Tafinlar 75 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tafinlar 75 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tafinlar 75 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 75 mg di dabrafenib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida (capsula).

Capsula di colore rosa scuro, opaca, lunga circa 19 mm, sull’involucro della capsula è impresso ‘GS LHF’ e ’75 mg’.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con dabrafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con dabrafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type, pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di dabrafenib, usato sia in monoterapia che in associazione a trametinib, è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno (corrispondente ad una dose totale giornaliera di 300 mg). La dose raccomandata di trametinib, quando utilizzato in associazione con dabrafenib, è 2 mg una volta al giorno (QD).

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2).

Dimenticanza di dosi

Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se vi sono meno di 6 ore fino alla prossima dose.

Se una dose di trametinib viene dimenticata, quando dabrafenib viene somministrato in associazione a trametinib, assumere la dose di trametinib solo se vi sono più di 12 ore fino alla prossima dose prevista.

Modifiche della dose

Le capsule con i due dosaggi di dabrafenib, 50 mg e 75 mg, sono disponibili per gestire in modo efficace le necessità di modifica della dose.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose, o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2).

Non sono raccomandate la modifica o l’interruzione delle dosi in caso di reazioni avverse come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) o un nuovo melanoma primitivo (vedere paragrafo 4.4).

La terapia deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38,5° C. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.4).

Non sono necessari aggiustamenti posologici in caso di uveite fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello (vedere paragrafo 4.4).

Riduzioni dei livelli delle dosi raccomandate e raccomandazioni di modifica della dose sono riportati nella Tabella 1 e nella Tabella 2, rispettivamente.

Tabella 1: Riduzioni dei livelli delle dosi raccomandate

Livello della dose Dose di dabrafenib Uso in monoterapia o in associazione con trametinib Dose di trametinib* Solo quando usato in associazione con dabrafenib
Dose di inizio 150 mg BID 2 mg QD
Prima riduzione della dose 100 mg BID 1,5 mg QD
Seconda riduzione della dose 75 mg BID 1 mg QD
Terza riduzione della dose (solo in associazione) 50 mg BID 1 mg QD
Non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio per dabrafenib al di sotto di 50 mg BID, se usato in monoterapia o in associazione con trametinib. Non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio per trametinib al di sotto di 1 mg QD, se usato in associazione con dabrafenib.

*si prega far riferimento al RCP di trametinib per la posologia e il modo di somministrazione, per le istruzioni di dosaggio per il trattamento con trametinib in monoterapia

Tabella 2: Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi Evento Avverso (AE)

Grado (CTC-AE)* Modifiche della dose raccomandata di dabrafenib Usato in monoterapia o in associazione con trametinib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3 Interrompere la terapia fino a tossicità di grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4 Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la terapia fino al grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.

* L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTC-AE) v4.0

Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare 150 mg due volte al giorno.

Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando dabrafenib viene usato in associazione con trametinib entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nel dosaggio, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche del dosaggio per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per piressia, uveite, mutazioni di neoplasie non cutanee RAS positive e prolungamento dell’intervallo QT (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco retinico dell’epitelio pigmentato (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib).

Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse

Piressia

Quando dabrafenib è usato in monoterapia o in combinazione con trametinib e la temperatura del paziente è ≥ 38,5° C, la terapia deve essere interrotta (si prega consultare la tabella 2 per la guida alle modifiche della dose). Trametinib deve essere continuato alla medesima dose. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici quali ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere considerato l’uso di corticosteroidi orali nel caso gli antipiretici risultino insufficienti. Deve essere effettuata una valutazione dei pazienti per segni e sintomi di infezione e, se necessario, devono essere trattati in linea con la pratica clinica (vedere paragrafo 4.4).

Dopo risoluzione della piressia, il trattamento con dabrafenib deve essere ripreso con adeguata profilassi antipiretica, sia 1) allo stesso livello di dose, o 2) ridotto di un livello di dose se la piressia è ricorrente e/o è stata accompagnata da altri gravi sintomi che includono disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

Uveite

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in caso di uveite finché terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie non cutanee positive a mutazione RAS

Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non-cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Prolungamento del QT

Se durante il trattamento il QTc supera i 500 msec, il trattamento con dabrafenib deve essere temporaneamente interrotto, devono essere corrette le anomalie elettrolitiche (incluso il magnesio), e devono essere monitorati i fattori di rischio cardiaco per il prolungamento del QT (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia) il trattamento deve essere ricominciato una volta che il QTc è sceso sotto i 500 msec e ad una dose inferiore. Si raccomanda l’interruzione definitiva del trattamento con dabrafenib se l’aumento del QTc incontra valori di variazione sia> 500 msec che > 60 msec rispetto ai valori pre-trattamento. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra

Se dabrafenib è usato in combinazione con trametinib e si ha una diminuzione assoluta > 10 % nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni della modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di dabrafenib quando è assunto in associazione con dabrafenib.

Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion – RVO) e Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment – RPED)

Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l’associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni di modifica della dose di trametinib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

Per i pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica del dosaggio di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio di trametinib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib per casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) o polmonite.

Pazienti non-caucasici

La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib nei pazienti non-caucasici non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione renale grave e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione epatica da moderata a grave e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a grave possono presentare un aumento della esposizione al farmaco. Dabrafenib pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono ancora state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili. Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti avversi di dabrafenib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Le capsule di dabrafenib devono essere deglutite intere con acqua. Le capsule non devono essere masticate o aperte e non devono essere mescolate con cibo o liquidi a causa dell’instabilità chimica di dabrafenib.

Si raccomanda di assumere le dosi di dabrafenib alla stessa ora ogni giorno, lasciando un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Quando dabrafenib e trametinib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno con la dose del mattino o della sera di dabrafenib.

Dabrafenib deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno 2 ore dopo un pasto.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione di dabrafenib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la prossima dose prevista.

Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto con dabrafenib.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, il RCP di trametinib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

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Test per la presenza della mutazione BRAF V600

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type, pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF

Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di dabrafenib con trametinib che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia da terapia con un inibitore di BRAF.

Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con metastasi all’encefalo

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di dabrafenib e trametinib non è stata valutata in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 positiva, che ha metastatizzato all’encefalo.

Nuove Neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Casi di cuSCC (che includono cheratoacantomi) sono stati segnalati in pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nello studio di fase III MEK115306, nel 3% (6/209) dei pazienti che hanno ricevuto trametinib in associazione con dabrafenib si è verificato cuSCC e nel 18% (63/349) dei pazienti che hanno ricevuto vemurafenib in monoterapia. Il tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC nello studio MEK115306 è stato di 223 giorni (range da 56 a 510 giorni) nel braccio di terapia di combinazione e di 60 giorni (range da 9 a 653 giorni) nel braccio di dabrafenib in monoterapia.

Si raccomanda di effettuare una esame della cute, prima dell’inizio della terapia e mensilmente durante il trattamento, e fino a sei mesi dopo il trattamento del cuSCCI. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica.

I casi di cuSCC devono essere trattati con escissione dermatologica e il trattamento con dabrafenib o, se assunto in associazione, dabrafenib e trametinib deve essere continuato senza alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nei pazienti trattati con dabrafenib. Questi casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di monoterapia con dabrafenib. Casi di nuovo melanoma primitivo possono essere trattati con l’escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni della cute deve avvenire come descritto per i cuSCC.

Tumori maligni non-cutanei secondari/recidivanti

Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Sono stati segnalati negli studi clinici tumori maligni RAS-associati, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) e con dabrafenib in combinazione con l’inibitore di MEK, trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico).

Prima dell’inizio del trattamento dei pazienti deve essere effettuato un esame della testa e del collo, di minima, con ispezione visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché scansione con Tomografia Computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame di testa e collo ogni 3 mesi e una scansione CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandati ispezioni anali e pelviche (per le donne) prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa come clinicamente indicato.

Considerare attentamente i rischi e i benefici prima di somministrare dabrafenib a pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per tumori maligni non-cutanei secondari/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Risultati anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica.

Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione della vista

Sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite negli studi clinici o nei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Mentre sono in terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio).

Non sono necessari aggiustamenti posologici fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di uveite.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di RVO o RPED.

Piressia

La febbre è stata osservata in studi clinici dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nell’1% dei pazienti in studi clinici con dabrafenib in monoterapia, sono stati identificati eventi febbrili gravi non-infettivi definiti come febbre accompagnata da grave rigidità, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzione renale normale al basale (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di questi eventi febbrili gravi non-infettivi si è verificata tipicamente nel primo mese di monoterapia con dabrafenib. I pazienti con eventi febbrili gravi non-infettivi hanno risposto bene all’interruzione e/o alla riduzione della dose e a trattamento di supporto.

L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione. Nel braccio della terapia di associazione dello studio MEK115306 la piressia è stata riportata nel 57% (119/209) dei pazienti di cui il 7% di Grado 3, rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia con il 33% (69/211) dei pazienti che hanno riportato piressia, di cui il 2% di Grado 3.

Per i pazienti che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi casi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia e approssimativamente un terso dei pazienti aveva effetti di grado 3 o superiori.

La terapia con dabrafenib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38,5°C (si prega fare riferimento alla Tabella 2 per la guida alla modifica della dose). i pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. Una volta che la febbre si è risolta dabrafenib deve essere ripreso con l’appropriata profilassi utilizzando medicinali antiinfiammatori non steroidei o paracetamolo. Deve essere considerato l’uso di corticosteroidi in quei casi in cui gli antipiretici risultino insufficienti. Se la febbre è associata con altri gravi segni o sintomi, dabrafenib deve essere ricominciato come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib.

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in < 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in ≤1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib negli studi clinici. I casi osservati sono stati generalmente associati a piressia e disidratazione e hanno risposto bene all’interruzione della dose e a misure di supporto generali. È stata riportata nefrite granulomatosa (vedere paragrafo 4.8). I livelli di creatinina sierica dei pazienti devono essere monitorati routinariamente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere dabrafenib se clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Eventi epatici

Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Ipertensione

Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Se dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, la terapia con dabrafenib può in seguito essere continuata alla stessa dose.

Rash

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stato osservato rash in circa il 25 % dei pazienti. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Pancreatite

E’ stata segnalata pancreatite in < 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib. Uno degli eventi si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib e si è ripresentato a seguito di un ulteriore trattamento a dose ridotta. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite.

Prolungamento del QT

Il caso peggiore di prolungamento del QT-c > 60 millisecondi (msec) è stato osservato nel 3 % dei soggetti trattati con dabrafenib (> 500 msec in un soggetto della popolazione valutata complessivamente per la sicurezza). Nello studio di fase III MEK115306 nessuno dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha avuto nel peggiore dei casi un prolungamento del QTcB > 500 msec; QTcB è risultato aumentato di più di 60 msec dal basale nell’1% (3/209) dei pazienti. Nello studio di fase III MEK116513 quattro pazienti (1%) trattati con trametinib in associazione con dabrafenib hanno avuto un aumento di Grado 3 del QTcB (> 500 msec). Due di questi pazienti hanno avuto un aumento di Grado 3 del QTcB

(> 500 msec) che è stato anche un aumento > 60 msec dal basale.

Il trattamento con dabrafenib non è raccomandato nei pazienti con anomalie elettrolitiche non correggibili (compreso il magnesio), sindrome del QT lungo o in quelli che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT.

L’elettrocardiogramma (ECG) e gli elettroliti (compreso il magnesio) devono essere monitorati in tutti i pazienti prima del trattamento con dabrafenib, dopo un mese di trattamento e dopo modifiche della dose. Si raccomanda un ulteriore monitoraggio in particolare nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, mensilmente durante i primi 3 mesi di trattamento con dabrafenib, successivamente ogni 3 mesi o più spesso come clinicamente indicato. L’inizio del trattamento con dabrafenib non è raccomandato nei pazienti con QTc > 500 msec. Se durante il trattamento il QTc supera i 500 msec, il trattamento con dabrafenib deve essere temporaneamente interrotto, devono essere corrette le anomalie elettolitiche (compreso il magnesio), e devono essere controllati i fattori di rischio per il prolungamento del QT (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie). Il trattamento dovrà riprendere una volta che il QTc si riduce al di sotto di 500 msec e ad una dose più bassa come descritto nella Tabella 2. L’interruzione permanente del trattamento con dabrafenib è raccomandata se i valori dell’aumento del QTc risultano >500 msec e >60 msec rispetto ai valori pre-trattamento (vedere paragrafo 4.2). Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib.

Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE)

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come mancanza di fiato, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare potenzialmente letale.

Effetti di altre sostanze su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l’efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

Gli agenti che aumentano il pH gastrico possono ridurre la biodisponibilità di dabrafenib e devono essere evitati quando possibile (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di dabrafenib su altre sostanze

Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione dell’utilizzazione del farmaco (drug utilisation review – DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalized Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando si interrompe dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando si interrompe dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzanti CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi- dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Pertanto i medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione agenti alternativi. Usare cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. Evitare la somministrazione concomitante di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) di CYP2C8 o CYP3A4.

La somministrazione di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4) 400 mg una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71 % della AUC di dabrafenib e un aumento del 33 % della Cmax di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82 % e del 68 %, rispettivamente). Una riduzione del 16 % della AUC è stata osservata per carbossi- dabrafenib.

La somministrazione di gemfibrozil (un inibitore di CYP2C8) 600 mg due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47 % della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la Cmax di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13 %).

La solubilità di dabrafenib è pH-dipendente, con la riduzione della solubilità a pH più alto. I medicinali come gli inibitori di pompa protonica che inibiscono la secrezione dell’acido gastrico aumentando il pH gastrico possono ridurre la solubilità di dabrafenib e ridurre la sua biodisponibilità. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto del pH sulla farmacocinetica di dabrafenib. A causa del rischio teorico che agenti che aumentano il pH possono ridurre la biodisponibilità orale e l’esposizione a dabrafenib, questi medicinali che aumentano il pH gastrico devono, se possibile, essere evitati durante il trattamento con dabrafenib.

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzanti i farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi, e può influenzare alcuni medicinali trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). La proteina di trasporto Pgp può essere anche indotta come gli altri trasportatori, ad esempio MRP-2, BCRP e OATP1B1/1B3.

In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti di CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la Cmax e la AUC di midazolam (un substrato di CYP3A4) per via orale si sono ridotte del 61 % e del 74 %, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib utilizzando una formulazione con biodisponibilità più bassa della formulazione di dabrafenib.

La somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R- warfarin e del 37 % e 33 % in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La Cmax di S- e R-warfarin è aumentata del 18 % e del 19 %.

Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di cosi grande importanza per il paziente e l’aggiustamento della dose non è cosi facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo, si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici.

E’ atteso un numero elevato di medicinali interessati, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a:

Analgesici (ad esempio fentanyl, metadone)

Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxicillina)

Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel)

Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin (vedere paragrafo 4.4))

Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)

Antipsicotici (ad esempio aloperidolo)

Bloccanti i canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)

Glicosidi cardiaci (ad esempio digossina, vedere paragrafo 4.4)

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Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone)

Antivirali HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

Contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6)

Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)

Statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina)

E’ probabile che l’insorgenza dell’induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell’interruzione di dabrafenib la compensazione dell’induzione è graduale, possono aumentare le concentrazioni di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 sensibili, di UDP glucuronosil transferasi (UGT) e dei substrati trasportatori e i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario aggiustare il dosaggio di questi agenti.

In vitro, dabrafenib è un inibitore basato su un meccanismo del CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento si può osservare l’inibizione transitoria di CYP3A4.

Effetti di dabrafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze

Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l’anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3 e la rilevanza clinica non può essere esclusa. Pertanto si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di dabrafenib e di substrati OATB1B1 o OATP1B3, quali le statine.

Sebbene dabrafenib ed i suoi metaboliti, idrossi-dabrafenib, carbossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib, siano in vitro inibitori del trasportatore dell’anione organico umano (OAT) 1 e OAT3, sulla base dell’esposizione clinica il rischio di un’interazione farmaco-farmaco è minimo. Dabrafenib e desmetil-dabrafenib si sono anche dimostrati dei moderati inibitori della human breast cancer resistance protein (BCRP); tuttavia, sulla base della esposizione clinica, il rischio di una interazione farmaco-farmaco è minimo.

Associazione con trametinib

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg QD e dabrafenib 150 mg BID è risultata in modifiche clinicamente non significative della Cmax e dell’AUC di trametinib e dabrafenib con aumenti del 16 e 23%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC di dabrafenib. È stata stimata una lieve diminuzione della biodisponibilità di trametinib, che corrisponde alla diminuzione dell’AUC del 12%, quando trametinib viene somministrato in associazione a dabrafenib, un induttore del CYP3A4, utilizzando un’analisi farmacocinetica della popolazione.

Quando dabrafenib è usato in associazione a trametinib si faccia riferimento alle linee guida sulle interazioni con altri medicinali presenti ai paragrafi 4.4 e 4.5 dei RCP di dabrafenib e trametinib.

Effetto del cibo su dabrafenib

I pazienti devono assumere dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di dabrafenib (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con dabrafenib e 4 mesi dopo l’ultima dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib. Dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo, come i metodi di barriera (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non vi sono dati sull’utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) quando assunto in associazione con trametinib.

Allattamento

Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio nell’allattare al seno il bambino. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non vi sono dati nell’uomo su dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dabrafenib ha una minima influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di dabrafenib devono essere tenuti in mente quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati del potenziale affaticamento e dei potenziali problemi agli occhi che influenzano queste attività.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di dabrafenib in monoterapia si basa sui dati di cinque studi clinici che includevano 578 pazienti con melanoma. Le reazioni avverse (ADRs) più frequenti (≥ 15 %) che sono segnalate con dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, affaticamento, nausea, papilloma, alopecia, rash e vomito.

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata in due studi di fase III, MEK115306 e MEK116513, dove l’analisi della sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata condotta in 209 e 350 pazienti, rispettivamente, con mutazione positiva BRAF V600 non resecabile o melanoma metastatico in trattamento con terapia di associazione a base di dabrafenib (150 mg BID) e trametinib (2 mg QD) (vedere paragrafo 5.1 terapia di associazione). Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) per la terapia di associazione a base di dabrafenib e trametinib sono piressia, affaticamento, nausea, cefalea, brividi, diarrea, eruzioni cutanee, artralgia, ipertensione, vomito e tosse.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che sono state riportate sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA ed in base alla frequenza. La seguente convezione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:

Molto comune ≥ 1/10

Comune da ≥ 1/100 a < 1/10

Non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)

Dabrafenib in monoterapia

Tabella 3: Reazioni avverse riportate negli studi clinici nel melanoma

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Molto comune Papilloma
Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Comune Cheratosi seborroica
Comune Acrochordon (fibromi penduli)
Comune Carcinoma a cellule basali
Non comune Nuovo melanoma primitivo
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito
Comune Ipofosfatemia
Comune Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Patologie dell’occhio Non comune Uveite
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea
Molto comune Vomito
Molto comune Diarrea
Comune Stipsi
Non comune Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Ipercheratosi
Molto comune Alopecia
Molto comune Rash
Molto comune Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Comune Secchezza della cute
Comune Prurito
Comune Cheratosi attinica
Comune Lesioni della cute
Comune Eritema
Non comune Pannicolite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Molto comune Mialgia
Molto comune Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie Non comune Non comune Insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia
Molto comune Affaticamento
Molto comune Brividi
Molto comune Astenia
Comune Sintomi simil-influenzali
Esami diagnostici Comune Riduzione del LVEF
Non comune Prolungamento del QT

Dabrafenib e trametinib in associazione

Tabella 4: Reazioni avverse che si verificano in due studi randomizzati di fase III di associazione

MEK115306 (n=209) e MEK116513a (n=350)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Molto commune Infezioni del tratto urinario
Nasofaringite
Comune Cellulite
Follicolite
Paronichia
Eruzione pustolare
Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi polipi e cisti) Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamoseb
Papillomac
Keratosi seborroica
Fibroma pendulo (porri)
Non comune Nuovo melanoma primitivo
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia
Comune Anemia
Trombocitopenia
Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità al farmaco
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito
Comune Disidratazione
Iponatremia
Ipofosfatemia
Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Vertigini
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Compromissione della vista
Non comune Corioretinopatia
Uveite
Distacco della retina
Edema periorbitale
Patologie cardiache Comune Riduzione della frazione di eiezione
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione
Emorragiad
Comune Ipotensione
Non comune Linfoedemaa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Comune Dispnea
Non comune Polmonite
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale
Stipsi
Diarrea
Nausea
Vomito
Comune Secchezza delle fauci
Stomatite
Non comune Pancreatite
Patologie epatobiliari Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata
Aspartato aminotransferasi aumentata
Comune Fosfatasi alcalina sierica aumentata
Gamma glutamiltransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Secchezza della cute
Prurito
Rash
Dermatite acneiforme
Comune Eritema
Cheratosi attinica
Sudorazioni notturne
Ipercheratosi
Alopecia
Sindrome da eritrodisestesia
palmo-plantare
Lesioni della cute
Iperidrosi
Pannicolite
Fissurazioni della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Mialgia
Dolore alle estremità
Comune Spasmi muscolaria
Creatinin fosfochinasi ematica aumentata
Patologie del sistema renale ed urinario Non comune Insufficienza renalea
Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento
Brividi
Astenia
Edema periferico
Piressia
Comune Infiammazione delle mucose
Malattia simil-influenzale
Edema facciale

a Il profilo di sicurezza dallo studio MEK116513 è generalmente simile a quello dello studio MEK115306 con le seguenti eccezioni: 1) le seguenti reazioni avverse hanno una categoria di frequenza più elevata rispetto al MEK115306: spasmo muscolare (Molto comune); Insufficienza renale e linfoedema (comune); Insufficienza renale acuta (Non comune); 2) le seguenti reazioni avverse si sono verificate nello studio MEK116513 ma non nello studio MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi (Non comune).

b cu SCC: SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma

c Papilloma, papilloma cutaneo

d Sanguinamento da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (che includono quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si sono verificati nel 9 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia nella popolazione valutata complessivamente per la sicurezza e nel 3% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib nello studio MEK115306. Con dabrafenib in monoterapia, circa il 70 % degli eventi si verificava entro le prime 12 settimane del trattamento, il tempo mediano dell’insorgenza è stato di 8 settimane. Gli eventi si sono verificati più tardi nei pazienti che ricevevano la dose combinata di dabrafenib in associazione con trametinib, con un tempo mediano di insorgenza di 22 settimane. Il novantasei per cento dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia nella popolazione valutata complessivamente per la sicurezza e i pazienti in trattamento con la terapia combinata negli studi di Fase III che hanno sviluppato carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) ha continuato il trattamento senza modificare la dose.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib sono stati riportati nuovi melanomi primitivi. I casi sono stati trattati con l’escissione e non hanno richiesto modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tumori maligni non-cutanei

L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non-cutanei, inclusi quelli con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici nell’1% (6/586) dei casi sono stati riportati tumori maligni non-cutanei nei pazienti con dabrafenib in monoterapia, e nell’1% (3/209) dei pazienti nello studio MEK115306 e in < 1% (3/350) dei pazienti nello studio MEK116513 con dabrafenib in associazione con trametinib. Casi di tumori maligni con mutazioni RAS sono stati osservati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Emorragia

Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie mortali si sono verificati in pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib.

Prolungamento del QT

Un paziente della popolazione valutata complessivamente per la sicurezza in trattamento con dabrafenib in monoterapia ha presentato un QTcB > 500 ms e solo il 3 % ha presentato il caso peggiore di prolungamento del QTc di > 60 msec. Nei pazienti che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib, nessun paziente in uno studio di Fase III e 4 pazienti (1%) in un secondo studio di Fase III han presentato il caso peggiore di prolungamento del QTc di > 500 msec; 2 dei 4 pazienti ha anche avuto un aumento > 60 msec dal Basale.

Riduzione del LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Nella popolazione valutata complessivamente per la sicurezza una riduzione del LVEF è stata riportata nell’1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia, e dal 6 all’8% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib in due studi clinici di Fase III, e nella maggior parte dei casi è risultata asintomatica e reversibile. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che potrebbero compromettere la funzione ventricolare sinistra.

Piressia

Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib è stata riportata febbre; l’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione a trametinib che sviluppano piressia, approssimativamente metà dei primi casi di piressia avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione valutata complessivamente per la sicurezza negli studi clinici, sono stati identificati gravi eventi febbrili non infettivi quali febbre accompagnata da grave rigidità, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta o di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L’insorgenza di questi gravi eventi febbrili non infettivi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con gravi episodi febbrili non infettivi hanno risposto bene ad un’interruzione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Eventi epatici

In studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib.

Ipertensione

Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.

Artralgia

Artralgia è stata riportata molto comunemente negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib (approssimativamente il 25 %) sebbene fosse per la maggior parte di gravità di grado 1 e 2, presentandosi non comunemente di gravità di grado 3 (< 1 %) e non è stato riportato nessun caso di grado 4.

Ipofosfatemia

Ipofosfatemia è stata riportata comunemente nella popolazione valutata complessivamente per la sicurezza negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia (7 %) e in associazione con trametinib negli studi clinici di Fase III (dal 3 al 4%). Si deve notare che circa la metà di questi casi con dabrafenib in monoterapia (4 %) e ≤ 1% con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati di gravità di grado 3.

Pancreatite

Pancreatite è stata riportata in trattamento con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando re-iniziano dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

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Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune; tuttavia dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina >1,5 volte l’ULN) pertanto deve essere usata cautela in questo ambito (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

Del numero totale di pazienti degli studi clinici con dabrafenib (N = 578), il 22 % era di età pari o superiore a 65 anni, e il 6 % era di età pari o superiore a 75 anni. In confronto con i soggetti più giovani (< 65), più soggetti di età ≥ 65 anni hanno avuto reazioni avverse che hanno portato a riduzioni del farmaco in studio (22 % versus 12 %) o ad interruzioni (39 % versus 27 %). Inoltre, i pazienti anziani hanno presentato più reazioni avverse gravi in confronto ai pazienti più giovani (41 % versus 22 %). Nessuna differenza complessiva nell’efficacia è stata osservata tra questi soggetti e i soggetti più giovani.

Negli studi di fase III MEK115306 (n = 209) e MEK116513 (n = 350) con dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, 56 pazienti (27%) e 77 pazienti (22%), rispettivamente erano di età ≥ 65 anni; 11 pazienti (5%) e 21 pazienti (6%) erano rispettivamente di età ≥ 75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni in entrambi gli studi. I pazienti di età ≥ 65 anni sono stati più propensi a manifestare effetti indesiderati gravi e effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione permanente del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni.

04.9 Sovradosaggio

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Non vi è uno specifico trattamento per un sovradosaggio di dabrafenib. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto, se necessario con un appropriato monitoraggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi.

Codice ATC: L01XE23.

Meccanismo d’azione

Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Le mutazioni oncogene di BRAF portano ad una attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Le mutazioni BRAF sono state identificate ad alta frequenza in specifici tumori, incluso il 50% circa dei melanomi. La mutazione BRAF più comunemente osservata è la V600E, che rappresenta il 90% circa delle mutazioni BRAF che sono state osservate nel melanoma.

I dati preclinici generati dai test biochimici hanno dimostrato che dabrafenib inibisce le BRAF chinasi attivando le mutazioni del codone 600 (Tabella 5).

Tabella 5: Attività inibitoria delle chinasi di dabrafenib contro RAF chinasi

Chinasi Concentrazione inibente 50 (nM)
BRAF V600E 0,65
BRAF V600K 0,50
BRAF V600D 1,8
BRAF WT 3,2
CRAF WT 5,0

Dabrafenib ha dimostrato la soppressione di un biomarcatore farmacodinamico a valle (ERK fosforilato) e l’inibizione della crescita cellulare di linee cellulari di melanoma con la mutazione BRAF V600, in vitro e in modelli animali.

In soggetti con melanoma positivo per mutazione BRAF V600, la somministrazione di dabrafenib ha determinato l’inibizione a livello tumorale di ERK fosforilato rispetto al basale.

Associazione con trametinib

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e dell’attivazione di MEK2 e dell’attività chinasica. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce inibizione simultanea della via. L’associazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistenza in vivo in xenotrapianti di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600.

Determinazione dello stato della mutazione BRAF

Prima di assumere dabrafenib o l’associazione con trametinib, i pazienti devono aver avuto confermato da un test validato lo stato tumorale positivo per la mutazione BRAF V600. Negli studi clinici di fase II e III, lo screening per l’eleggibilità ha richiesto una determinazione centralizzata per la mutazione BRAF V600 che ha utilizzato un test per la mutazione BRAF condotto sui più recenti campioni di tessuto tumorale disponibili. Il tumore primitivo o il tumore da una sede metastatica è stato testato con un saggio investigational use only assay (IUO). IUO è un test allele specifico mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) condotto su DNA estratto da tessuto tumorale fissato con formalina e impregnato di paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded – FFPE). Il test è stato disegnato in modo specifico per differenziare la mutazione V600E e la mutazione V600K. Solo soggetti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E o V600K erano eleggibili per la partecipazione agli studi clinici.

Successivamente, tutti i campioni dei pazienti sono stati ri-testati utilizzando il test validato bioMerieux (bMx) THxID BRAF che ha un marchio CE. Il test bMx THxID BRAF è un PCR allele-specifico condotto su DNA estratto da tessuto tumorale FFPE. Il test è stato disegnato per rilevare le mutazioni BRAF V600E e V600K con alta sensibilità (sequenza V600E e V600K fino al 5% in un background di sequenza wild-type usando DNA estratto da tessuto FFPE). Studi non clinici e clinici con analisi retrospettiva di sequenziamento bidirezionale Sanger hanno mostrato che il test rileva anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600E/K601E con minore sensibilità. La specificità del test è stata del 94 % nei campioni degli studi non clinici e clinici (n = 876) che avevano mutazione positiva al test THxID BRAF e successivamente erano stati sequenziati utilizzando il metodo di riferimento.

Efficacia clinica e sicurezza

Dabrafenib in associazione con trametinib

Pazienti naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata di trametinib (2 mg QD) in associazione con dabrafenib (150 mg BID) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 è stata studiata in due studi di fase III e uno studio di supporto di fase I/II.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco che confronta l’associazione di dabrafenib e trametinib con dabrafenib e placebo nella terapia di prima linea per i soggetti con melanoma cutaneo non resecabile (Stadio IIIC) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione BRAF V600E/K. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un endpoint secondario di sopravvivenza globale (OS). I soggetti sono stati stratificati per livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore del valore normale (ULN) versus ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E versus V600K).

Un totale di 423 soggetti sono stati randomizzati 1: 1 all’associazione (N = 211) o a dabrafenib (N = 212). La maggior parte dei soggetti erano Bianchi (> 99%) e Maschi (53%), con un’età media di 56 anni (il 28% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentavano una malattia allo stadio IVM1c (67%). La maggior parte dei soggetti avevano LDH ≤ ULN (65%), ECOG performance status pari a 0 (72%), e malattia viscerale (73%) al basale. La maggior parte dei soggetti aveva una mutazione BRAF V600E (85%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’analisi della sopravvivenza globale finale (12 gennaio 2015) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale per l’associazione rispetto a dabrafenib in monoterapia. Le stime di sopravvivenza globale a 1 anno (74%) e 2 anni (51%) per il braccio di associazione sono state superiori a quelle per dabrafenib in monoterapia (68% e 42% rispettivamente).

Miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati per l’endpoint primario di PFS e l’endpoint secondario di tasso di ORR. È stata inoltre osservata una durata di risposta superiore (Tabella 6).

Tabella 6: risultati di efficacia per lo studio MEK115306 (COMBI-d)

Endpoint Dabrafenib + Trametinib (N=211) Dabrafenib + Placebo (N=212) Dabrafenib + Trametinib (N=211) Dabrafenib + Placebo (N=212)
Data di cut-off dei dati 26 Agosto 2013 12 Gennaio 2015
PFS a
Progressione della malattia o morte, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76)
PFS mediano (mesi) (95 % IC) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13,9) 8,8 (5,9, 9,3)
Hazard Ratio (95 % CI) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84)
P value 0,035 <0,001
ORR b (95 % CI) 67 (59,9, 73,0) 51 (44,5, 58,4) 69 (61,8,74,8) 53 (46,3, 60,2)
Differenza ORR (95 % IC) 15e (5,9, 24,5) 15e (6,0, 24,5)
P value 0,0015 0,0014
DoRc mediana (Mesi) (95% IC) 9,2d (7,4, NR) 10,2d (7,5, NR) 12,9 (9,4, 19,5) 10,6 (9,1, 13,8)

a – Periodo libero da progressione (valutato dallo sperimentatore)

b – Tasso di risposta globale = Risposta completa + Risposta parziale

c – Durata della risposta

d – Al momento della segnalazione la maggior parte (≥ 59%) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso

e – Differenza del tasso di risposta globale calcolata in base all’ORR risultante non arrotondato

NR = Non raggiunto

MEK116513 (COMBI-v)

Lo Studio MEK116513 era uno studio a 2 bracci, randomizzato, in aperto, di fase III di confronto tra la terapia di associazione di dabrafenib e trametinib con vemurafenib in monoterapia per melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale, con un endpoint secondario di PFS. I soggetti sono stati stratificati per il livello di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore della norma (ULN) versus ≤ ULN) e per la mutazione BRAF (V600E contro V600K).

Un totale di 704 soggetti sono stati randomizzati 1: 1 o all’associazione o a vemurafenib. La maggior parte dei soggetti erano Bianchi (> 96%) e Maschi (55%), con un’età media di 55 anni (il 24% di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava la malattia allo stadio IV M1c (61% nel complesso). La maggior parte dei soggetti avevano LDH ≤ ULN (67%), ECOG performance status pari a 0 (70%), e malattia viscerale (78%) al basale. Nel complesso, il 54% dei soggetti ha avuto < 3 siti di malattia al basale. La maggior parte dei soggetti ha avuto melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E (89%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’analisi della sopravvivenza globale aggiornata (13 marzo 2015) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS dell’associazione a confronto con la monoterapia di vemurafenib. La stima di OS di12 mesi è stata del 72% per la terapia di associazione e del 65% per vemurafenib.

Miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati per l’endpoint secondario di PFS e tasso di ORR. È stata inoltre osservata una durata di risposta superiore (Tabella 7).

Tabella 7: Risultati di efficacia per lo Studio MEK116513 (COMBI-v)

Endpoint Dabrafenib + Trametinib (N=352) Vemurafenib (N=352)
PFS
Progressione della malattia o decesso, n (%) 166 (47) 217 (62)
PFS mediano (mesi) (95 % IC) 11,4 (9,9, 14,9) 7,3 (5,8, 7,8)
Hazard Ratio (95 % CI) 0,56 (0,46, 0,69)
P value <0,001
ORRb (95 % IC) 226 (64) (59,1, 69,4) 180 (51) (46,1, 56,8)
Differenza ORR (95 % IC) 13 (5,7, 20,2)
P value 0,0005
DoR (mesi) Mediana (95 % IC) 13,8 (11,0, NR) 7,5 (7,3, 9,3)

Terapia precedente con inibitori di BRAF

Ci sono dati limitati nei pazienti che assumevano la combinazione di dabrafenib con trametinib in progressione di malattia da un precedente inibitore di BRAF.

La parte B dello studio BRF113220 includeva una coorte di 26 pazienti che avevano avuto una progressione con un inibitore di BRAF. L’associazione di trametinib 2 mg QD e dabrafenib 150 mg BID ha dimostrato un’attività clinica limitata nei pazienti che avevano avuto una progressione da un inibitore di BRAF. La valutazione dello sperimentatore ha confermato che il tasso di risposta è stato del 15% (95% IC: 4,4, 34,9) e la PFS mediana è stata di 3,6 mesi (95% CI: 1,9, 5,2). Risultati analoghi sono stati osservati nei 45 pazienti che sono passati dalla monoterapia con dabrafenib all’associazione di trametinib 2 mg QD e dabrafenib 150 mg BID nella parte C di questo studio. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta confermata del 13% (95% CI: 5,0, 27,0) con una PFS mediana di 3,6 mesi (95% CI: 2, 4).

Monoterapia con dabrafenib

L’efficacia di dabrafenib nel trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico, positivo per la mutazione BRAF V600 è stata valutata in 3 studi (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) che includevano pazienti con mutazioni BRAF V600E e/o V600K.

In questi studi clinici erano inclusi in totale 402 soggetti con mutazione BRAF V600E e 49 soggetti con mutazione BRAF V600K. I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E sono stati esclusi dallo studio di conferma (di fase III) e rispetto ai pazienti con mutazione V600K negli studi a braccio singolo l’attività appariva inferiore a quella nei tumori V600E.

Nessun dato è disponibile nei pazienti con melanoma che presenta mutazioni BRAF V600 diverse da V600E e V600K. L’efficacia di dabrafenib nei soggetti trattati in precedenza con un inibitore delle protein chinasi non è stata studiata.

Pazienti non trattati in precedenza (risultati dello studio di fase III [BREAK-3])

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato, in aperto [BREAK 3] che confrontava dabrafenib a dacarbazina (DTIC) in pazienti, non precedentemente trattati, con melanoma avanzato (inoperabile Stage III) o metastatico (Stage IV) positivi per la mutazione BRAF V600E. I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E erano esclusi.

L’obiettivo primario dello studio è stato la valutazione dell’efficacia di dabrafenib in confronto a DTIC rispetto alla sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival PFS) in base alla valutazione dello sperimentatore. Ai pazienti del braccio DTIC era consentito passare a dabrafenib a progressione di malattia confermata da una valutazione radiologica indipendente. Le caratteristiche al basale sono state bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Il sessanta per cento dei pazienti erano maschi e il 99,6 % erano caucasici; l’età mediana era di 52 anni con il 21 % dei pazienti di età ≥ 65 anni, il 98,4 % aveva lo status ECOG di 0 o 1, e il 97 % dei pazienti aveva malattia metastatica.

Alla data dell’analisi pre-specificata, data limite 19 Dicembre 2011, è stato raggiunto un significativo miglioramento dell’endpoint primario PFS (HR = 0,30; 95 % Cl 0,18; 0,51; p < 0,0001). I risultati di efficacia dell’analisi primaria e di una analisi post-hoc con un follow up a 6-mesi sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Efficacia nei pazienti non trattati in precedenza (Studio BREAK-3, 25 Giugno 2012)

Dati al19 Dicembre 2011 Dati al25 Giugno 2012
DabrafenibN=187 DTIC N=63 DabrafenibN=187 DTIC N=63
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana, mesi (95 % IC) HR (95 % IC) 5,1 (4,9; 6,9) 2,7 (1,5; 3,2) 6,9 (5,2; 9,0) 2,7 (1,5; 3,2)
0,30 (0,18; 0,51) P < 0,0001 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001
Risposta globalea
% (95 % IC) 53 (45,5; 60,3) 19 (10,2; 30,9) 59 (51,4; 66,0) 24 (14; 36,2)
Durata della risposta
Mediana, mesi (95 % IC) N=99 5,6 (4,8; NR) N=12 NR (5,0; NR) N=110 8,0 (6,6; 11,5) N=15 7,6 (5,0; 9,7)

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; DTIC: dacarbazina; HR: hazard ratio; NR: non raggiunto

b. Definita come risposta confermata completa + parziale.

Alla data di cut-off del 25 Giugno 2012, trentacinque soggetti (55,6 %) dei 63 randomizzati a DTIC erano passati a dabrafenib e il 63 % dei soggetti randomizzati a dabrafenib e il 79 % dei soggetti randomizzati a DTIC erano progrediti o deceduti. La PFS mediana dopo cross-over è stata di 4,4 mesi.

Tabella 9: Dati di sopravvivenza dell’analisi primaria e dell’analisi post-hoc

Data di cut-off Trattamento Numero di decessi (%) Hazard Ratio(95% IC)
19 Dicembre 2011 DTIC 9 (14%) 0,61 (0,25; 1,48) (a)
dabrafenib 21 (11%)
25 Giugno 2012 DTIC 21 (33%) 0,75 (0,44; 1,29) (a)
dabrafenib 55 (29%)
18 Dicembre 2012 DTIC 28 (44%) 0,76 (0,48; 1,21) (a)
dabrafenib 78 (42%)

(a) I pazienti non erano stati censiti al tempo del cross-over

I dati di sopravvivenza globale di un’ulteriore analisi post-hoc sulla base della data limite del 18 Dicembre 2012 hanno dimostrato una percentuale a 12 mesi di OS del 63 % e del 70 %, rispettivamente per i trattamenti DTIC e dabrafenib.

Pazienti con metastasi cerebrali (risultati dello studio di fase II (BREAK-MB)

BREAK-MB è uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, a due coorti, disegnato per valutare la risposta intracranica di dabrafenib nei soggetti con conferma istologica (Stage IV) di melanoma metastatico cerebrale, con mutazione positiva per BRAF (V600E o V600K). I soggetti erano arruolati nella Coorte A (soggetti con nessuna precedente terapia locale per metastasi cerebrali) o nella Coorte B (soggetti che avevano ricevuto una precedente terapia locale per metastasi cerebrali).

L’endpoint primario dello studio è stato la percentuale della risposta complessiva intracranica (OIRR) nella popolazione dei pazienti V600E, come da valutazione degli sperimentatori. I risultati della OIRR confermata e altri risultati di efficacia come da valutazione dello sperimentatore sono presentati nella Tabella 10.

Tabella 10: Dati di efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali (studio BREAK-MB)

Popolazione di tutti i soggetti trattati
BRAF V600E (Primario) BRAF V600K
Coorte A N=74 Coorte B N=65 Coorte A N=15 Coorte B N=18
Percentuale di risposta intracranica complessiva, % (95 % IC)a
39% (28,0; 51,2) P < 0,001b 31% (19,9; 43,4) P < 0,001b 7% (0,2; 31,9) 22% (6,4; 47,6)
Durata della risposta intracranica, mediana, mesi (95% IC)
N=29 4,6 (2,8; NR) N=20 6,5 (4,6; 6,5) N=1 2,9 (NR, NR) N=4 3,8 (NR, NR)
Risposta globale, % (95% CI)a
38% (26,8; 49,9) 31% (19,9; 43,4) 0 (0; 21,8) 28% (9,7; 53,5)
Durata della risposta, mediana, mesi (95% IC)
N=28 5,1 (3,7; NR) N=20 4,6 (4,6; 6,5) NA N=5 3,1 (2,8; NR)
Sopravvivenza libera da progressione, mediana, mesi (95% IC)
3,7 (3,6; 5,0) 3,8 (3,6; 5,5) 1,9 (0,7; 3,7) 3,6 (1,8; 5,2)
Sopravvivenza globale, mediana, mesi (95% IC)
Mediana, mesi 7,6 (5,9; NR) 7,2 (5,9; NR) 3,7 (1,6; 5,2) 5,0 (3,5; NR)

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunto; NA: non pertinente

a – Risposta confermata.

b – Questo studio è stato disegnato per supportare o rigettare l’ipotesi nulla di OIRR ≤10% (sulla base dei risultati storici) in favore di una ipotesi alternativa di OIRR ≥ 30% in soggetti positivi per la mutazione BRAF V600E.

Pazienti che non erano stati trattati in precedenza o che avevano fallito almeno una precedente terapia sistemica (risultati della fase II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) è uno studio multicentrico, a braccio singolo, che ha arruolato 92 soggetti con melanoma metastatico (Stage IV), positivo per la mutazione BRAF V600E o V600K.

Lo sperimentatore ha valutato che la percentuale di risposta confermata nei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600E (n=76) è stata del 59 % (95 % IC: 48,2; 70,3) e la durata mediana della risposta è stata di 5,2 mesi (95 % IC: 3,9; non calcolabile) sulla base di un tempo mediano di follow-up di 6,5 mesi. Nei pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600K (n=16) la percentuale di risposta è stata del 13 % (95 % IC: 0,0; 28,7) con una mediana della durata di risposta di 5,3 mesi (95 % IC: 3,7; 6,8). Sebbene limitata dal basso numero di pazienti, l’OS mediana appariva coerente con i dati dei pazienti con tumori BRAF V600E positivi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con dabrafenib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel melanoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dabrafenib è assorbito per via orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco 2 ore dopo la dose. La media della biodisponibilità orale assoluta di dabrafenib è del 95 % (90 % IC: 81, 110 %). L’esposizione a dabrafenib (Cmax e AUC) aumenta in modo proporzionale alla dose tra 12 e 300 mg a seguito di una somministrazione di una dose singola, ma l’aumento è stato inferiore a quello proporzionale alla dose dopo una dose ripetuta due volte al giorno. Una riduzione dell’esposizione è stata osservata con dosi ripetute, probabilmente a causa dell’induzione del proprio metabolismo. La media dell’accumulo dell’AUC nel rapporto Giorno 18/Giorno 1 è stata di 0,73. A seguito della somministrazione di 150 mg due volte al giorno, la media geometrica di Cmax, l’AUC(0-) e la concentrazione predose (C) sono state rispettivamente 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml e 26 ng/ml.

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La somministrazione di dabrafenib con il cibo riduce la biodisponibilità (la Cmax e l’AUC si riducono del

51 % e del 31 % rispettivamente) e l’assorbimento delle capsule di dabrafenib è ritardato quando si confronta con lo stato a digiuno.

Distribuzione

Dabrafenib lega le proteine plasmatiche umane ed è legato per il 99,7 %. Il volume di distribuzione allo stato stazionario a seguito di somministrazione endovenosa di una microdose è di 46 litri.

Dabrafenib è un substrato della P-glicoproteina umana (Pgp) e murina BCRP in vitro. Tuttavia questi trasportatori hanno un impatto minimo sulla biodisponibilità orale e sulla eliminazione di dabrafenib e il rischio di interazioni farmaco-farmaco con inibitori di Pgp o BCRP clinicamente rilevanti è basso.

Dabrafenib non è un substrato in vitro dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3 o OATP2B1.

Né dabrafenib nè i suoi 3 principali metaboliti hanno dimostrato di essere inibitori di Pgp in vitro. Biotrasformazione

Il metabolismo di dabrafenib è principalmente mediato da CYP2C8 e CYP3A4 per formare idrossi- dabrafenib, che è ulteriormente ossidato via CYP3A4 per formare carbossi-dabrafenib. Carbossi-dabrafenib può essere decarbossilato attraverso un processo non-enzimatico per formare desmetil-dabrafenib. Carbossi- dabrafenib è escreto nella bile e nelle urine. Desmetil-dabrafenib si può anche formare nell’intestino e riassorbito. Desmetil-dabrafenib è metabolizzato dal CYP3A4 a metaboliti ossidativi. L’emivita terminale dell’idrossi-dabrafenib è analoga a quella del composto originario con un’emivita di 10 ore, mentre i metaboliti carbossi- e desmetil presentavano emivite più lunghe (21-22 ore). I rapporti medi di AUC metaboliti verso composto originario a seguito di somministrazione di dosi ripetute, sono stati 0,9, 11 e 0,7 per idrossi-, carbossi-, e desmetil-dabrafenib, rispettivamente. Sulla base dell’esposizione, della potenza relativa, e delle proprietà farmacocinetiche, sia idrossi- che desmetil-dabrafenib contribuiscono probabilmente all’attività clinica di dabrafenib; mentre l’attività di carbossi-dabrafenib non è probabilmente significativa.

Eliminazione

L’emivita terminale dopo una singola microdose per via endovenosa è di 2,6 ore. L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola dose è di 8 ore a causa dell’eliminazione limitata dall’assorbimento dopo somministrazione orale (farmacocinetica flip-flop). La clearance plasmatica e.v. è di 12 l/ora.

Dopo una dose orale, la via principale di eliminazione di dabrafenib è il metabolismo, mediato da CYP3A4 e CYP2C8. Le sostanze correlate a dabrafenib sono escrete principalmente nelle feci, con il 71 % di una dose orale ritrovata nelle feci e il 23 % nell’urina solo come metaboliti.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che livelli moderatamente elevati di bilirubina e /o AST (basati sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) non influenzano in maniera significativa la clearance orale di dabrafenib. Inoltre, una compromissione epatica lieve come definita dalla bilirubina e AST non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita dabrafenib. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Dal momento che il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti, la somministrazione di dabrafenib deve essere condotta con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che una compromissione renale lieve non ha effetto sulla clearance orale di dabrafenib. Sebbene i dati nella compromissione renale moderata siano limitati, tali dati possono indicare l’assenza di effetti clinicamente rilevanti. Non è disponibile alcun dato nei soggetti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di dabrafenib. L’età superiore ai 75 anni è stato un fattore predittivo significativo delle concentrazioni plasmatiche di carbossi- e desmetil- dabrafenib con un 40% di esposizione maggiore nei soggetti di età ≥ 75 anni rispetto ai soggetti di età < 75 anni.

Peso corporeo e genere

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che il genere e il peso influenzano la clearance orale di dabrafenib, il peso ha anche influenzato il volume di distribuzione dopo somministrazione orale e la clearance distributiva. Queste differenze farmacocinetiche non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Razza

Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto della razza sulla farmacocinetica di dabrafenib.

Popolazione pediatrica

Non è stato condotto alcuno studio per analizzare la farmacocinetica di dabrafenib nei pazienti pediatrici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con dabrafenib. Dabrafenib non è risultato mutageno o clastogeno mediante l’uso di test in vitro sui batteri e nelle colture cellulari di mammifero e nel test del micronucleo in vivo nei roditori.

Negli studi combinati di fertilità femminile sullo sviluppo embrionale precoce ed embriofetale nei ratti, il numero dei corpi lutei ovarici era ridotto nelle femmine gravide con 300 mg/kg/die (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC), ma non vi sono stati effetti sul ciclo dell’estro, sull’accoppiamento o sugli indici di fertilità. Tossicità dello sviluppo, inclusa embrio-letalità e difetti del setto ventricolare sono stati osservati con 300 mg/kg/die, e sviluppo scheletrico ritardato e peso corporeo fetale ridotto a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC).

Non sono stati condotti studi di fertilità maschile con dabrafenib. Tuttavia, in studi a dose ripetuta, sono state osservate nei ratti e nei cani degenerazione/deplezione testicolare (≥ 0,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Modifiche testicolari nel ratto e nel cane erano ancora presenti dopo un periodo di recupero di 4 settimane (vedere paragrafo 4.6).

Effetti cardiovascolari inclusi degenerazione/necrosi delle arterie coronarie e/o emorragia, ipertrofia/emorragia della valvola cardiaca atrioventricolare e proliferazione fibrovascolare atriale sono stati osservati nei cani (≥ 2 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC). Nei topi è stata osservata infiammazione focale a livello arterioso/perivascolare in vari tessuti mentre nei ratti si è osservato un aumento dell’incidenza della degenerazione dell’arteria epatica e della degenerazione spontanea cardiomiocitica con infiammazione (cardiomiopatia spontanea) (≥ 0,5 e 0,6 volte l’esposizione clinica per i ratti e per i topi rispettivamente). Effetti epatici, inclusa infiammazione e necrosi epatocellulare, sono stati osservati nei topi (≥ 0,6 volte l’esposizione clinica).

Infiammazione broncoalveolare dei polmoni è stata osservata in molti cani a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 9 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) ed è stata associata a respirazione superficiale e/o affannosa.

Effetti ematologici reversibili sono stati osservati nei cani e nei ratti trattati con dabrafenib. Negli studi fino a 13 settimane la riduzione della conta dei reticolociti e/o della massa delle cellule della serie rossa è stata osservata nei cani e nei ratti (≥ 10 e 1,4 volte l’esposizione clinica, rispettivamente).

Negli studi di tossicità nei ratti giovani sono stati osservati effetti sulla crescita (riduzione della lunghezza delle ossa lunghe), tossicità renale (depositi tubulari, aumento dell’incidenza di cisti corticali e basofilia tubulare ed aumenti reversibili delle concentrazioni dell’urea e/o della creatinina), tossicità testicolare (degenerazione e dilatazione tubulare) ed apertura vaginale precoce (con nessun effetto associato sul peso ovarico o cambiamenti morfologici dei tessuti riproduttivi femminili).

Dabrafenib è risultato fototossico in un saggio in vitro 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) su fibroblasti di topo. Associazione con trametinib

In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a cani trattati con solo trametinib. In caso contrario, tossicità simili sono state osservate in studi in monoterapia comparabili.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato

Biossido di silicone colloidale

Rivestimento della capsule Ossido di ferro rosso (E172) Titanio biossido (E171) Ipromellosa (E464)

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Inchiostro:

Ossido di ferro nero (E172) Gomma lacca

Glicole propilenico

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconi opachi, di colore bianco, in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo a vite in polipropilene ed essiccante in gel di silice.

Ogni flacone contiene 28 o 120 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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26 agosto 2013

10.0 Data di revisione del testo

Indice

25/11/2015


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