione sulle vie metaboliche. Dopo la sospensione del trattamento, le concentrazioni

plasmatiche di itraconazolo diminuiscono gradualmente, secondo la dose e la durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Questo deve essere tenuto in considerazione quando si valuta l’effetto inibitorio dell’itraconazolo sui farmaci co-somministrati.

Esempi sono:

I seguenti medicinali sono controindicati con itraconazolo

Astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, chinidina, levacetilmetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, sertindolo e terfenadina sono controindicati con itraconazolo poiché la co- somministrazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi substrati, che può portare al prolungamento dell’intervallo QT ed in rari casi a torsione di punta;

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina, lovastatina e simvastatina;

Triazolam e midazolam per via orale;

Alcaloidi dell’ergot, come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

Eletriptan.

Nisoldipina.

Si deve usare cautela quando si somministra itraconazolo assieme ai calcio antagonisti a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che riguardano i farmaci metabolizzati dal CYP3A4, i calcio-antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono essere additivi rispetto a quelli dell’itraconazolo.

I seguenti farmaci devono essere usati con cautela e devono essere monitorate le loro concentrazioni plasmatiche e gli effetti clinici o indesiderati. Se co-somministrati con itraconazolo i loro dosaggi devono essere ridotti se necessario:

Anticoagulanti orali;

Inibitori dell’HIV-proteasi, come indinavir, ritonavir e saquinavir;

Alcuni agenti antineoplastici, come busulfan, docetaxel, trimetrexato ed alcaloidi della vinca;

Calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4, come le diidropiridine ed il verapamil;

Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, rapamicina (noto anche come sirolimus) e tacrolimus;

Alcuni glucocorticosteroidi come budesonide, desametasone, fluticasone e metilprednisolone;

Digossina (attraverso l’inibizione della P-glicoproteina);

Altri: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspirone, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, ebastina, fentanil, alofantrina, midazolam e.v., reboxetina, repaglinide, rifabutin.

La somministrazione concomitante di itraconazolo e loperamide, un substrato del CYP3A4, CYP2C8 e glicoproteina-P, comporta un aumento di 3- 4 volte i livelli plasmatici della loperamide. Poiché questo aumento non è associato con un effetto misurato sul sistema nervoso centrale, la rilevanza clinica di questa interazione farmacocinetica non è nota.

Non sono state osservate interazioni dell’itraconazolo con la zidovudina (AZT) e la fluvastatina. Non sono stati osservati effetti induttivi dell’itraconazolo sul metabolismo dell’etinilestradiolo e del noretisterone. Uno studio di interazione farmacocinetica con itraconazolo (200 mg al giorno per 16 giorni) e una singola assunzione (al giorno 15) di un contraccettivo orale contenente 1 mg di noretisterone e 0,035 mg di etinilestradiolo, dimostra che la Cmax di questi componenti non è stata significativamente aumentata; l’AUC è aumentata del 37% e del 25% rispettivamente. Ciò significa che non è previsto nessun cambiamento per l’azione dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e noretisterone se combinati con itraconazolo.

Effetti sul legame con le proteine

Studi in vitro hanno mostrato che non vi sono interazioni sul legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Itraconazolo non deve essere somministrato durante la gravidanza eccetto che in casi con rischio per la vita e quando il beneficio potenziale per la madre supera il potenziale danno per il feto (vedere paragrafo 4.3).

In studi sugli animali itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Si dispone di informazioni limitate sull’uso di itraconazolo in gravidanza. Durante l’esperienza successiva alla commercializzazione, sono stati riportati casi di anomalie congenite. Questi casi includono malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, cardiovascolari ed oftalmiche ed anche malformazioni cromosomiche multiple. Una correlazione con itraconazolo non è stata stabilita. Dati epidemiologici sull’esposizione ad itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza, principalmente in pazienti trattate a breve termine per una candiasi vulvo-vaginale, non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni rispetto ai controlli non esposti ad agenti teratogeni noti.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che assumono itraconazolo devono usare precauzioni contraccettive. Una contraccezione efficace deve essere continuata fino al periodo mestruale successivo alla fine della terapia con itraconazolo.

Allattamento

Itraconazolo è escreto nel latte materno in quantità limitate. Pertanto i benefici attesi dalla terapia con itraconazolo devono essere valutati rispetto al potenziale rischio dell’allattamento. In caso di dubbio la paziente non deve allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti di itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si è alla guida di veicoli e si usano macchinari bisogna tener conto che in alcuni casi può manifestarsi la possibilità di effetti indesiderati come vertigini, disturbi visivi e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati riportati in studi clinici con itraconazolo capsule e/o da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione con itraconazolo di tutte le formulazioni.

In studi clinici che hanno coinvolto 2104 pazienti trattati con itraconazolo per dermatomicosi o onicomicosi, le reazioni avverse più frequentemente riportate erano di origine gastrointestinale, dermatologica ed epatica.

La tabella che segue presenta le reazioni avverse per classi sistemico-organiche. All’interno di ogni classe sistemico-organica gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza con cui si manifestano secondo la seguente convenzione: molto comuni (1/10), comuni (1/100, < 1/10), non comuni (1/1.000, < 1/100), rari (1/10.000, <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non noti (la cui frequenza non può essere stabilita dai dati disponibili).

Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
RariLeucopenia
Frequenza non notaNeutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comuniIpersensibilità*
Frequenza non notaReazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, edema angioneurotico, malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequenza non notaIpopotassiemia, ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso
Non comuniCefalea, vertigini, parestesia
RariIpoestesia
Frequenza non notaNeuropatia periferica*
Patologie dell’occhio
RariDisturbi visivi
Frequenza non notaVisione offuscata e diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
RaroTinnito
Frequenza non notaPerdita dell’udito transitoria o permanente*
Patologie cardiache
Frequenza non notaScompenso cardiaco congestizio*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non notaEdema polmonare
Patologie gastrointestinali
ComuniDolore addominale, nausea
Non comuniVomito, diarrea, stipsi, dispepsia, disgeusia, flatulenza
RaraPancreatite
Patologie epatobiliari
Non comuniIperbilirubinemia, aumento dell’alanino-aminotrasferasi e dell’aspartato-aminotrasferasi
RariAumento degli enzimi epatici
Frequenza non notaInsufficienza epatica acuta*, epatite, epatotossicità*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneEruzione cutanea
Non comuniOrticaria, alopecia, prurito
Frequenza non notaNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non notaMialgia, artralgia
Patologie renali d urinarie
RaraPollachiuria,
Frequenza non notaIncontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuniDisturbo mestruale
Frequenza non notaDisfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuneEdema
RariFebbre

* vedere paragrafo 4.4

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Le reazioni avverse riportate a seguito di sovradosaggio sono generalmente le stesse riportate con l’uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione può essere praticata una lavanda gastrica. Se ritenuto appropriato può essere somministrato carbone attivo.

Itraconazolo non è rimosso con l’emodialisi. Non è disponibile un antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02A C02.

Itraconazolo è un composto triazolico sintetico con azione antimicotica contro dermatofiti, lieviti,

Aspergillus spp. ed altri miceti patogeni.

Meccanismo d’azione

Itraconazolo inibisce la biosintesi dell’ergosterolo, il più importante sterolo della membrana cellulare di lieviti e miceti, a concentrazioni di solito tra 0,025 e 0,8 µg/ml. Questo causa cambiamenti della permeabilità e dei componenti lipidici della membrana.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica non è ben noto per itraconazolo, il quale è simile ad altri triazoli. Ciò significa che la farmacocinetica delle antimicotici non è chiara.

Meccanismo di resistenza

La resistenza di lieviti agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di varie mutazioni genetiche. Sono stati descritti i seguenti meccanismi:

sovraespressione di ERG11, il gene che contiene il codice genetico per 14 alfa-demetilasi (l’enzima bersaglio)

mutazioni puntiformi in ERG11 che portano ad una ridotta affinità della 14 alfa-demetilasi all’itraconazolo

sovraespressione del “trasportatore del farmaco” che porta a una significativa perdita di itraconazolo dalle cellule di lievito (cioè l’itraconazolo non è in grado di raggiungere il suo obiettivo)

resistenza crociata. La resistenza crociata tra membri della classe degli azoli è stata osservata in specie Candida, anche se la resistenza da un solo membro della classe non significa necessariamente che l’organismo sarà resistenti anche ad altri azoli.

Breakpoints

I breakpoints non sono ancora stati stabiliti per l’itraconazolo contro i lieviti utilizzando i metodi EUCAST.

Sono stati determinati solo i breakpoints per l’itraconazolo nei confronti delle specie Candida per le infezioni da lieviti superficiali utilizzando i metodi CLSI. I valori di soglia CLSI sono: sensibili a <0.125 mg/l e resistente a > 1 mg/l.

La comparsa di resistenza acquisita può variare per alcune specie geograficamente e nel tempo. E’ auspicabile l’informazioni su resistenza locale, in particolare per quanto riguarda il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, il parere di esperti dovrebbe essere ottenuto se la resistenza locale si sta

verificando così di frequente che l’utilizzo dell’agente è in dubbio per almeno alcuni tipi di infezione.

La sensibilità in vitro dei lieviti all’itraconazolo dipende dalla quantità dell’inoculazione, la temperatura di incubazione, la fase di crescita del lievito e dal tipo di terreno di coltura utilizzato. La concentrazione inibitoria minima di itraconazolo può quindi variare in modo significativo.

La sensibilità nella seguente tabella si riferisce al MIC90 <1 mg di itraconazolo/l. Non vi è alcuna correlazione tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.

Specie comunemente sensibili
Aspergillus spp.
2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp.

1

Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Organismi con ereditata resistenza
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium prolificans
Scopulariopsis spp.

1 Questi organismi possono essere riscontrati in pazienti che hanno viaggiato al di fuori dell’Europa.

2 C’è stato un rapporto di ceppi itraconazolo-resistenti di Aspergillus fumigatus.

3 Sensibilità moderata a seconda della natura.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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I livelli plasmatici variano fortemente tra individui, sia a dosi singole sia a dosi ripetute.

Assorbimento

L’itraconazolo è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. I livelli plasmatici massimi di

sostanza attiva immodificata si raggiungono in 2-5 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità orale assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La biodisponibilità massima dopo assunzione orale si ottiene se l’itraconazolo viene assunto immediatamente dopo un pasto.

La concentrazione allo stato stazionario viene raggiunta entro 15 giorni con i valori di Cmax di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispettivamente. La farmacocinetica di itraconazolo è caratterizzata da non linearità e di conseguenza è dimostrato l’accumulo nel plasma dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione

Il legame di itraconazolo con le proteine plasmatiche è del 99,8% con albumina poiché componente di legame primario (99.6% per il metabolita idrossilato). Nel sangue il 5% dell’itraconazolo è legato alle cellule ematiche, il 95% alle proteine plasmatiche e solo lo 0,2% è libero. La concentrazione di itraconazolo nel sangue intero è il 60% della concentrazione plasmatica. Esso ha anche un’affinità pronunciata per i lipidi ed è apparentemente distribuito in un grande volume nel corpo (> 700 L), ciò implica una vasta distribuzione nei tessuti.

I livelli tissutali in tessuti contenenti cheratina, specialmente cute ed unghie, sono fino a 4 volte più elevate di quelle nel plasma. L’eliminazione dell’itraconazolo è in relazione alla rigenerazione dell’epidermide, per le unghie l’eliminazione è determinata dalla velocità di crescita. Pertanto livelli terapeutici continuano ad esistere nella cute per 2-4 settimane dopo un trattamento di poche settimane; per le unghie questo periodo è di 6-9 mesi.

Itraconazolo viene escreto nella pelle attraverso le ghiandole sebacee ed in minor misura attraverso quelle sudoripare. Esso inoltre raggiunge la pelle attraverso i cheratinociti dello strato basale. Inoltre l’itraconazolo mostra buona penetrazione in altri tessuti che vengono attaccati da infezioni fungine. Concentrazioni di 2-3 volte quelle del plasma, sono state misurate in polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli.

Nel tessuto vaginale la concentrazione terapeutica permane per 2-3 giorni dopo 2 somministrazioni di 2 capsule in un giorno.

Dopo un trattamento di 3 giorni con 2 capsule una volta al giorno una concentrazione terapeutica continua ad essere presente nel tessuto vaginale per 2 giorni.

Biotrasformazione

Itraconazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato principalmente dall’enzima CYP3A4. Uno dei metaboliti è l’idrossi-itraconazolo che in vitro mostra un’azione antifungina paragonabile a quella di itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche sono approssimativamente il doppio più alte delle concentrazioni plasmatiche di itraconazolo.

Eliminazione

Circa il 35% della dose di itraconazolo è escreta nelle urine e circa il 54% nelle feci, principalmente come metaboliti inattivi. L’escrezione renale dell’itraconazolo come tale e dell’iidrossi-itraconazolo ammonta a meno dell’1% della dose, e l’escrezione fecale dell’itraconazolo come tale varia tra 3-18% della dose. L’emivita terminale media dell’itraconazolo è di circa 17 ore dopo una somministrazione singola ed aumenta e di circa 35 ore allo stato stazionario. La clearance dell’itraconazolo dopo una singola dose è di circa 312 ml/min, che si riduce con dosi ripetute (circa il 20-25% quando la dose viene raddoppiata) attraverso un meccanismo saturabile del suo metabolismo epatico.

Le farmacocinetiche dell’itraconazolo non sono lineari, di conseguenza la sostanza attiva si accumula nel plasma dopo somministrazioni multiple. Le concentrazioni alla stato stazionario si raggiungono in 15 giorni con un Cmax che raggiunge 0.5 µg/ml dopo 100 mg di itraconazolo una volta al giorno, 1,1 µg/ml dopo 200 mg una volta al giorno e 2,0 µg/ml dopo 200 mg due volte al giorno. Alla sospensione del trattamento le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo scendono quasi sotto il limite di determinazione entro 7 giorni. A causa del meccanismo di saturazione durante la metabolizzazione epatica, la clearance dell’itraconazolo decresce ai dosaggi più elevati.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Uno studio di farmacocinetica con una singola somministrazione di 100 mg di itraconazolo (una capsula da 100 mg) è stato condotto con 6 partecipanti alla sperimentazione sani e 12 partecipanti alla sperimentazione con cirrosi. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella AUC∞ tra questi due gruppi. Una riduzione statisticamente significativa della media Cmax (47%) e un duplice aumento dell’emivita di eliminazione (37±17 vs 16±5 ore) di itraconazolo è stato osservato nei partecipanti allo studio con cirrosi rispetto ai partecipanti alla sperimentazione sani. Non ci sono dati disponibili riguardanti l’uso a lungo termine di itraconazolo in pazienti con cirrosi.

Insufficienza renale

L’itraconazolo è largamente convertito metabolicamente e meno dell’1% della dose somministrata viene escreta con le urine come immodificata o come idrossimetabolita attivo. Un effetto significativo della funzionalità renale ridotta sulla farmacocinetica non è quindi previsto. Tuttavia, ci sono pochi dati disponibili relativi all’uso orale di itraconazolo in pazienti con insufficienza renale. Deve essere usata cautela se il medicinale è stato somministrato a questa popolazione di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicità subacuta e cronica hanno mostrato effetti indesiderati su adrenali, fegato e ovaie di ratti femmina. Il metabolismo dei grassi è risultato alterato nei ratti. Studi non clinici non hanno indicato una capacità di indurre mutazioni genetiche. Effetti tossici clinicamente rilevanti sono comparsi a livelli plasmatici. La rilevanza clinica degli effetti osservati negli animali non è nota.

In studi preclinici in ratti maschi, vi è stata una più elevata incidenza di sarcoma dei tessuti molli dopo 2 anni di trattamento. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.

Non vi è evidenza di influenza primaria sulla fertilità durante il trattamento con itraconazolo. Itraconazolo è risultato causare un aumento dose-dipendente della tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in ratti e topi a dosi elevate. Nei ratti la teratogenicità consiste in difetti scheletrici maggiori e nel topo in encefalocele e macroglossia.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula:

sfere di zucchero (saccarosio/amido di mais) ipromellosa (E464)

sorbitano stearato (E491) silice colloidale idrata (E551)

Capsula: cappuccio/corpo: gelatina

titanio diossido (E171) ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di PVC/PVDC/alluminio.

Confezione di blister contenenti: 4, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 140, 150, 200,

250, 280, 300, 500 o 1000 capsule rigide.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano, Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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037122013 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 4 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122025 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 6 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122037 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122049 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 8 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122052 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122064 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122076 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide , 15 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122088 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 18 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122090 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 20 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122102 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122114 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122126 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 50 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122138 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 56 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122140 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 60 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122153 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 84 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122165 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 100 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122177 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 140 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122189 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 150 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122191 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 200 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122203 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 250 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122215 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 280 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122227 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 300 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122239 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 500 capsule in blister PVC/PVDC/AL 037122241 Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 1000 capsule in blister PVC/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Dicembre 2006

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Itraconazolo my – 8 Cps 100 mg (Itraconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC02 AIC: 037122049 Prezzo: 7,5 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983