Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg
Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Telzir 700 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film Le compresse rivestite con film di colore rosa, sono a forma di capsula, biconvesse, con impressa GXLL7 su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi, con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1), in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.
In pazienti pesantemente pre-trattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.
In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sulla verifica individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso aumenta la farmacocinetica di amprenavir, ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l’importanza di aderire all’intero regime di dosaggio raccomandato.
Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di Telzir più ritonavir di seguito indicati (vedere paragrafo 4.4).
Telzir compressa si somministra per via orale.
Telzir compressa può essere assunto con o senza cibo.
Telzir è anche disponibile in forma di sospensione orale per l’uso nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 39 kg (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).
Adulti
La dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Pazienti pediatrici dai 6 anni di età
La dose per gli adulti, di una compressa di Telzir da 700 mg due volte al giorno, con ritonavir 100 mg due volte al giorno, può essere prescritta anche per i bambini con un peso corporeo di almeno 39 kg e in grado di deglutire le compresse.
Per i bambini di peso corporeo inferiore ai 39 kg, Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata, per una miglior accuratezza di dosaggio nei bambini sulla base del peso corporeo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).
Bambini di età inferiore ai 6 anni
Telzir con ritonavir va evitato nei bambini al di sotto dei 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).
Anziani (di età superiore a 65 anni)
La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.
Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non è considerato necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Negli adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: 5-6), la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno, con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.
Negli adulti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh: 7-9), la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir due volte al giorno, con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Questo adattamento della dose non è stato valutato in uno studio clinico e deriva da un’estrapolazione (vedere paragrafo 5.2). Poichè non è possibile ottenere questa dose di fosamprenavir mediante l’uso della formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con la sospensione orale di fosamprenavir.
Negli adulti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela e ad un dosaggio ridotto, di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno, con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Poiché non è possibile ottenere tale dosaggio con fosamprenavir usando la formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con fosamprenavir sospensione orale.
Nel complesso anche con questi adattamenti della dose, negli adulti con insufficienza epatica, alcuni pazienti possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso, rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.
Per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica, nessuna raccomandazione posologica può essere proposta, dal momento che non è stato condotto alcuno studio in tali gruppi di età.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Telzir non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali con una ristretta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ad esempio, alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, quetiapina, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale, sildenafil usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (per l’uso di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile, vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
La co-somministrazione del medicinale antipsicotico lurasidone e fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di paritaprevir e fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV), è controindicata a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a paritaprevir e della mancanza di dati clinici che valutino l’entità di tale aumento (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina è controindicato a causa di un incremento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina che possono aumentare il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra terapeutica, che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6, ad esempio, flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).
E’ controindicata l’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV.
Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità crociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi “pivotal” di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di eruzione cutanea nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide, rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con allergia nota alla sulfonamide.
Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto va evitato.
Malattia epatica
Negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave, Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione, sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.
I pazienti con una pre-esistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano un’aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica, durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora, in tali pazienti, si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) va evitato (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori PDE5 usati per il trattamento della disfunzione erettile: l’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio, sildenafil, tadalafil, vardenafil) va evitato (vedere paragrafo 4.5). Dalla somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir e tali medicinali, ci si attende, sostanzialmente, che aumentino le loro concentrazioni e ciò può comportare eventi avversi associati agli inibitori PDE5, quali ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5). E’ da notare che è controindicata la somministrazione concomitante di Telzir, con una bassa dose di ritonavir, con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75%, qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).
Dal momento che, con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati, per le donne in età fertile, si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.5).
Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici, quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.
Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali, Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).
Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina), quando somministrati assieme a Telzir, si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (ad es., desipramina e nortriptilina), qualora questi venissero somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).
Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir, si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio, Tempo di Protrombina) (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di Telzir con ritonavir e fluticasone, o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 andrebbe evitato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di fosamprenavir/ritonavir con altre sostanze antineoplastiche metabolizzate dal CYP3A (ad esempio dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastina ed everolimus) può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, aumentando potenzialmente il rischio di eventi avversi solitamente associati a questi medicinali. Si prega di fare riferimento al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Antivirali ad azione diretta contro il virus dell’epatite C (HCV): quando medicinali antivirali ad azione diretta (DAA) contro il virus dell’epatite C, che sono metabolizzati da CYP3A4 o che sono induttori/inibitori di CYP3A4, vengono co-somministrati con fosamprenavir/ritonavir, è attesa un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali a causa dell’inibizione o induzione dell’attività enzimatica di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Eruzione cutanea / reazioni cutanee
La maggior parte dei pazienti con eruzione cutanea di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir. Adatti antistaminici (ad esempio, cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione dell’eruzione cutanea. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente interrotto in caso di grave eruzione cutanea o in caso di eruzione cutanea di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti emofilici
Nei pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI), sono stati osservati casi di aumento del tempo di sanguinamento che includono ematomi cutanei ed emartrosi spontanei. In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale, anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di aumento del tempo di sanguinamento.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero, in parte, essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi, vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un adeguato trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè essenzialmente "privo di sodio".
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6, ma in misura minore rispetto al CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.
Inoltre, sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir, sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto, ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4, può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo, la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni dello stato stazionario (steady-state) in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.
Farmaci per area terapeutica |
Interazioni Modifiche nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa |
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Efavirenz 600 mg una volta al giorno |
Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. |
Nevirapina 200 mg due volte al giorno |
Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. |
Etravirina (Studio condotto in 8 pazienti) |
Amprenavir AUC 69% Amprenavir C min 77% Amprenavir C max 62% |
Può essere richiesta una riduzione della dose di Telzir (con l’uso della sospensione orale). |
Etravirina: AUC a Etravirina: Cmin a Etravirina: Cmax a |
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a Confronto basato su un controllo storico. | ||
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa | ||
Abacavir Lamivudina Zidovudina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV. |
Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. |
Didanosina compressa masticabile Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessaria alcuna separazione o modifica del dosaggio (vedere Antiacidi). |
Didanosina capsula gastroresistente | Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. |
Nessuno studio di interazione farmacologica. | ||
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno |
Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. |
Inibitori della proteasi Secondo le attuali linee guida relative al trattamento, va evitata la duplice terapia con inibitori della proteasi. |
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Lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno |
Lopinavir: Cmax 30% Lopinavir: AUC 37% Lopinavir: C min 52% |
L’uso concomitante va evitato. |
Amprenavir: Cmax 58% Amprenavir: AUC 63% Amprenavir: Cmin 65% |
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Lopinavir: Cmax * Lopinavir: AUC * Lopinavir: Cmin * |
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*confrontato con lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno | ||
Lopinavir / ritonavir 533 mg/133 mg due volte al giorno |
Amprenavir: Cmax 13%* Amprenavir: AUC 26%* Amprenavir: Cmin 42%* |
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(Telzir 1400 mg due volte al giorno) | *confrontato con fosamprenavir / ritonavir 700 mg/100 mg due volte al giorno. | |
(Induzione/inibizione mista CYP3A4, induzione Pgp) | ||
Indinavir | Non può essere fornita alcuna | |
Saquinavir | raccomandazione sulla dose. | |
Nessuno studio di interazione | ||
farmacologica. | ||
Atazanavir 300 mg una volta al giorno |
Atazanavir: Cmax 24%* Atazanavir: AUC 22%* Atazanavir: Cmin * |
Non è necessario alcun adattamento della dose. |
*confrontato con atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg una volta al giorno | ||
Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC Amprenavir: Cmin |
Inibitori dell’integrasi | ||
Raltegravir 400 mg due volte al giorno |
Stato a digiuno Amprenavir: Cmax 14% (-36%; +15%) AUC 16% (-36%; +8%) Cmin 19% (-42%; +13%) Raltegravir: Cmax 51% (-75%; -3%) AUC 55% (-76%; -16%) Cmin 36 % (-57%; -3%) |
L’uso concomitante va evitato. Riduzioni significative nell’esposizione e nella Cmin, osservate sia per amprenavir che per raltegravir (specialmente in presenza di cibo) possono, nei pazienti, determinare il fallimento virologico. |
In presenza di cibo | ||
Amprenavir: Cmax 25% (-41%; -4%) AUC 25% (-42%; -3%) Cmin 33% (-50%; -10%) |
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Raltegravir: Cmax 56% (-70%; -34%) AUC 54% (-66%; -37%) Cmin 54 % (-74%; -18%) |
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Dolutegravir 50 mg una volta al giorno |
Dolutegravir Cmax 24% AUC 35% Cτ 49% Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC Amprenavir: Cmin |
Non è raccomandato alcun adattamento del dosaggio di fosamprenavir o dolutegravir sulla base delle relazioni esposizione-risposta degli studi clinici osservate. Si richiede cautela e si raccomanda un attento monitoraggio quando tale combinazione viene somministrata ai pazienti resistenti agli inibitori dell’integrasi. |
Antagonisti del recettore CCR5 | ||
Maraviroc 300 mg due volte al giorno |
Maraviroc: AUC12 2,49 Maraviroc: Cmax 1,52 Maraviroc: C12 4,74 Amprenavir: AUC12 0,65 Amprenavir: Cmax 0,66 Amprenavir: C12 0,64 |
L’uso concomitante va evitato. Le riduzioni significative nella Cmin di amprenavir osservate, possono determinare, nei pazienti, il fallimento virologico. |
Ritonavir AUC12 0,66 Ritonavir Cmax 0,61 Ritonavir C12 0,86 |
Medicinali contro il virus dell’epatite C | ||
Simeprevir Daclatasvir |
Non studiato. I risultati di studi con altri inibitori della proteasi dell’HIV e simeprevir o daclatasvir, suggeriscono che la co- somministrazione con fosamprenavir/ritonavir probabilmente porti ad un aumento delle esposizioni plasmatiche di simeprevir o daclatasvir a causa dell’inibizione dell’enzima CYP3A4. |
Non raccomandato. |
Paritaprevir (co-formulato con ritonavir e ombitasvir e co-somministrato con dasabuvir) |
Non studiato. I risultati di studi con altri inibitori della proteasi dell’HIV e paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir +/- dasabuvir suggeriscono che la co- somministrazione di fosamprenavir/ritonavir con paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir +/-dasabuvir probabilmente porti ad un aumento delle esposizioni plasmatiche di paritaprevir a causa dell’inibizione dell’enzima CYP3A4 e della dose maggiore di ritonavir. |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
ANTIARITMICI | ||
Amiodarone Bepridil Chinidina Flecainide Propafenone |
Amiodarone: atteso Bepridil: atteso Chinidina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache. |
Flecainide: atteso Propafenone: atteso | ||
(inibizione CYP2D6 da RTV) |
DERIVATI DELL’ERGOT | ||
Diidroergotamina Ergotamina Ergonovina Metilergonovina |
Diidroergotamina: atteso Ergonovina: atteso Ergotamina: atteso Metilergonovina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita, quali tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo periferico ed ischemia delle estremità e degli altri tessuti. |
AGENTI DELLA MOTILITA’ GASTROINTESTINALE | ||
Cisapride |
Cisapride: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache. |
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H1) | ||
Astemizolo Terfenadina |
Astemizolo: atteso Terfenadina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache. |
NEUROLETTICI | ||
Pimozide |
Pimozide: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache. |
ANTIPSICOTICI | ||
Quetiapina | A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Telzir, ci si attende un aumento delle concentrazioni di quetiapina. |
La somministrazione concomitante di Telzir e quetiapina è controindicata poiché potrebbe aumentare la tossicità correlata a quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma. |
Lurasidone Nessuno studio di interazione farmacologica (FPV/RTV) |
Lurasidone: atteso (inibizione CYP3A4) |
La somministrazione concomitante di fosamprenavir/ritonavir e lurasidone è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente pericolose per la vita dovute a lurasidone (vedere paragrafo 4.3). |
INFEZIONI Antibatterici |
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Claritromicina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV |
Claritromicina: moderato atteso (inibizione CYP3A4) |
Usare con cautela. |
Eritromicina Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Eritromicina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Usare con cautela. |
Antimicobatterici | ||
Rifabutina 150 mg a giorni alterni |
Rifabutina: Cmax 14%* Rifabutina: AUC (0-48) * 25-0-desacetilrifabutina: Cmax 6-volte* 25-0-desacetilrifabutina: AUC (0-48) 11-volte* *confrontato con rifabutina 300 mg una volta al giorno L’esposizione ad amprenavir non è cambiata se confrontata con i dati storici. (Induzione/inibizione mista CYP3A4) |
L’aumento della 25-0- desacetilrifabutina (metabolita attivo) potrebbe potenzialmente portare ad un aumento degli eventi avversi correlate a rifabutina, soprattutto uveite. Si raccomanda un 75% di riduzione della dose standard di rifabutina (cioè a 150 mg a giorni alterni). Può rendersi necessaria una ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4). |
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (Amprenavir senza ritonavir) Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV |
Amprenavir: AUC 82% Significativa APV attesa (induzione CYP3A4 da rifampicina) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). La diminuzione della AUC di amprenavir può comportare un fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche. |
Antifungini | ||
Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno per quattro giorni Itraconazolo Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Ketoconazolo: Cmax 25% Ketoconazolo: AUC 2,69 volte. Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC Amprenavir: Cmin Itraconazolo: atteso |
Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die) vanno evitate. |
ANTIACIDI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H2 INIBITORI DI POMPA PROTONICA |
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Singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di alluminio idrossido e 1,8 g di magnesio idrossido) (Telzir 1400 mg singola dose) Ranitidina 300 mg singola dose (Telzir 1400 mg singola dose) Esomeprazolo 20 mg una volta al giorno |
Amprenavir: Cmax 35% Amprenavir: AUC 18% Amprenavir: Cmin (C12h) Amprenavir: Cmax 51% Amprenavir: AUC 30% Amprenavir: Cmin (C12h) Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC Amprenavir: Cmin (C12h) (Aumento del pH gastrico) |
Con antiacidi, antagonisti dei recettori dell’istamina H2 ed inibitori di pompa protonica, nessun adattamento della dose è necessario. |
ANTICONVULSIVANTI | ||
Fenitoina 300 mg una volta al giorno |
Fenitoina: Cmax 20% Fenitoina: AUC 22% Fenitoina: Cmin 29% (modesta induzione CYP3A4 da FPV/RTV) Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC 20% |
Si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche di fenitoina vengano controllate e la dose di fenitoina venga aumentata se appropriato. |
Fenobarbital Carbamazepina Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Amprenavir: atteso (modesta induzione CYP3A4) | Usare con cautela (vedere paragrafo 4.4). |
Lidocaina (per via sistemica) Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Lidocaina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
L’uso concomitante va evitato. Ciò può causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). |
Alofantrina Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Alofantrina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
L’uso concomitante va evitato. Ciò può causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). |
INIBITORI PDE5 | ||
Sildenafil Vardenafil Tadalafil Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Inibitori PDE5: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
L’uso concomitante va evitato. Ciò può comportare un aumento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5, inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli inibitori PDE5). I pazienti devono essere avvertiti relativamente a questi possibili effetti collaterali, quando usano gli inibitori PDE5 con Telzir/ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Da notare che è controindicata la somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (vedere paragrafo 4.3). |
STEROIDI PER INALAZIONE E SOMMINISTRAZIONE NASALE | ||
Fluticasone propionato 50 µg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni (Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni) |
Fluticasone propionato: Livelli di cortisolo endogeno: 86 %. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
La somministrazione concomitante va evitata, a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio, beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4). |
ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA-1 | ||
Alfuzosina | Potenziali aumenti delle concentrazioni di alfuzosina che possono portare a ipotensione. Il meccanismo di interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di fosamprenavir/ritonavir. | E’ controindicata la somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir con alfuzosina (vedere paragrafo 4.3). |
PRODOTTI ERBORISTICI | ||
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) |
Amprenavir: attesa (induzione CYP3A4 da Erba di S. Giovanni) |
Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’erba di S. Giovanni. L’effetto di induzione può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l’erba di S. Giovanni. |
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI | ||
Lovastatina Simvastatina Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Lovastatina: atteso Simvastatina: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina poichè il loro metabolismo non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi. |
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Atorvastatina: Cmax 184% Atorvastatina: AUC 153% Atorvastatina: Cmin 73% Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC Amprenavir: Cmin (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllando attentamente la tossicità di atorvastatina. |
IMMUNOSOPPRESSORI | ||
Ciclosporina Rapamicina Tacrolimus Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Ciclosporina: atteso Rapamicina: atteso Tacrolimus: atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) | Si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi (vedere paragrafo 4.4). |
BENZODIAZEPINE | ||
Midazolam Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Midazolam: atteso (3-4 volte per midazolam per via parenterale) Sulla base dei dati con altri inibitori della proteasi, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
Telzir/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con midazolam, assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir e midazolam, assunto per via parenterale. Se Telzir/ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in condizioni similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o prolungata sedazione. Devono essere considerati adattamenti del dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam. |
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI | ||
Desipramina Nortriptilina Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Antidepressivi triciclici: atteso (lieve inibizione CYP2D6 da RTV) |
Si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.4). |
OPPIOIDI | ||
Metadone ≤ 200 mg una volta al giorno |
(R-) metadone: Cmax 21% (R-) metadone: AUC 18% (induzione CYP da FPV/RTV) |
Non ci si aspetta che la diminuzione dell’(R-) metadone (enantiomero attivo) sia clinicamente significativa. Come precauzione, i pazienti devono essere controllati per la sindrome da astinenza. |
ANTICOAGULANTI ORALI | ||
Warfarin Altri anticoagulanti orali Nessuno studio di interazione farmacologica. |
Possibile o dell’effetto antitrombotico. (Induzione e/o inibizione CYP2C9 da RTV) |
Si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio (Rapporto Internazionale Normalizzato /Tempo di Protrombina (vedere paragrafo 4.4). |
CONTRACCETTIVI ORALI | ||
Etinilestradiolo 0,035 mg/noretisterone 0,5 mg una volta al giorno |
Etinilestradiolo: Cmax 28% Etinilestradiolo: AUC 37% Noretisterone: Cmax 38% Noretisterone AUC 34% Noretisterone: Cmin 26% (induzione CYP3A4 da FPV/RTV) Amprenavir: Cmax * Amprenavir: AUC * Amprenavir: Cmin * *confrontato con i dati storici. Ritonavir: Cmax 63%* Ritonavir: AUC 45%* *confrontato con i dati storici. In alcuni soggetti si sono verificati aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche. |
Per le donne in età fertile, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.4). |
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA | ||
Paroxetina 20 mg una volta al giorno |
Paroxetina: Cmax 51% Paroxetina: AUC 55% Amprenavir: Cmax * Amprenavir: AUC * Amprenavir: Cmin * *confrontato con i dati storici. Meccanismo sconosciuto. |
Si raccomanda la titolazione della dose di paroxetina, sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. I pazienti trattati con una dose stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Telzir e ritonavir, devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. |
AGENTI ANTINEOPLASTICI METABOLIZZATI DAL CYP3A | ||
Esempi di medicinali antineoplastici: dasatinib nilotinib ibrutinib vinblastina everolimus Nessuno studio di interazione farmacologica (FPV/RTV) |
dasatinib: atteso nilotinib: atteso ibrutinib: atteso vinblastina: atteso everolimus: atteso (inibizione CYP3A4) |
Quando medicinali antineoplastici che sono metabolizzati dal CYP3A vengono co-somministrati con fosamprenavir/ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci antineoplastici possono essere aumentate e potrebbero aumentare il rischio di eventi avversi solitamente associati a questi agenti antineoplastici. In caso di somministrazione concomitante con medicinali antineoplastici metabolizzati dal CYP3A, fare riferimento al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. |
04.6 Gravidanza e allattamento
Come regola generale, quando, nelle donne in gravidanza, si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV e, di conseguenza, per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere tenuti in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3), cosi come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza.
Esiste un’esperienza clinica limitata (meno di 300 esiti di gravidanze) dell’impiego di fosamprenavir nelle donne in gravidanza. Nell’uomo è stato dimostrato il verificarsi del passaggio di amprenavir attraverso la placenta.
In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC), inferiori all’esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati osservati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva, non è stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.
Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto, ma non è noto se amprenavir sia escreto nel latte materno umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir, prima e dopo la nascita, hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità
Non sono disponibili dati nell’uomo circa gli effetti di fosamprenavir sulla fertilità. Nei ratti, con fosamprenavir, non vi è stato alcun effetto importante sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir, in combinazione con ritonavir, sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
sunto del profilo di sicurezza
Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi condotti sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002, ESS100732) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003). Questo si basa su dati di sicurezza, in questi tre studi, su un totale di 864 pazienti esposti a fosamprenavir/ritonavir.
Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza (>5% dei soggetti adulti trattati), con la combinazione fosamprenavir/ritonavir, sono state reazioni gastrointestinali (nausea, diarrea, dolore addominale e vomito) e cefalea. La maggior parte delle reazioni avverse associate alle terapie di combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state di gravità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza e raramente limitanti il trattamento. Sono state anche riportate reazioni avverse più gravi quali gravi esantemi della cute e innalzamenti delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo Descrizioni di reazioni avverse selezionate).
Riassunto tabulare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 a < 1/10), Non comune ( 1/1000 a < 1/100), Raro ( 1/10.000 a < 1/1000) o Molto raro (< 1/10.000) o Non nota.
Le categorie di frequenza per le reazioni sotto riportate sono state definite in base agli studi clinici e ai dati successivi all’immissione in commercio.
La maggior parte delle reazioni avverse di seguito elencate sono state osservate in tre grandi studi clinici negli adulti, in cui gli eventi avversi sono stati di intensità almeno moderata (grado 2 o più), si sono verificati in almeno l’1% dei pazienti e sono stati riportati dagli sperimentatori, come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.
Classificazione per sistemi e organi |
Reazione avversa | Frequenza |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini, parestesia orale | Comune |
Patologie gastrointestinali |
Diarrea Feci liquide, nausea, vomito, dolore addominale |
Molto comune Comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Sindrome di Stevens Johnson Angioedema Eruzione cutanea (vedere testo sotto riportato “Eruzione cutanea/reazioni cutanee”) |
Raro Non comune Comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | Comune |
Esami diagnostici | Colesterolo ematico aumentato | Molto comune |
Trigliceridi ematici aumentati | Comune | |
Alanina aminotransferasi aumentata | Comune | |
Aspartato aminotransferasi aumentata | Comune | |
Lipasi aumentata | Comune |
Descrizioni di reazioni avverse selezionate
Eruzione cutanea / reazioni cutanee: durante la terapia, possono verificarsi eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito. L’eruzione cutanea generalmente si risolve spontaneamente, senza la necessità di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.
Episodi di eruzioni cutanee gravi o pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari. La terapia di combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente interrotta in caso di grave eruzione cutanea o in caso di eruzione cutanea di intensità lieve o moderata, associata a segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4), potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir, e riportate nei pazienti adulti con una frequenza maggiore o uguale all’1% comprendevano: aumento di ALT (comune), AST (comune), lipasi sieriche (comune) e trigliceridi (comune).
Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi, in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: sono stati osservati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti pediatrici/altre popolazioni
Bambini e adolescenti: nei bambini e negli adolescenti il profilo delle reazioni avverse è basato su dati integrati di sicurezza ottenuti da due studi (APV29005 dati alla settimana 24 e APV20003 dati alla settimana 168 [dati finali]), nei quali 158 soggetti con infezione da HIV-1, di età compresa tra i 2 e i 18 anni, venivano trattati con fosamprenavir più ritonavir insieme ad una terapia di associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui regimi posologici applicati per ciascun gruppo di età). Il 79% dei soggetti è stato esposto per più di 48 settimane.
Globalmente, il profilo di sicurezza in questi 158 bambini ed adolescenti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Il vomito si è verificato con maggior frequenza nei pazienti pediatrici. Le reazioni avverse correlate al farmaco sono state più comuni nello studio APV20003 (57%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir una volta al giorno, in confronto allo studio APV29005 (33%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno.
Nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato dall’analisi dei dati a 48 settimane dagli studi APV29005 o APV20002, nei quali 54 soggetti da 4 settimane a < di 2 anni di età erano stati trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno con terapia di background con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa e 5 soggetti erano stati trattati solo con singole dosi di fosamprenavir con o senza ritonavir.
Pazienti emofilici: sono stati osservati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento, in pazienti con emofilia, trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve essere fornito un trattamento standard di supporto, secondo necessità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05AE07 Meccanismo d’azione L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali GAG e GAG-POL, determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.
La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali), determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico, rispettivamente, di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 – 30,0).
Attività antivirale in vitro
L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB, sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9), sia nei linfociti del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50 ), nelle cellule con infezione acuta, era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 M mentre nelle cellule con infezione cronica era di 0,41 M (1M = 0,50 g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività anti-HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.
Resistenza
In vivo
pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir, sono stati valutati vari regimi con o senza la co- somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.
Quando i pazienti adulti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati: rispettivamente, K20K/R, I54I/L e I93I/L.
Degli 81 pazienti pediatrici naïve ai PI, trattati con fosamprenavir/ritonavir, 15 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico, definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. In virus isolati da 2 pazienti, sono state osservate mutazioni maggiori della proteasi, emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir. I patterns di resistenza erano simili a quelli osservati negli adulti.
Pazienti già trattati con PI Amprenavir
Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B, rispettivamente, con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.
Fosamprenavir
Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico, a 96 settimane, sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.
Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 77 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con regimi a base di fosamprenavir / ritonavir e 43 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico, definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi, emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir, sono state osservate in virus isolati da 1 paziente in APV29005 e da 6 pazienti in APV20003. I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.
Attività antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica
Test di resistenza genotipica
I sistemi di interpretazione del genotipo possono essere usati per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir, nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V, o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir, cosi come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di patterns di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e nell’analizzare i risultati del test di resistenza, si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione.
Test di resistenza fenotipica
I sistemi di interpretazione del fenotipo, clinicamente validati, possono essere usati, in associazione con i dati genotipici, per stimare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir, nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.
Esperienza clinica
L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su due studi, condotti in aperto, uno su pazienti naïve agli antiretrovirali (studio ESS100732) e uno studio su pazienti già trattati con antiretrovirali (studio APV30003). Entrambi questi studi hanno confrontato fosamprenavir/ritonavir con lopinavir/ritonavir.
Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve) In uno studio randomizzato condotto in aperto (ESS100732 – KLEAN), su pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg), somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno, che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato, oltre le 48 settimane, un’efficacia simile a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg), somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).
La non inferiorità tra fosamprenavir, somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir, è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di perdita della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E), la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434), nel gruppo fosamprenavir più ritonavir, in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7; 05%].
I risultati (outcome) di efficacia per sottogruppi, sono descritti nella tabella seguente.
Tabella 1 Risultati (Outcome) di efficacia alla 48asettimana, nello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 434) |
LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=444) |
|
Popolazione ITT-E Analisi TLOVR | Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml | |
Tutti i soggetti | 72,5 % | 71,4% |
HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml al basale |
69,5 % (n=197) | 69,4% (n=209) |
HIV-1 RNA 100.000 copie/ml al basale |
75,1% (n=237) | 73,2% (n=235) |
Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml | ||
Tutti i soggetti | 66% | 65% |
HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml al basale |
67% (n=197) | 64% (n=209) |
HIV-1 RNA 100.000 copie/ml al basale |
65% (n=237) | 66% (n=235) |
Modifica della mediana, dal valore basale, nelle cellule CD4 (cell./l) | ||
Analisi osservata ITT-E | 176 (n=323) | 191 (n=336) |
Dopo il completamento del periodo di trattamento di 48 settimane, i soggetti dei centri canadesi ed europei erano eleggibili a partecipare ad un’estensione dello studio a 144 settimane, mantenendo il proprio regime di trattamento relativo alla randomizzazione originale. Solo il 22% della popolazione originale dello studio KLEAN è stata arruolata nell’estensione dello studio.
I risultati (outcome) di efficacia sono descritti nella tabella di seguito.
Tabella 2 Risultati
Outcome) di efficacia alla 96a e 144a settimana, nell’estensione dello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 105) |
LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=91) |
|
Popolazione ITT (Ext) Analisi TLOVR | Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml | |
96a settimana | 93% | 87% |
144a settimana | 83% | 70% |
Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml | ||
96a settimana | 85% | 75% |
144a settimana | 73% | 60% |
ITT (Ext) Analisi osservata |
Modifica della mediana, dal valore basale, nelle cellule CD4 (cell./l) | |
96a settimana | 292 (n=100) | 286 (n=84) |
144asettimana | 300 (n=87) | 335 (n=66) |
Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale
Nello studio randomizzato, condotto in aperto (APV30003), sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI), in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg /100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno), con riferimento alla soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al basale (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario), non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir. I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.
Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml, dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1000 copie/ml. Tuttavia, al momento dell’ingresso nello studio, solo il 65% dei pazienti era in trattamento con un PI.
La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza).
Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane (end-point
primario) e altri risultati
(outcome)
di efficacia per sottogruppi, sono descritte nelle tabelle qui di seguito:
Tabella 3 Risultati (Outcome) di efficacia alla 48a settimana, nella popolazione ITT(E) dello studio APV30003 (ART- Pazienti già trattati)
FPV/RTV BID (N=107) | LPV/RTV BID (N=103) | ||
AAUCMB Analisi osservata | media (n) | media (n) | |
Tutti i pazienti | -1,53 (105) | -1,76 (103) | |
1000 – 10.000 copie/ml | -1,53 (41) | -1,43 (43) | |
>10.000 – 100.000 copie/ml | -1,59 (45) | -1,81 (46) | |
>100.000 copie/ml | -1,38 (19) | -2,61 (14) | |
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID | AAUCMB Diff media (97,5% CI) | ||
Tutti i pazienti | 0,244 (-0,047, 0,536) | ||
1000 – 10.000 copie/ml | -0,104 (-0,550, 0,342) | ||
>10.000 – 100.000 copie/ml | 0,216 (-0,213, 0,664) | ||
>100.000 copie/ml | 1,232 (0,512, 1,952) | ||
AAUCMB Analisi osservata | media (n) | media (n) | |
Tutti i pazienti | -1,53 (105) | -1,76 (103) | |
conta CD4– <50 | -1,28 (7) | -2,45 (8) | |
50 | -1,55 (98) | -1,70 (95) | |
<200 | -1,68 (32) | -2,07 (38) | |
200 | -1,46 (73) | -1,58 (65) | |
GSS a OBT1 0 | -1,42 (8) | -1,91 (4) | |
1 | -1,30 (35) | -1,59 (23) | |
2 | -1,68 (62) | -1,80 (76) |
Tutti i pazienti, RD=F Analisi2 | n (%) | n (%) |
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml |
49 (46%) | 52 (50%) |
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ml |
62 (58%) | 63 (61%) |
Soggetti con modifica dal valore basale >1 log10 nell’ HIV-1 RNA plasmatico |
62 (58%) | 71 (69%) |
Modifica dal basale nelle cellule CD4 (cell./l) | Mediana (n) | Mediana (n) |
Tutti i pazienti | 81 (79) | 91 (85) |
Legenda: 1GSS a OBT: Genotypic Sensitivity Score a Optimised Background. GSS è stato ricavato usando le lineeguida ANRS 2007. 2RD=F: Ricaduta o Interruzione (Rebound o Discontinuation) uguale ad Analisi di insuccesso (Failure analysis) che equivale a TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir due volte al giorno.
Tabella 4 AAUCMB alla 48a settimana dal punteggio di sensibilità genotipica (genotypic sensitivity score) in OBT e resistenza al basale a FPV/RTV
48a settimana AAUCMB (n) | |||
Punteggio di Sensibilità Genotipica in OBT (Genotypic Sensitivity Score in OBT) | Tutti i soggetti |
Sensibile a FPV/RTV < 4 mutazioni dal punteggio |
Resistente a FPV/RTV 4 mutazioni dal punteggio |
0 | -1,42 (8) | -1,83 (4) | -1,01 (4) |
1 | -1,30 (35) | -1,42 (29) | -0,69 (6) |
2 | -1,68 (62) | -1,76 (56) | -0,89 (6) |
Tutti i soggetti | -1,53 (105) | -1,65 (89) | -0,85 (16) |
Come mostrato nella tabella soprastante, vi erano solo 16 pazienti che al basale avevano il virus resistente a FPV/RTV, secondo il punteggio ANRS. I dati provenienti da questo piccolo numero ulteriormente analizzati dal GSS devono essere interpretati con cautela.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.
Bambini e adolescenti di età superiore a sei anni.
L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naїve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, condotto in aperto, che ha valutato i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir, in duplice somministrazione giornaliera, su pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni, sia già trattati che naїve, alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino a 48 settimane di trattamento.
Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 30 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 40 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).
Tabella 5 Caratteristiche al basale e risultati (Outcome) di efficacia alla 48a settimana, nella popolazione ITT(E) di APV29005
Pazienti dai 6 agli 11 anni di età N=30 |
Pazienti dai 12 ai 18 anni di età N=40 |
|
Caratteristiche al basale | ||
ART/PI status, n (%) | ||
ART-naïve | 2 (7) | 14 (35) |
ART-experienced, PI-naïve | 8 (27) | 12 (30) |
PI-experienced | 20 (67) | 14 (35) |
Durata mediana della precedente esposizione ART, in settimane | ||
NRTI | 386 | 409 |
PI | 253 | 209 |
Concentrazione plasmatica mediana HIV-1 RNA, log10 copie/ml |
4,6 (n=29) | 4,7 |
>100.000 copie/ml, n (%) | 9 (31) | 13 (33) |
Mediana dei CD4 cell./μl | 470 | 250 |
Conta dei CD4 < 350 cell./μl, n (%) |
10 (33) | 27 (68) |
Risultati di efficacia (Outcome) | ||
Pazienti con HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ml, Analisi Snapshot |
16 (53%) | 25 (63%) |
Mediana delle modifiche, dal basale, nelle cellule CD4 (cell./μl), analisi osservata | 210 (n=21) | 140 (n=35) |
Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico, prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.
Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir, a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir, sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.
Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC plasmatici equivalenti di amprenavir; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse.
Assorbimento
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir, il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori dell’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir, sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.
La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di amprenavir di circa 2 volte e la C,ss da 4 a 6 volte, in confronto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg, due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 – 6,86) g/ml allo stato stazionario (steady state) del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo stato stazionario (steady state) (Cmin) è stata di 2,12 (1,77 – 2,54) g/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora*g/ml.
Fosamprenavir in compresse somministrato a stomaco pieno (pasto standard ad elevato contenuto di grassi: 967 Kcal, 67 grammi di grassi, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati), non ha alterato la farmacocinetica plasmatica di amprenavir (Cmax, Tmax o AUC0-), in confronto alla somministrazione della medesima formulazione in condizioni di digiuno. Telzir compresse può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.
La contemporanea somministrazione di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un ampio volume di distribuzione con un passaggio di amprenavir che liberamente penetra nei tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è ridotto di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.
In studi in vitro, amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla alfa-1 glicoproteina acida (AAG) e all’albumina, ma ha una maggior affinità per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno mostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento riduce la concentrazione plasmatica totale del principio attivo, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.
Nell’uomo, il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.
Biotrasformazione
In seguito a somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico, poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale. Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4, comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre, amprenavir è anche un inibitore dell’enzima CYP3A4, anche se in misura minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Eliminazione
Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è di 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.
La via primaria di eliminazione di amprenavir è quella del metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Speciali categorie di pazienti
Bambini
In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir condotto su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni, hanno ricevuto il dosaggio standard per gli adulti di fosamprenavir, in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini da 6 a 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg, due volte al giorno, avevano valori di AUC (0-24) maggiori del 26% e valori similari di Cmax e Cmin, quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg, due volte al giorno.
Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, condotto in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. Il confronto con la popolazione adulta storica, che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi, che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0- ) plasmatica di amprenavir era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la C inferiore del 29%. Per i pazienti molto giovani (bambini di età inferiore a 2 anni), nessuna raccomandazione può essere fatta circa il dosaggio e l’associazione di Telzir/ritonavir va evitata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata.
I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.
Insufficienza epatica
Nell’uomo, fosamprenavir è convertito in amprenavir. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.
La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni, in soggetti adulti con infezione da HIV-1, con insufficienza epatica di grado lieve, moderato o grave, trattati con fosamprenavir più ritonavir, in confronto con soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.
In soggetti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: 5-6), il regime posologico di fosamprenavir 700 mg, due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir, 100 mg una volta al giorno, ha comportato una Cmax plasmatica (17%) di amprenavir leggermente più alta, una AUC (0-12) plasmatica di amprenavir (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori, in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard di fosamprenavir/ritonavir di 700 mg/100 mg, di due volte al giorno.
In soggetti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh: 7-9), una dose ridotta di fosamprenavir, 450 mg due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg, una volta al giorno, ci si attende che origini Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale, trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno. Le esposizioni attese si basano su un’estrapolazione dai dati osservati dopo somministrazione di fosamprenavir 300 mg, due volte al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, in soggetti con insufficienza epatica moderata.
In soggetti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir, 300 mg due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir, 100 mg una volta al giorno, ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38%, ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard, fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg, due volte al giorno.
Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38%, rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale, trattati con il regime posologico standard, fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg, due volte al giorno.
Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi, in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.
La farmacocinetica di amprenavir (APV) è stata studiata in donne in gravidanza trattate con FPV/RTV 700/100 mg, due volte al giorno, durante il secondo trimestre (n=6) o terzo trimestre (n=9) e dopo il parto. Durante la gravidanza, l’esposizione ad APV è stata più bassa del 25-35%. La media geometrica di APV (95% CI) e i valori di Cτ erano di 1,31 (0,97, 1,77), 1,34 (0,95, 1,89), e 2,03 (1,46, 2,83) µg/mL, rispettivamente, nel secondo trimestre, terzo trimestre e dopo il parto, e all’interno dell’intervallo dei valori delle pazienti non in gravidanza con gli stessi regimi di trattamento contenenti FPV/RTV.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva disturbi gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da molli a liquide) modifiche a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento dell’attività degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche, inclusa necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati per un confronto con gli animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.
Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir, nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata. Nelle femmine, a dosi elevate, si è verificata una riduzione del peso dell’utero gravido (da 0 a 16%), probabilmente dovuto ad una riduzione del numero di corpi lutei ovarici e di impianti. Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e, pertanto, gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione dello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre, veniva diminuito il numero dei siti di impianto per cucciolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva fatta accoppiare.
Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo. In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir, nei topi e nei ratti, vi sono stati, nel topo, aumenti degli adenomi epatocellulari e dei carcinomi epatocellulari, a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir, due volte al giorno, e aumenti degli adenomi epatocellulari e degli adenomi delle cellule follicolari tiroidee, nei ratti, a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir, due volte al giorno. La rilevanza di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori, per l’uomo è incerta; tuttavia, dagli studi clinici, o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, non vi è evidenza che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta con fosamprenavir, nei ratti, hanno prodotto effetti coerenti l’induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia delle cellule interstiziali, nei maschi, a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento, nelle femmine, degli adenocarcinomi endometriali uterini, a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. Nelle femmine di ratto, l’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti, ma entro l’intervallo di base. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, non vi è evidenza che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Povidone K30 Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Glicerolo triacetato Ferro ossido rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) munito di chiusura di sicurezza, a prova di bambino, in polipropilene, contenente 60 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/04/282/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004 Data di rinnovo: 15 Maggio 2009
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Telzir – 60 cp rivest 700 mg flac (Fosamprenavir Sale Di Calcio)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: FBT ATC: J05AE07 AIC: 036475010 Prezzo: 500,92 Ditta: Viiv Healthcare Srl