Topiramato mg 60 Cpr Riv 25 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Topiramato mg 60 Cpr Riv 25 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Topiramato Mylan Generics 25 mg compresse rivestite con film Topiramato Mylan Generics 50 mg compresse rivestite con film Topiramato Mylan Generics 100 mg compresse rivestite con film Topiramato Mylan Generics 200 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 25 mg di topiramato. Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di topiramato. Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di topiramato. Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di topiramato.

Eccipienti: Questo medicinale contiene anche 0,74 mg di lacca di alluminio giallo tramonto (E110) e 1,00 mg di lacca di alluminio rosso allura (E129).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con inciso “G” su di un lato e “TO” sopra a “25” sull’altro.

Compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con inciso “G” su di un lato e “TO” sopra a “50” sull’altro.

Compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con inciso “G” su di un lato e “TO” sopra a “100” sull’altro.

Compresse rosse, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con inciso “G” su di un lato e “TO” sopra a “200” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 2 anni di età, negli adolescenti e negli adulti con crisi di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento di crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi dell’emicrania dopo attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è destinato al trattamento acuto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Generale

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa, seguita da aumenti graduali fino alla dose efficace.

Dose e velocità del suo aumento graduale devono essere stabilite in base alla risposta clinica.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con Topiramato Mylan Generics.

In rare occasioni, l’aggiunta di topiramato a fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere la risposta clinica ottimale. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina e carbamazepina al topiramato come terapia aggiuntiva può richiedere un aggiustamento della dose di Topiramato Mylan Generics.

In pazienti con o senza una storia di crisi epilettiche o di epilessia, i farmaci antiepilettici (AED), incluso topiramato, devono essere sospesi gradualmente per minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un’aumentata frequenza delle crisi. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state diminuite ad intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell’emicrania. Negli studi clinici pediatrici, topiramato è stato sospeso gradualmente in un periodo di 2-8 settimane.

Epilessia: monoterapia

Generale

Quando viene sospeso l’uso concomitante di (AED) per raggiungere la monoterapia con topiramato, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non occorra sospendere improvvisamente la somministrazione dell’AED concomitante, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa un terzo ogni 2 settimane.

Qualora siano sospesi farmaci con un effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di topiramato.

Adulti

La dose e il suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 25 o 50 mg/die, diviso in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli, o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è compresa tra 100 e 200 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi giornaliere di 1.000 mg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali.

Popolazione pediatrica (bambini di età superiore ai 6 anni)

La dose e la velocità del suo aumento graduale nei bambini devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Il trattamento dei bambini di età superiore ai 6 anni deve iniziare con 0,5-1 mg/kg da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 0,5-1 mg/kg/die, diviso in due somministrazioni. Se il bambino non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100 mg/die, in base alla risposta clinica (corrispondente a circa 2,0 mg/kg/die nei bambini da 6 a 16 anni).

Epilessia: terapia aggiuntiva (crisi epilettiche di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, o crisi associate alla sindrome di Lennox- Gastaut).

Adulti

La terapia deve iniziare con 25 – 50 mg, da somministrare alla sera, per una settimana. È stato riportato l’utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25 – 50 mg/die a intervalli settimanali o bisettimanali e suddivisa in due somministrazioni. Alcuni pazienti possono raggiungere l’efficacia terapeutica con un’unica somministrazione giornaliera.

Negli studi clinici condotti in terapia aggiuntiva, 200 mg era la dose efficace più bassa. La dose giornaliera abituale è compresa fra 200 e 400 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica (bambini dai 2 anni di età)

La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato come terapia aggiuntiva varia da 5 a 9 mg/kg/die, divisa in 2 somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un intervallo di 1-3 mg/kg/die), da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve, quindi, essere aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 1 – 3 mg/kg/die (divisi in due somministrazioni), per raggiungere la risposta clinica ottimale.

Sono state valutate dosi fino a 30 mg/kg/die, che si sono dimostrate generalmente ben tollerate. Emicrania

Adulti

La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell’emicrania è di 100 mg/die, suddivisa in due somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata con incrementi di 25 mg/die, ad intervalli settimanali. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con intervalli fra gli aggiustamenti della dose più distanziati nel tempo.

Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose totale giornaliera di 50 mg/die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg/die. Questa dose può essere di beneficio in alcuni pazienti, tuttavia, si raccomanda cautela per un’aumentata incidenza degli effetti indesiderati.

Pazienti pediatrici

Topiramato non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione dell’emicrania nei bambini, poiché i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti.

Raccomandazioni generali per la dose di Topiramato Mylan Generics in popolazioni speciali di pazienti

Danno renale

In pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL/min) topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. I soggetti con danno renale noto possono richiedere un tempo più lungo per raggiungere lo stato stazionario a ciascuna dose. Si raccomanda la metà del dosaggio abituale iniziale e di mantenimento (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con insufficienza renale terminale, poiché topiramato è rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni in cui si esegue l’emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di topiramato pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in frazioni separate all’inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in base alle caratteristiche dell’apparecchiatura usata per la dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, poiché la clearance di topiramato è ridotta.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana con funzione renale integra.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Topiramato Mylan Generics può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse non devono essere spezzate. Sono disponibili altre formulazioni di topiramato destinate ai pazienti con difficoltà di deglutizione delle compresse, ad esempio, pazienti pediatrici e anziani.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Profilassi dell’emicrania in gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di metodi contraccettivi molto efficaci.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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In situazioni nelle quali sia necessario, da un punto di vista medico, sospendere rapidamente topiramato, si raccomanda un monitoraggio adeguato (vedere paragrafo 4.2 per maggiori dettagli).

Come con altri AED, alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi con topiramato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un

sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli AED usati in concomitanza, della progressione della malattia, o di un effetto paradosso.

Durante il trattamento con topiramato è molto importante mantenere un’idratazione adeguata. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Un’idratazione adeguata prima e durante lo svolgimento di attività, come l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate, può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere paragrafo 4.8).

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Oligoidrosi

E’ stata segnalata oligoidrosi (diminuzione della sudorazione) in associazione all’uso di topiramato. Una diminuzione nella sudorazione ed un’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono manifestarsi soprattutto nei bambini piccoli quando esposti a temperature ambientali elevate.

Disturbi dell’umore/Depressione

Durante il trattamento con topiramato è stato osservato un incremento dell’incidenza di disturbi dell’umore e di depressione.

Suicidio/Ideazione suicida

Nei pazienti trattati con antiepilettici in numerose indicazioni sono stati segnalati ideazione suicida e comportamento suicida. Una metanalisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo su farmaci AED, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di ideazione suicida e di comportamento suicida. Non è noto quale sia il meccanismo di questo rischio e i dati a disposizione non escludono la possibilità di un aumentato rischio per topiramato.

In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SREs: Suicide Related Events: ideazione suicida, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un’incidenza circa 3 volte più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4.045 pazienti trattati).

I pazienti devono pertanto essere monitorati per riscontrare i segni di ideazione suicida e comportamento suicida, e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere informati di richiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni di ideazione suicida o di comportamento suicida.

Nefrolitiasi

Alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un più alto rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco.

I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o un’anamnesi familiare per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio permette però di predire in modo attendibile la formazione di calcoli durante la terapia con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono essere esposti a un più alto rischio.

Ridotta funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml / min) topiramato deve essere somministrato con cautela in quanto la clearance renale e plasmatica di topiramato sono diminuite

.
Per le specifiche raccomandazioni posologiche nei pazienti con ridotta funzionalità renale, vedere il paragrafo 4.2 Danno renale

.

Ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, topiramato deve essere somministrato con cautela, dato che la clearance di topiramato può essere ridotta.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

In pazienti trattati con topiramato, è stata segnalata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva e/o dolore oculare.

Le manifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Potrebbe o meno essere presente midriasi. Questa sindrome potrebbe essere associata a versamento sopraciliare, che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con topiramato.

Contrariamente al glaucoma primario ad angolo chiuso, che si verifica raramente al di sotto dei 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso, associato all’uso di topiramato, è stato riportato sia negli adulti sia nei bambini. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante e l’adozione di misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. In genere, con queste misure la pressione intraoculare si riduce.

Un’elevata pressione intraoculare, di qualunque eziologia, se non trattata può comportare gravi conseguenze, compresa la perdita permanente della vista.

E’ necessario stabilire se pazienti con disturbi dell’occhio in anamnesi debbano essere trattati con topiramato.

Difetti del campo visivo

Difetti del campo visivo, indipendenti dalla pressione intraoculare elevata, sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi sono risultati reversibili dopo la sospensione di topiramato. Se in qualsiasi momento durante il trattamento con topiramato si verificano difetti del campo visivo, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco.

Acidosi metabolica

Il trattamento con topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap non-anionico normale (cioè, diminuzione del livello sierico di bicarbonato al di sotto dell’intervallo di riferimento normale, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione di bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio di topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato avviene nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa verificarsi in qualunque momento della terapia. Tale diminuzione è generalmente di grado da lieve a moderato (mediamente di 4 mmol/L a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). Raramente, la concentrazione sierica di bicarbonato nei pazienti è scesa a valori inferiori a 10 mmol/L. Alcune condizioni o terapie che predispongono all’acidosi (quali patologie renali, gravi disturbi respiratori, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni farmaci) possono sommarsi agli effetti di topiramato sulla riduzione del bicarbonato.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione dei calcoli renali e può potenzialmente portare ad osteopenia.

L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può rallentare i ritmi di crescita. L’effetto di topiramato sulle conseguenze correlate all’apparato osseo non è stato studiato in modo sistematico nelle popolazioni di pazienti adulti e pediatrici.

Con la somministrazione di topiramato si raccomanda un’appropriata valutazione che includa la misurazione dei livelli di bicarbonato sierico, in funzione delle condizioni di base. Se sono presenti segni o sintomi (per es. respiro profondo di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, eccessiva stanchezza, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda di misurare i livelli di bicarbonato sierico. In caso di sviluppo e persistenza dell’acidosi metabolica, bisogna considerare l’opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (adottando una riduzione graduale).

Topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che costituiscano un fattore di rischio per la comparsa di acidosi metabolica.

Integrazione nutrizionale

Alcuni pazienti potrebbero subire perdita di peso durante il trattamento con topiramato. Si raccomanda di monitorare i pazienti in trattamento con topiramato per la perdita di peso. Se il paziente presenta un calo ponderale durante il trattamento con topiramato, può essere presa in considerazione la somministrazione di un integratore dietetico o un aumento dell’apporto di alimenti.

Compromissione delle funzioni cognitive

La compromissione cognitiva nell’epilessia è multifattoriale e può essere dovuta a una causa sottostante, all’epilessia o al trattamento anti-epilettico. In letteratura sono stati segnalati casi di compromissione delle funzioni cognitive in pazienti adulti in terapia con topiramato che hanno richiesto la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Tuttavia, gli studi relativi ai risultati cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e i suoi effetti riguardo ciò devono ancora essere chiariti.

Iperammonemia ed encefalopatia

L’iperammonemia con o senza encefalopatia è stata segnalata con il trattamento di topiramato (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di iperammonemia con Topiramato sembra essere correlato alla dose.

L’iperammonemia è stata segnalata più frequentemente quando il topiramato è usato simultaneamente con acido valproico (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti che sviluppano un’inspiegata letargia o i cambiamenti nella condizione mentale connessa con la monoterapia di topiramato o con la terapia aggiuntiva, si suggerisce di considerare l’encefalopatia iperammonemica e di misurare i livelli dell’ammoniaca.

Donne in età fertile

Il topiramato può causare danno fetale e riduzione dello sviluppo fetale (neonati piccoli rispetto all’età gestazionale e basso peso alla nascita) quando somministrato a donne in gravidanza. I dati del Registro di gravidanza “North American Antiepileptic Drug” hanno mostrato per il topiramato in monoterapia una prevalenza di circa 3 volte maggiore di malformazioni congenite maggiori (4,3%) rispetto al gruppo di confronto che non assumeva farmaci antiepilettici (AED) (1,4%). In aggiunta i dati da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, vi è un aumento del rischio di effetti teratogeni associato con l’uso di AED in terapia combinata.

Prima dell’inizio del trattamento con topiramato in una donna in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza e deve essere consigliato un metodo anticoncezionale altamente efficace (vedere paragrafo 4.5). la

paziente deve essere esaurientemente informata dei rischi correlati con l’uso di topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Le compresse da mg 200 contengono giallo tramonto (E110) e rosso allura lacca di alluminio (E129),

che possono causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetti di topiramato sugli altri farmaci antiepilettici

L’aggiunta di topiramato ad altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle relative concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, con l’eccezione di sporadici pazienti nei quali l’aggiunta di topiramato a fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente da attribuirsi all’inibizione di un’isoforma polimorfa di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicità, deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina.

Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die).

Topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate attraverso questo enzima (ad es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetti di altri farmaci antiepilettici su topiramato

Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all’effetto clinico. L’aggiunta o l’eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

AED cosomministrati Concentrazione di AED Concentrazione di Topiramato Mylan Generics
Fenitoina ↔**
Carbamazepina (CBZ)
Acido valproico
Lamotrigina
Fenorbitale NS
Primidone NS
↔ = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ≤ 15%)
** = aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti
↓ = riduzione delle concentrazioni plasmatiche NS = Non studiato
AED = (antiepileptic drug) farmaco antiepilettico

Altre interazioni farmacologiche

Digossina

In uno studio a dose singola, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si è ridotta del 12% per la contemporanea somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando topiramato è aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica.

Farmaci depressivi del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

La somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri farmaci depressivi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) non è stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere topiramato in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi del SNC.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

In caso di co-somministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 μg (EE), topiramato, somministrato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non è stato associato a variazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altro studio, l’esposizione a EE è stata ridotta in modo statisticamente significativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, topiramato (50-200 mg/die in volontarie sane e 200-800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull’esposizione a NET. Benché vi fosse una riduzione dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die (in pazienti con epilessia), non è stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die (in volontarie sane). Non è nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con topiramato, si deve considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell’andamento del sanguinamento. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di spotting.

Litio

In volontari sani è stata osservata una riduzione dell’esposizione sistemica al litio (18% dell’AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% dell’AUC) a seguito di dosi di

topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati.

Risperidone

Studi di interazione tra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è osservata una riduzione dell’esposizione sistemica a risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die) (16% e 33% dell’AUC allo steady state, rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die). Tuttavia, le differenze nell’AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e la combinazione con topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nell’esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato. Quando topiramato (250-400 mg/die) è stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1-6 mg/die), sono stati riportati più frequentemente eventi avversi rispetto a prima dell’introduzione di topiramato (rispettivamente 90% e 54%). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9% rispettivamente).

Idroclorotiazide (HCTZ)

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di idroclorotiazide (25 mg ogni 24h) e di topiramato (96 mg ogni 12h), quando somministrati da soli o in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la Cmax di topiramato aumentava del 27% e l’AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ a topiramato. Non è noto il significato clinico di questa variazione. L’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo steady-state di HCTZ non è stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo la somministrazione di topiramato o di HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione.

Metformina

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo stato stazionario di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina è stata assunta da sola o in contemporanea a topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h di metformina sono aumentati rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il tmax di metformina. La significatività clinica dell’effetto di topiramato sul profilo farmacocinetico di metformina non è chiara. La clearance plasmatica dopo dose orale di topiramato pare ridursi quando somministrato con metformina. Non si conosce l’entità della variazione della clearance. La significatività clinica dell’effetto di metformina sul profilo farmacocinetico di topiramato non è chiara.

Quando topiramato viene aggiunto o tolto a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica.

Pioglitazone

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e associati. In assenza di alterazioni di Cmax,ss, è stata osservata una riduzione del 15% nell’AUCτ,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del 13% della Cmax,ss e del 16% dell’AUCτ,ss rispettivamente dell’idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati.

Quando topiramato viene aggiunto al trattamento con pioglitazone, o quando pioglitazone è aggiunto alla terapia con topiramato, è opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Gliburide

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete di tipo 2, ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di gliburide (5 mg/die) da sola e contemporaneamente a topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato, è stata osservata una riduzione del 25% dell’AUC24 di gliburide. Inoltre, l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi- gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2), si è ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo stato stazionario di topiramato non è stato influenzato dalla co-somministrazione di gliburide.

Quando topiramato è aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide è aggiunta alla terapia con topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

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Altre forme di interazione

Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi

Topiramato, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Quando si usa topiramato, devono essere evitate sostanze di questo tipo, poiché possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

Acido valproico

La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente.

Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Questa reazione avversa non è dovuta ad un’interazione farmacocinetica. L’ipotermia, definita come un calo involontario della temperatura corporea a <35°C, è stata segnalata in associazione con l’uso concomitante di topiramato e acido valproico (VPA), sia in combinazione con iperammoniemia che in assenza di iperammoniemia. Questo evento avverso nei pazienti che usano valproato in concomitanza con topiramato può verificarsi dopo l’inizio del trattamento con topiramato o dopo l’aumento della dose giornaliera di topiramato.

Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di Cmax o AUC conseguenti a tali

interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo l’aggiunta di topiramato.

La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Sintesi dei risultati da studi clinici aggiuntivi di interazione farmacocinetica
Farmaco concomitante Concentrazione del farmaco
concomitantea
Concentrazione di topiramatoa
Amitriptilina ↔ aumento del 20% di Cmax e AUC del metabolita nortriptilina NS
Diidroergotamina (orale e sottocutanea)
Aloperidolo ↔ aumento del 31% di AUC del
metabolita ridotto
NS
Propranololo ↔ aumento del 17% di Cmax per 4- OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12h) aumento del 9% e del 16% di Cmax, aumento del 9% e del 17% di AUC (propranololo 40 ed 80 mg ogni 12h rispettivamente)
Sumatriptan (orale e sottocutaneo) NS
Pizotifene
Diltiazem diminuzione del 25% di AUC di diltiazem e riduzione del 18% di DEA, e ↔ per DEM* aumento del 20% di AUC
Venlafaxina
Flunarizina aumento del 16% di AUC (TPM 50 mg ogni 12h)b
a i valori % sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia
↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤ 15%) del composto non modificato NS = Non studiato
*DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b Aumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina.
L’aumento dell’esposizione può essere attribuita all’accumulo durante il raggiungimento dello steady state.
q = ogni

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Rischio legato all’epilessia e ai farmaci antiepilettici in generale

Le donne che sono in età fertile devono ricevere una consulenza specialistica. La necessita di un trattamento con farmaci antiepilettici deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Nelle donne in trattamento per l’epilessia, la brusca interruzione della terapia antiepilettica

deve essere evitata in quanto ciò può causare una ripresa improvvisa delle crisi epilettiche che potrebbe avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Ove possibile, la monoterapia deve essere preferita poiché la terapia combinata con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda del tipo di antiepilettici associati.

Rischio correlato al topiramato

Topiramato è risultato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti topiramato attraversa la barriera placentare.

Nella specie umana il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono state riportate nel cordone ombelicale e nel sangue materno.

Dati clinici provenienti da registri sulla gravidanza indicano che i neonati esposti a topiramato in monoterapia hanno:

un aumentato rischio di malformazioni congenite (in particolare labio/palatoschisi, ipospadia e

anomalie a carico di vari apparati dell’organismo) a seguito dell’esposizione durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del Registro di gravidanza NAAED (North American Antiepyleptic Drug) per la monoterapia con topiramato hanno mostrato una prevalenza approssimativamente 3 volte più alta di malformazioni congenite maggiori (4,3%), rispetto ad un gruppo di riferimento che non prendeva AED (1,4%). Inoltre, i dati ottenuti da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c’è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di AED in terapia di combinazione. Il rischio è stato riportato come dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati a tutte le dosi. Nelle donne trattate con topiramato che hanno avuto un bambino con malformazioni congenite, sembra che vi sia un rischio aumentato di malformazioni nelle gravidanze successive se esposte al topiramato.

Una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (<2500 grammi) rispetto al gruppo di

riferimento.

Una maggiore prevalenza di neonati piccoli per età gestazionale (SGA (Small for Gestational Age), definito come peso alla nascita al di sotto del 10° percentile corretto per la loro età gestazionale, stratificato per sesso). Non e stato possibile determinare le conseguenze a lungo termine dei risultati relativi alla SGA.

Indicazione Epilessia

Si raccomanda di prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative in donne in età fertile. Se si utilizza topiramato in donne in età fertile, si raccomanda l’utilizzo di misure contraccettive molto efficaci (vedere paragrafo 4.5) e che la donna sia accuratamente informata dei rischi noti di epilessia non controllata sulla gravidanza e dei potenziali rischi del medicinale per il feto. Se una donna pianifica una gravidanza, e consigliata una visita preconcezionale al fine di rivalutare il trattamento e di prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. In caso di somministrazione durante il primo trimestre di gravidanza, deve essere eseguito un attento monitoraggio prenatale.

Indicazione Profilassi dell’Emicrania

Topiramato è controindicato in gravidanza, e nelle donne in età fertile che non facciano uso di un metodo contraccettivo molto efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Allattamento

Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Gli effetti che sono stati osservati in neonati allattati al seno comprendono: diarrea, sonnolenza, irritabilità e insufficiente aumento di peso.Pertanto occorre decidere se sospendere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con topiramato tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4).

Fertilità

Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità con topiramato (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Topiramato ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri o altri sintomi analoghi. Può inoltre causare disturbi visivi e/o vista offuscata. Queste reazioni avverse possono essere potenzialmente pericolose per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, soprattutto fino a che non sia stabilita la risposta individuale al farmaco.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

La sicurezza di topiramato è stata valutata dal database di studi clinici, costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti arruolati in 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento aggiuntivo per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse da farmaci (ADR) erano di grado da lieve a moderato. Le ADR identificate negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (indicate da un “*”), sono elencate nella Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue:

Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100) Rara (≥1/10.000, <1/1.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le ADR più comuni (quelle con un’incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo in almeno un’indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato), comprendono: anoressia, riduzione dell’appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell’attenzione, capogiro, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, vista offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e calo ponderale.

Tabella 1
Classificazione
per sistemi e
Molto
comune
Comune Non comune Raro Non nota
organi
Infezioni e
infestazioni
Rinofaringite*
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Leucopenia, trombocitopenia
, linfadenopatia eosinofilia
Neutropenia
*
Disturbi del sistema
immunitario
Ipersensibili tà Edema allergico*,
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, riduzione dell’appetito Acidosi metabolica, ipocaliemia, aumento dell’appetito, polidipsia Acidosi ipercloremic a Iperammone mia* Encefalopati a
iperammone mica*
Disturbi psichiatrici Depressione Bradifrenia, insonnia, disturbo espressivo del linguaggio, ansia, stato confusional e, disorientam ento, aggressività, alterazioni dell’umore, agitazione, sbalzi d’umore, umore depresso, ira, comportame nto anormale Ideazione suicida, tentativo di suicidio, allucinazioni, disturbi psicotici, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, apatia, mancanza di conversazione spontanea, disturbo del sonno, instabilità affettiva, diminuzione della libido, irrequietezza, pianto, disfemia, umore euforico, paranoia, perseverazione,
attacchi di panico,
Mania, disturbo di panico, sentimento di disperazione
* ipomania
lacrimosità, disturbi nella lettura, insonnia iniziale, insensibilità affettiva, pensiero anormale, perdita della libido, svogliatezza, insonnia intermedia, distraibilità, risveglio mattutino precoce, reazione di
panico, umore elevato
Patologie del sistema nervoso Parestesia, sonnolenza, capogiro Disturbo dell’attenzio ne, compromiss ione della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, compromiss ione mentale, capacità psicomotori e compromess e, convulsioni, coordinazio ne anomala, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, disturbi dell’equilibr
io, disartria,
Riduzione dello stato di coscienza, convulsioni da grande male, difetti del campo visivo, crisi parziali complesse, disturbi dell’eloquio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, ipersalivazione, ipersonnia, afasia, eloquio ripetitivo, ipocinesia, discinesia, capogiro posturale, scarsa qualità del sonno, sensazione di
bruciore, deficit
Aprassia, disordini del ritmo circadiano del sonno, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, acinesia, mancata risposta agli stimoli
tremore intenzionale
, sedazione
sensoriale, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stupore, goffaggine, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periferica, presincope,
distonia, formicolio
Patologie dell’occhio Vista offuscata, diplopia, disturbi visivi Riduzione dell’acuità visiva, scotoma, miopia*, sensazione anomala nell’occhio*, secchezza oculare, fotofobia, blefarospasmo, aumento della lacrimazione, fotopsia, midriasi, presbiopia Cecità unilaterale, cecità temporanea, glaucoma, disturbo dell’accomo dazione, alterazione della percezione di profondità visiva, scotoma scintillante, edema della palpebra*, cecità
notturna, ambliopia
Glaucoma ad angolo chiuso*, maculopatia
*, disturbo del movimento oculare* edema congiuntival e
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini, tinnito, dolore auricolare Sordità, sordità unilaterale, sordità neurosensoriale, malessere all’orecchio, compromission
e dell’udito
Patologie
cardiache
Bradicardia,
bradicardia
sinusale,
palpitazioni
Patologie vascolari Ipotensione ortostatica, ipotensione, rossore, vampate di
calore
Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea
tosse*
Dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni paranasali,
disfonia
Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea Vomito, costipazione
, dolore addominale superiore, dispepsia, dolore addominale, bocca secca, malessere allo stomaco, parestesia orale, gastrite, malessere addominale
Pancreatite, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore all’addome inferiore, ipoestesia orale, sanguinamento gengivale, distensione addominale, malessere epigastrico, dolorabilità addominale, ipersecrezione salivare, dolore alla bocca,
alitosi, glossodinia
Patologie epatobiliari Epatite, insufficienz
a epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, eruzione cutanea, prurito Anidrosi, ipoestesia facciale, orticaria, eritema, prurito generalizzato, eruzione
cutanea
Sindrome di Stevens- Johnson*, eritema multiforme*
, odore della pelle anomalo,
Necrolisi epidermica tossica*
maculare, alterazione del colore della cute, dermatite
allergica, gonfiore al viso
edema periorbitale
*, orticaria localizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, spasmi muscolari, mialgia, mioclonie muscolari, debolezza muscolare, dolore muscolosch eletrico
toracico
Gonfiore articolare*, rigidità muscoloscheletr ica, dolore al fianco, affaticamento muscolare Fastidio agli arti*
Patologie renali e urinarie Nefrolitiasi, pollachiuria, disuria Calcoli urinari, incontinenza urinaria, ematuria, incontinenza, urgenza di minzione, colica renale,
dolore renale
Calcoli ureterici, acidosi tubulare renale*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Disfunzione erettile, disfunzione
sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Piressia, astenia, irritabilità, disturbi dell’andatur a, sensazione anormale, malessere Ipertermia, sete, malessere simil- influenzale*, lentezza, sensazione di freddo alle estremità, sensazione di ubriachezza,
sensazione di nervosismo
Edema facciale, calcinosi
Esami diagnostici Calo ponderale Aumento ponderale* Presenza di cristalli nelle urine, test dell’andatura a
tandem
Riduzione della concentrazi one di
bicarbonato
anormale, riduzione della conta leucocitaria,
aumento degli enzimi epatici
nel sangue
Circostanze sociali Difficoltà di
apprendimento

identificata come ADR da segnalazioni spontanee post-marketing. La frequenza è stata calcolata in base all’incidenza nei dati degli studi clinici, o calcolata se l’evento non si è verificato negli studi clinici.

Malformazioni congenite e diminuzione dello sviluppo fetale (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Popolazione pediatrica

Le ADR segnalate con maggiore frequenza (≥2 volte) nei bambini rispetto agli adulti, negli studi controllati in doppio cieco, comprendono:

Riduzione dell’appetito

Aumento dell’appetito

Acidosi ipercloremica

Ipocaliemia

Comportamento anomalo

Aggressività

Apatia

Insonnia iniziale

Ideazione suicida

Disturbo dell’attenzione

Letargia

Disturbo del ritmo circadiano del sonno

Scarsa qualità del sonno

Aumento della lacrimazione

Bradicardia sinusale

Sensazioni inconsuete

Disturbo dell’andatura.

Le ADR segnalate nei bambini ma non negli adulti, in studi controllati in doppio cieco, comprendono:

Eosinofilia

Iperattività psicomotoria

Vertigini

Vomito

Ipertermia

Piressia

Difficoltà di apprendimento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa

.

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04.9 Sovradosaggio

Indice

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi comprendevano convulsioni, sonnolenza, disturbi dell’eloquio, vista offuscata, diplopia, deficit delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro e depressione.

Nella maggior parte dei casi, le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma sono stati riportati casi di decesso a seguito di sovradosaggio con farmaci multipli, incluso topiramato.

Il sovradosaggio di topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento

Nella fase acuta del sovradosaggio da topiramato, se l’ingestione è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente tramite lavanda gastrica o induzione del vomito. È stato dimostrato che, in vitro, il carbone attivo assorbe topiramato. Si deve istituire un trattamento di supporto appropriato e idratare adeguatamente il paziente. L’emodialisi si è rivelata un metodo efficace per rimuovere topiramato dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, preparati antiemicranici, codice ATC: N03AX11.

Meccanismo di azione

Topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. L’esatto meccanismo d’azione con cui topiramato esercita i suoi effetti antiepilettici e di profilassi dell’emicrania è sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici sui neuroni in colture hanno identificato tre proprietà che possono contribuire all’efficacia antiepilettica di topiramato.

I potenziali di azione provocati ripetutamente da una depolarizzazione prolungata dei neuroni sono stati bloccati da topiramato in modo tempo-dipendente, suggerendo un’azione di blocco del canale del sodio stato-dipendente. Topiramato ha aumentato la frequenza con cui l’acido γ-aminobutirrico (GABA) attivava i recettori GABAA, aumentando la capacità di GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo un’attività di potenziamento di topiramato su questo neurotrasmettitore inibitorio.

Questo effetto non è stato bloccato da flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, né topiramato ha aumentato la durata del tempo di apertura del canale, differenziando topiramato dai barbiturici che modulano i recettori per il GABAA.

Dal momento che il profilo antiepilettico di topiramato differisce nettamente da quello delle benzodiazepine, topiramato potrebbe modulare un sottotipo di recettore GABAA, insensibile alle

benzodiazepine. Topiramato ha antagonizzato la capacità di kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico) del recettore per l’aminoacido eccitatorio (glutammato), senza avere alcun apparente effetto sull’attività di N-metil-D- aspartato (NMDA) a livello del sottotipo di recettore NMDA. Questi effetti di topiramato erano dipendenti dalla concentrazione, in un range compreso fra 1 μM e 200 μM, con attività minima osservata nell’intervallo 1 μM – 10 μM.

Topiramato inibisce inoltre alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è però ben più modesto di quello di acetazolamide, noto inibitore dell’anidrasi carbonica, e non si ritiene sia una componente principale dell’attività antiepilettica di topiramato.

Negli studi condotti sugli animali, topiramato dimostra di possedere un’attività anticonvulsivante nei test dell’elettroshock massimale (maximal electroshock seizure – MES) effettuati nel ratto e nel topo ed è efficace nei modelli di epilessia dei roditori, che comprendono crisi toniche e di assenza nel ratto spontaneamente epilettico (spontaneous epileptic rat – SER) e crisi tonico-cloniche indotte nei ratti mediante “kindling” dell’amigdala o ischemia globale. Topiramato è solo debolmente efficace nel blocco delle crisi tonico-cloniche indotte dall’antagonista del recettore per il GABAA, pentilentetrazolo.

Studi condotti nei topi, trattati con una somministrazione concomitante di topiramato e carbamazepina o fenobarbital, hanno dimostrato un’attività anticonvulsivante sinergica, mentre l’associazione con fenitoina ha evidenziato un’attività anticonvulsivante additiva. In studi clinici di terapia aggiuntiva, adeguatamente controllati, non è stata dimostrata alcuna correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di topiramato e la sua efficacia clinica. Nell’uomo non è stata dimostrata alcuna evidenza di tolleranza.

Popolazione pediatrica Crisi di assenza

Due piccoli studi a un braccio sono stati effettuati con i bambini di età compresa tra 4-11 anni (CAPSS- 326 e TOPAMAT-ABS-001). Uno includeva 5 bambini e l’altro comprendeva 12 bambini prima che fosse interrotto precocemente a causa della mancanza di risposta terapeutica. Le dosi utilizzate in questi studi arrivavano fino a circa 12 mg/kg nello studio TOPAMAT-ABS-001 e un massimo minore di 9 mg/kg/giorno o 400 mg/giorno nello studio CAPSS-326. Questi studi non forniscono prove sufficienti per raggiungere la conclusione per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza nella popolazione pediatrica.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Il profilo farmacocinetico di topiramato rispetto a quello di altri AED, dimostra una lunga emivita plasmatica, proprietà farmacocinetiche lineari, clearance prevalentemente renale, assenza di legami proteici significativi e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Topiramato non è un potente induttore degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci, può essere somministrato indipendentemente dai pasti ed il monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche di topiramato non è necessario. Negli studi clinici, non è stata dimostrata alcuna relazione consistente fra le concentrazioni plasmatiche e l’efficacia o gli eventi avversi.

Assorbimento

Topiramato è assorbito bene e rapidamente. Dopo la somministrazione orale di 100 mg di topiramato in soggetti sani, è stata raggiunta la concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) di 1,5 μg/ml entro 2 – 3 ore (Tmax).

Sulla base del recupero di radioattività dalle urine, l’entità media dell’assorbimento di una dose di topiramato da 100 mg marcato con 14C è stata almeno dell’81%. Il cibo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità di topiramato.

Distribuzione

In linea generale, il 13-17% di topiramato è legato alle proteine plasmatiche. È stata osservata una ridotta capacità di legame per topiramato in/su eritrociti che è saturabile a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 μg/ml. Il volume di distribuzione è variato in modo inversamente proporzionale alla dose. Il volume medio apparente di distribuzione era compreso fra 0,8 e 0,55 l/kg per una dose unica, nell’intervallo 100-1200 mg. È stato riscontrato un effetto del sesso sul volume di distribuzione, con valori nelle femmine pari a circa il 50% di quelli nei maschi. Questo è stato attribuito alla più alta percentuale di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile, senza conseguenze cliniche.

Biotrasformazione

Topiramato non è estensivamente metabolizzato nei volontari sani (~20%). E’ metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antiepilettici, noti come induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci. Sono stati isolati sei metaboliti, formati per idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione, isolati, caratterizzati e identificati nel plasma, urine e feci nell’uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattività totale escreta dopo somministrazione di 14C

-topiramato. Due metaboliti, che mantengono la maggior parte della struttura chimica di topiramato, sono stati testati e si sono dimostrati provvisti di attività anticonvulsivante scarsa o nulla.

Eliminazione

Nell’uomo, la principale via di eliminazione di topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è renale (almeno l’81% della dose). Il 66% circa di una dose di 14C -topiramato è escreto immodificato nelle urine entro 4 giorni. Dopo somministrazioni di topiramato da 50 e 100 mg, 2 volte al giorno, la clearance renale media è risultata rispettivamente pari a circa 18 ml/min e 17 ml/min. È stato riscontrato un riassorbimento di topiramato a livello dei tubuli renali. Questo è stato confermato da studi condotti nei ratti, in cui topiramato è stato somministrato in associazione a probenecid, con un significativo aumento della clearance renale di topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica nell’uomo è di circa 20 – 30 ml/min dopo la somministrazione orale.

Linerarità/Non linearità

Le concentrazioni plasmatiche di topiramato sono soggette a variazioni interindividuali modeste e pertanto il profilo farmacocinetico di topiramato è facilmente prevedibile. Nei volontari sani, la farmacocinetica di topiramato è lineare, con una clearance plasmatica costante e con un’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica che cresce proporzionalmente alle dosi, in un intervallo posologico a dose orale singola compreso fra 100 e 400 mg. I pazienti con normale funzionalità renale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario.

Nei soggetti sani, dopo dosi orali multiple di 100 mg due volte al giorno, il valore medio di Cmax era di 6,76 μg/ml. Dopo somministrazioni orali di topiramato a dosi multiple di 50 e 100 mg due volte al giorno, l’emivita di eliminazione plasmatica media era di circa 21 ore.

Uso con altri AED

La somministrazione concomitante di dosi multiple di topiramato (da 100 a 400 mg due volte al giorno) e di fenitoina o carbamazepina, mostra incrementi delle concentrazioni plasmatiche di topiramato proporzionali alla dose.

Danno renale

La clearance plasmatica e renale di topiramato sono diminuite nei pazienti con funzionalità renale compromessa in modo moderato e grave (CLCR ≤70 ml/min). Conseguentemente, per una determinata dose, si prevedono concentrazioni plasmatiche di topiramato allo stato stazionario più elevate nei pazienti con funzionalità renale compromessa rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma.

Inoltre, i pazienti con danno renale richiedono un tempo più lungo per arrivare allo stato stazionario ad ogni dose. Nei pazienti con danno renale moderato e grave, si raccomanda la metà del dosaggio abituale iniziale e di mantenimento.

Topiramato è efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi. Un periodo prolungato di emodialisi può causare un calo della concentrazione di topiramato sotto i livelli richiesti per mantenere un effetto antiepilettico. Per evitare cali repentini di concentrazione plasmatica di topiramato durante l’emodialisi, può essere necessaria una dose supplementare di topiramato. La regolazione attuale deve tenere in considerazione 1) la durata del periodo di dialisi, 2) il tasso di clearance del sistema di dialisi in uso, e 3) la clearance renale effettiva del topiramato nel paziente che viene dializzato.

Compromissione epatica

La clearance plasmatica di topiramato è ridotta di una media del 26% nei pazienti con compromissione epatica di grado da moderato a grave. Pertanto, il topiramato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica

.

Anziani

La clearance plasmatica di topiramato è invariata nei pazienti anziani, in assenza di patologia renale di fondo.

Popolazione pediatrica (farmacocinetica, bambini fino ai 12 anni di età)

Analogamente agli adulti in terapia aggiuntiva, la farmacocinetica di topiramato è lineare anche nei bambini, con una clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo steady-state che aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini possiedono una clearance più elevata e una più breve emivita di eliminazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato, a parità di dosaggio (mg/kg) somministrato, possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti.

Come per gli adulti, gli AED induttori degli enzimi epatici diminuiscono le concentrazioni plasmatiche allo steady-state.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In studi non clinici sulla fertilità, in ratti di sesso maschile o femminile, nonostante la tossicità sul padre e sulla madre già a partire da dosi di 8 mg/kg/die, non si sono osservati effetti sulla fertilità, con dosi fino a 100 mg/kg/die.

Negli studi preclinici, topiramato ha mostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, i pesi fetali e l’ossificazione scheletrica erano ridotti a dosi di 500 mg/kg/die in

concomitanza con la tossicità sulla madre. I numeri complessivi di malformazioni fetali nei topi aumentavano in tutti i gruppi trattati con il farmaco (20, 100 e 500 mg/kg/die).

Nei ratti, la tossicità materna correlata alla dose e quella embrio/fetale (riduzione dei pesi del feto e/o dell’ossificazione scheletrica) erano osservati a partire da 20 mg/kg/die, con effetti teratogeni (difetti agli arti e alle dita) a dosi di 400 mg/kg/die e superiori. Nei conigli, la tossicità materna correlata alla dose si notava già a partire da 10 mg/kg/die, con tossicità embrio/fetale (aumentata letalità) a partire da 35 mg/kg/die, ed effetti teratogeni (malformazioni costali e vertebrali) a 120 mg/kg/die.

Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli erano simili a quelli visti con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, i quali non sono stati associati a malformazioni nel genere umano. Effetti sulla crescita erano inoltre indicati da pesi più bassi alla nascita e durante l’allattamento per i cuccioli di ratti femmine trattate con 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l’allattamento. Nei ratti, topiramato attraversa la barriera placentare.

Studi su animali giovani

Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di topiramato a dosi fino a 300 mg/kg/die durante il periodo dello sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all’infanzia ed all’adolescenza si traduceva in tossicità simili a quelle negli animali adulti (ridotto consumo di cibo con diminuzione della crescita ponderale, ipertrofia epatocellulare centrolobulare). Non c’erano effetti rilevanti sulla crescita delle ossa lunghe (tibia) né sulla densità minerale (femore), sullo sviluppo pre-svezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (inclusa la valutazione della memoria e dell’apprendimento), sull’accoppiamento e la fertilità né sui parametri di isterotomia.

In una serie di test di mutagenicità in vitro ed in vivo, topiramato non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Povidone K29-32

Silice colloidale anidra

Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Compresse da 25 mg: Titanio diossido (E171 Ipromellosa (E464) Macrogol (400)

Polisorbato 80 (E433)

Compresse da 50 e 100 mg: Titanio diossido (E171

Ipromellosa (E464) Macrogol (400)

Ferro ossido giallo (E172)

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Compresse da 200 mg:

Titanio diossido (E171) Ipromellosa (E464) Macrogol (400)

Lacca di alluminio rosso allura (E129) Lacca di alluminio giallo tramonto (E110) Lacca di alluminio indigo carmine (E132)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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1Conservare nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce e dall’umidità. 2

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister Al/Al da 10, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 e 200 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni vengano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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25 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755016

25 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755028

25 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755030)

25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755042

25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755055

25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755067

25 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755079

25 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755081

25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755093

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25 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755105

50 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755117

50 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755129

50 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755131

50 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755143)

50 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755156

50 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755168

50 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755170

50 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755182

50 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755194

50 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755206

100 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755218

100 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755220

100 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755232

100 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755244

100 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755257

100 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755269

100 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755271

100 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755283

100 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755295

100 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755307

200 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755319

200 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755321

200 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755333

200 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755345

200 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755358

200 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755360

200 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755372

200 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037755384200 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755396/

200 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 037755408

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Novembre 2009

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/03/2021


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