Videx soluzione orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Videx soluzione orale: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Videx 2 g polvere per soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flacone contiene 2 g di didanosina.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione orale.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Videx è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV-1 solo quando altri antiretrovirali non possono essere utilizzati.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Dato che l’assorbimento di didanosina è ridotto in presenza degli alimenti, Videx deve essere somministrato almeno 30 minuti prima dei pasti (vedere paragrafo 5.2).
Posologia
Videx polvere è somministrato una o due volte al giorno a stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.1). Per la somministrazione due volte al giorno, l’intervallo tra le dosi è di 12 ore.
La dose totale giornaliera raccomandata è basata sul peso corporeo del paziente (kg)
GUIDA AL DOSAGGIO PER GLI ADULTI
|
Peso del paziente |
Due volte al giorno (dose, mg) |
Una volta al giorno(*) (dose, mg) |
|---|---|---|
| almeno 60 kg | 200 | 400 |
| meno di 60 kg | 125 | 250 |
(*) La dose totale giornaliera di Videx può essere somministrata in regime di monosomministrazione giornaliera (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali
Anziani: poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una riduzione della funzionalità renale, si deve prestare attenzione nella scelta del dosaggio. Inoltre, la funzione renale deve essere monitorata e gli adeguamenti di dosaggio dovrebbero essere fatti di conseguenza (vedi sotto).
Alterata funzionalità renale: sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici:
| Dose giornaliera totale | ||||
|---|---|---|---|---|
| Peso del paziente |
almeno 60 kg (dose, mg) |
meno di 60 kg (dose, mg) | ||
|
Clearance della creatinina (ml/min) |
due volte al giorno |
una volta al giorno |
due volte al giorno |
una volta al giorno |
| almeno 60 | 200 | 400 | 125 | 250 |
| 30-59 | 100 | 200 | 75 | 150 |
| 10-29 | (*) | 150 | (*) | 100 |
| meno di 10 | (*) | 100 | (*) | 75 |
(*) Questi pazienti seguono solamente un regime una volta al giorno.
La dose deve essere somministrata preferibilmente dopo la dialisi (vedere paragrafo 4.4). Comunque, non è necessario somministrare una dose supplementare di Videx dopo emodialisi.
Pazienti pediatrici: dal momento che nei pazienti pediatrici l’escrezione urinaria è anche una via principale di eliminazione della didanosina, in presenza di alterata funzionalità renale la clearance della didanosina può essere alterata nei pazienti pediatrici. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti per indicare uno specifico aggiustamento del dosaggio di Videx, in questi pazienti si dovrà considerare una riduzione della dose e/o un aumento dell’intervallo tra le dosi.
Alterata funzionalità epatica: non sono raccomandati aggiustamenti posologici per pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La dose giornaliera raccomandata si basa sulla superficie corporea ed è di 240 mg/m2/die due volte al giorno o una volta al giorno.
GUIDA AL DOSAGGIO PEDIATRICO
| Superficie corporea (m2) |
Dose totale giornaliera (*) (mg/die) |
|
|---|---|---|
| 240 mg/m2/die | 0,5 | 120 |
| 1,0 | 240 | |
| 1,5 | 360 |
(*) Due volte al giorno o una volta al giorno, vedere paragrafo 6.6.
Bambini di età inferiore ai 3 mesi: non vi sono sufficienti dati clinici per consigliare uno schema posologico.
Modo di somministrazione
Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita come stabilito, con l’aggiunta di un antiacido. Gli antiacidi adatti si possono suddividere in tre gruppi (A, B, C) e le procedure per la preparazione delle miscele finali per la somministrazione sono differenti per ogni gruppo di antiacido. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione,vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con stavudina a causa di possibili eventi seri e/o mortali in particolare acidosi lattica, anomalie della funzione epatica, pancreatite e neuropatia periferica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
La pancreatite è una grave e nota complicazione nei pazienti con infezione da HIV. È inoltre stata associata alla terapia con didanosina ed in alcuni casi è stata fatale. La terapia con didanosina deve essere attuata solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancreatite. È stata riscontrata una correlazione tra il rischio di pancreatite ed il dosaggio giornaliero di didanosina.
Quando consentito dalle condizioni cliniche, la didanosina deve essere sospesa fino a quando la diagnosi di pancreatite viene esclusa con appropriate tecniche di laboratorio e di diagnostica per immagini. Analogamente, quando è richiesto un trattamento con altri medicinali noti causare tossicità pancreatica (ad es.: pentamidina), la didanosina, non appena possibile, deve essere sospesa. Se il trattamento concomitante è inevitabile, si dovrà attuare una stretta sorveglianza. Deve essere considerata l’interruzione del dosaggio qualora markers biochimici della pancreatite dovessero significativamente aumentare, anche in assenza di sintomi. Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite e necessitano di una stretta sorveglianza.
Acidosi lattica: con l’uso di didanosina sono stati riportati casi di acidosi lattica di solito associati ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi digestivi lievi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.
L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o molti mesi di trattamento. Nel caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva o rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, il trattamento con didanosina deve essere interrotto. Deve porsi attenzione nel somministrare didanosina a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica e steatosi (inclusi alcuni medicinali e alcol). I pazienti con concomitante epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina possono costituire speciale categoria a rischio.
I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente (vedere anche paragrafo 4.6).
Epatopatie: insufficienza epatica di eziologia sconosciuta si è verificata raramente in pazienti in trattatamento con didanosina. I pazienti devono essere osservati per eventuali aumenti degli enzimi epatici ed il trattamento con didanosina deve essere sospeso nel caso gli enzimi siano più di 5 volte i limiti superiori della norma. Si potrà riprendere il trattamento solo se i potenziali benefici superano chiaramente i rischi potenziali.
La sicurezza e l’efficacia della didanosina non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base. Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali.
I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo la pratica standard. In presenza di segni di peggioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
Ipertensione portale non-cirrotica: sono stati riportati casi post-marketing di ipertensione portale non cirrotica, compresi casi che hanno portato al trapianto di fegato o alla morte. Casi di ipertensione portale non-cirrotica associata a didanosina sono stati confermati da biopsia del fegato effettuata su pazienti con nessuna evidenza di epatite virale. L’insorgenza di segni e sintomi variava da mesi o anni dopo l’inizio della terapia con didanosina. Manifestazioni comuni includevano aumento degli enzimi epatici, varici esofagee, ematemesi, ascite e splenomegalia.
I pazienti trattati con didanosina devono essere monitorati per i primi segnali di ipertensione portale (es. trombocitopenia e splenomegalia) durante le visite mediche di routine. Devono essere considerati test di laboratorio appropriati inclusi gli enzimi epatici, birilubina sierica, albumia, conta completa del sangue, INR (International Normalized Ratio) ed ecografia. Didanosina deve essere interrotta nei pazienti con evidenza di ipertensione epatica non-cirrotica.
Neuropatia periferica: i pazienti in trattamento con didanosina possono sviluppare neuropatia periferica tossica, generalmente caratterizzata da intorpidimento distale bilaterale simmetrico, formicolio e dolori ai piedi e, meno frequentemente, alle mani . Se compaiono sintomi di neuropatia periferica, i pazienti devono passare ad un regime terapeutico alternativo.
Alterazioni della retina o del nervo ottico: pazienti in trattamento con didanosina,soprattutto trattati con dosi superiori a quelle attualmente raccomandate, raramente hanno avuto lesioni della retina o del nervo ottico. Nei pazienti trattati con didanosina, può essere indicato, annualmente o in caso di alterazioni della vista, effettuare un esame oftalmologico, comprendente l’acuità visiva, la visione dei colori ed un esame del fondo dell’occhio con dilatazione pupillare.
Sindrome da immuno riattivazione: in pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui e causare gravi condizioni cliniche o aggravamento dei sintomi. In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione. Gli esempi più importanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Lipoatrofia: a causa della
tossicità mitocondriale, il trattamento con didanosina ha dimostrato di causare la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente nel viso, arti e glutei.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relative alla terapia. Per questa ragione devono rimanere sotto stretta sorveglianza clinica di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con malattie associate all’infezione da HIV.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Tenofovir: la somministrazione contemporanea di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato determina un aumento del 40% – 60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.
È stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma ciò è stato associato con osservazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate.
Pertanto la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, soprattutto nei pazienti con elevata carica virale e bassa conta di cellule CD4. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad un dosaggio di 400 mg/die è stata associata ad un significativo abbassamento della conta delle cellule CD4, probabilmente dovuto ad una interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Se si giudica strettamente necessario utilizzare questa combinazione, i pazienti devono essere accuratamente controllati rispetto all’efficacia della terapia e per eventi avversi correlati alla didanosina.
Ganciclovir e valganciclovir: la somministrazione combinata di didanosina e ganciclovir o valganciclovir può determinare tossicità associata a didanosina. I pazienti devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.5).
Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave) (vedere
paragrafi 4.3 e 4.5). Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Quindi, questa combinazione deve essere evitata.
Allopurinolo: la somministrazione combinata di didanosina e allopurinolo determina un aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina, che può causare tossicità associata alla didanosina. Quindi, la somministrazione combinata di allopurinolo e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un trattamento alternativo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata per l’aumentato rischio di eventi avversi, in particolare di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5).
Triplice terapia con nucleosidi: ci sono state segnalazioni di un’alta incidenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in una fase precoce quando didanosina è stata somministrata in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, con schema posologico in unica somministrazione giornaliera.
Popolazione pediatrica
Bambini di età inferiore ai 3 mesi: non vi sono sufficienti dati clinici per raccomandare uno schema posologico.
Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se le alterazioni neurologiche sono transitorie o permanenti. Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull’uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell’HIV.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
In base ai risultati di uno studio condotto con ketoconazolo, si raccomanda che i medicinali che possono essere influenzati dall’acidità gastrica (ad es.: derivati azolici orali come itraconazolo) vengano somministrati almeno 2 ore prima della assunzione di didanosina (vedere Tabella 1).
La somministrazione combinata di didanosina con medicinali che sono noti causare neuropatia periferica o pancreatite può aumentare il rischio di queste tossicità. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere attentamente tenuti in osservazione.
Non è raccomandato l’uso concomitante con
Ribavirina: sulla base dei dati in vitro la ribavirina aumenta i livelli intracellulari di didanosina trifosfato. In pazienti trattati con didanosina e ribavirina con o senza stavudina, sono stati riportati casi insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Antibiotici: come per altri farmaci che contengono componenti antiacidi a base di magnesio e/o alluminio, Videx polvere per soluzione orale, ricostituito come stabilito con un antiacido contenente alluminio e magnesio, non deve essere assunto con alcun antibiotico tetraciclinico. Ugualmente, le concentrazioni plasmatiche di alcuni antibiotici chinolonici (per es.: ciprofloxacina) vengono diminuite dalla somministrazione degli antiacidi contenuti nel Videx o con esso somministrati (vedere Tabella 1). Si raccomanda che i medicinali che possano interagire con gli antiacidi siano somministrati ad almeno due ore di distanza dall’assunzione del Videx polvere per soluzione orale.
Tenofovir: la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4).
Allopurinolo: la co-somministrazione di allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi) e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo (vedere Tabella 1 paragrafo 4.4). La xantino ossidasi è un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Altri inibitori della xantino ossidasi possono aumentare l’esposizione alla didanosina quando co-somministrati e quindi possono aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.8).
Altre interazioni
Le interazioni tra didanosina e agenti antiretrovirali o altri prodotti medicinali non antiretrovirali sono riportati nella Tabella 1( un aumento è indicato con “”, una diminuizione con “”, nessun cambiamento con “”). Se non diversamente specificato, gli studi sono stati condotti su pazienti affetti da HIV.
Tabella 1: Interazioni tra didanosina e altri prodotti medicinali
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Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose in mg) |
Effetti sull’esposizione al farmaco Percentuale media nel cambio di AUC, Cmax |
Raccomandazioni sulla co-somministrazione con didanosina |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antiretrovirali | ||
| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della transcriptasi inversa (NNRTIs) | ||
| Etravirina/Didanosina compresse tamponate (200 mg due volte al giorno/400 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: Cmax: Etravirina: AUC: Cmax: |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs) | ||
| Stavudina/Didanosina | Didanosina: | Questa associazione è |
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compresse tamponate (40 mg ogni 12 ore per 4 giorni/100 mg ogni 12 ore per 4 giorni) |
AUC: Cmax: Stavudina AUC: Cmax: 17% |
controindicata dato che entrambi i medicinali mostrano elevato rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). |
|---|---|---|
| Tenofovir disoproxil fumarato |
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha determinato un aumento del 40-60% della disponibilità sistemica della didanosina che potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse didanosina-correlate. Sono stati riportati raramente casi di pancreatiti e acidosi lattiche, a volte letali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad una dose di 400 mg al giorno è stata associata ad una significativa diminuzione delle cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che determina l’aumento della didanosina fosforilata (cioè attiva). Una diminuizione del dosaggio di 250 mg di didanosina co- somministrata in terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad alti tassi di fallimento virologico in alcuni test combinati per il trattamento di infezioni da HIV-1 |
La co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata. |
| Zidovudina/didanosina (200 mg ogni 8 ore per 3 giorni/200 mg ogni 12 ore per 3 giorni) |
Didanosina: AUC: Cmax: Zidovudina AUC: 10% Cmax: 16,5% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Inibitori delle proteasi | ||
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Darunavir/Ritonavir/Dadan osina capsule gastro- |
Didanosina (somministrata a stomaco vuoto due ore |
Non sono necessari aggiustamenti della dose |
| resistenti (600 mg somministrati con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno/ 400 mg una volta al giorno) |
prima di darunavir/ritonavir somministati con cibo): AUC: 9% Cmax: 16% Darunavir (co- somministrato con una bassa dose di ritonavir ): AUC: Cmax: |
per entrambi i medicinali. |
|---|---|---|
| Antibiotici | ||
| Ciprofloxacina/didanosina compresse tamponate (750 mg ogni 12 ore per 3 giorni, somministrata due ore prima di didanosina/ 200 mg ogni 12 ore per 3 giorni) |
Didanosina: AUC: 16% Cmax: 28% Ciprofloxacina: AUC: 26% Cmax: 16% |
Le concentrazioni plasmatiche di alcuni antibiotici chinolonici (es. ciprofloxacina) sono diminuite dalla somministrazione di antiacidi contenuti o somministrati con Videx. Farmaci che possono interagire con gli anticidi non devono essere somministrati entro due ore dalla somministrazione di Videx compresse. |
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Dapsone/didanosina compresse tamponate (100 mg in singola dose/200 mg ogni 12 ore per 14 giorni) |
Dapsone: AUC: Cmax: |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Ganciclovir/didanosina compresse tamponate (1000 mg ogni 8 ore/200 mg ogni 12 ore) |
Didanosina (somministrata in concomitanza con ganciclovir o due ore dopo) AUC staedy-state
111% C
21% C |
I pazienti che assumono didanosina in combinazione con ganciclovir e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità associate alla didanosina. |
| Valganciclovir |
Sebbene non sia stata stabilita l’entità dell’aumento nell’esposizione a didanosina quando co- somministrata con valganciclovir, bisogna prevedere un aumento di |
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esposizione a didanosina quando questi agenti sono co-somministrati. |
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|---|---|---|
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Rifabutina/didanosina compresse tamponate (300 o 600 mg al giorno per 12 giorni/167 o 250 mg ogni 12 ore per 12 giorni) |
Didanosina: AUC: 13% Cmax: 17% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali |
| Sulfametoxazolo/didanosin a compresse tamponate (1000 mg in singola dose/ 200 mg in singola dose) |
Didanosina: AUC: Cmax: Sulfametoxazolo: AUC: 11% Cmax: 12% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Trimetoprim/didanosina compresse tamponate (200 mg in dose singola/ 200 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: Cmax: 17% Trimetoprim: AUC: 10% Cmax: 22% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| ANTIMICOTICI | ||
| Azoli |
Farmaci che possono essere alterati dall’acidità dello stomaco (es. azoli somministrati per via orale come itraconazolo) devono essere somministrati due ore prima della didanosina |
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| ANTIACIDI | ||
| Antagonisti dei Recettori-H2 | ||
| Ranitidina/ didanosina compresse tamponate(150 mg in dose singola / 2 ore prima della didanosina/ 375 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: 14% Cmax: 13% Ranitidina: AUC: 16% Cmax: |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| ANTIEMETICI | ||
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Metoclopramide/ didanosina compresse tamponate (10 mg in dose singola/ 300 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: Cmax: 13% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| ANTIGOTTA | ||
| Allopurinolo/ didanosina compresse tamponate (volontari sani, 300 mg una volta al giorno per 7 |
Didanosina: AUC: 105% Cmax: 71% |
La co-somministrazione di didanosina e allopurinolo non è raccomandata. Pazienti trattati con |
| giorni/ 400 mg in dose singola al giorno 1 e al giorno 8) |
didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo e devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati alla didanosina. |
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|---|---|---|
| OPPIOIDI | ||
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Loperamide/ didanosina compresse tamponate (4 mg ogni 6 ore per 1 giorno/ 300 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: Cmax: 23% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
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Metadone/ didanosina compresse tamponate (dose di mantenimento cronica/ 200 mg in dose singola) capsule gastro-resistenti (dose di mantenimento cronica/ 400 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: 57% Cmax: 66% AUC: 29% Cmax: 41% |
Se la didanosina è utilizzata in combinazione con metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare un’adeguata risposta clinica. |
L’assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati adeguati sull’uso della didanosina in donne in stato di gravidanza e non è noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacità riproduttiva. È stata riportata acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4), talvolta fatale, in donne in gravidanza che ricevevano la combinazione di didanosina e stavudina in presenza o meno di altro trattamento antiretrovirale. Pertanto, l’uso di didanosina durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e solo se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio. Studi di teratologia nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato embriotossicità, tossicità fetale ne’ teratogenicità. Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta.
Allattamento
Non è noto se didanosina venga escreta nel latte umano. Alle donne che assumono didanosina si raccomanda di non allattare al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattante. Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, didanosina si è dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a metà e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del peso corporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non è risultato alterato. Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte.
Fertilità
Nei ratti, la didanosina non ha recato danno alla capacità riproduttiva dei genitori maschio o femmina a seguito di trattamento effettuato prima e durante l’accoppiamento, la gestazione e l’allattamento con dosi giornaliere di didanosina fino a 1000 mg/kg/die. In uno studio di riproduzione perinatale e postnatale nei ratti, la didanosina non ha indotto effetti tossici.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmente il noto andamento clinico dell’infezione da HIV.
In dati raccolti precedentemente e relativi agli schemi in monoterapia, non si è osservato un differente profilo di sicurezza in confronto allo schema di triplice terapia i cui dati sono di seguito riportati.
Negli studi di confronto tra Videx somministrato una colta al giorno e due volte al giorno(compresse) non sono emerse differenze significative in relazione all’incidenza di pancreatite e neuropatia periferica.
Pancreatite, che può essere fatale in alcuni casi, è stata riportata in <1% dei pazienti in trattamento con Videx capsule gastroresistenti; i pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o storia di pancreatite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare pancreatite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sintomi neurologici periferici (8%) sono stati associati con Videx (vedere paragrafo 4.4).
Sono state elencate reazioni avverse di moderata o più elevata gravità con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (sulla baseta dell’attribuzione fatta dagli investigatori) riportate da uno studio clinico in aperto (studio -148) su 482 pazienti trattati con Videx compresse più stavudina e nelfinavir, e in uno studio clinico (studio -152) che ha valutato Videx capsule gastroresistenti come parte di uno schema triplice in 255 adulti con infezione da virus HIV non trattati precedentemente. Inoltre sono elencate reazioni avverse osservate dopo l’approvazione in associazione con regimi di trattamento antiretrovirale contenenti Videx.
La frequenza delle reazioni avverse sotto elencate è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni ed infestazioni Non comune: scialoadenite*
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: anemia*, leucopenia*,
trombocitopenia*
Disturbi del sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattiche**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia*
Non comune: acidosi lattica*, diabete mellito*, ipoglicemia**, iperglicemia*
Patologie del sistema nervoso Comune: sintomi neurologici periferici
(inclusa neuropatia), cefalea
Patologie dell’occhio Non comune: cheratocongiuntivite secca*, depigmentazione retinica**, neurite ottica**
Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea
Comune: nausea, vomito, dolore addominale, flatulenza*, bocca secca* Raro: ingrossamento della ghiandola parotide*
Patologie epatobiliari Comune: epatite*
Non comune: steatosi epatica*, insufficienza epatica**
Raro: ipertensione portale non-cirrotica* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: rash
Non comune: alopecia*
Comune: mialgia (con aumento o meno di creatin fosfochinasi)*, artralgia*
Non comune: rabdomiolisi inclusa l’insufficienza renale acuta ed emodialisi**
Raro: miopatia* Comune: ginecomastia*
Comune: affaticabilità, astenia*, brividi e febbre*, dolore*
Esami diagnostici Comune: amilasi sierica aumentata/anomala*, creatin fosfochinasi aumentate/anomale*
Non comune: fosfatasi alcalina aumentata/anomala*
*Reazioni avverse osservate in studi clinici post-marketing in associazione con trattamenti antiretrovirali contenenti didanosina
** Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing, ma non osservato negli studi clinici randomizzati controllati. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a Videx in studi clinici randomizzati controllati e di uso compassionevole (n = 1873)
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Le alterazioni dei parametri di laboratorio (grado 3-4) riportate negli studi -148 (compresse) e -152 (capsule gastroresistenti) hanno compreso un aumento della lipasi rispettivamente nel 7% e nel 5%, un aumento della ALT rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento della AST rispettivamente nel 3% e nel 5%, un aumento dell’acido urico, in ambedue gli studi, nel 2% ed un aumento della bilirubina rispettivamente nell’1% e in < 1%, dei pazienti.
Neutropenia (grado 3-4) è stata riportata nel 2% dei pazienti in ambedue gli studi 148 e 152, anemia in < 1% dei pazienti nello studio 148 e nell’1% dei pazienti nello studio 152, e trombocitopenia rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti.
In pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Lipoatrofia
E’stato dimostrato che la didanosina causa la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente nel viso, arti e glutei. L’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa ed è spesso non reversibile quando il trattamento con didanosina è interrotto.
I pazienti che ricevono Videx devono essere regolarmente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Videx non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale, il peso ed i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica sono stati riportati con l’uso di didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati di sicurezza per i pazienti pediatrici sono stati generalmente simili a quelli osservati negli adulti. Una maggiore ematotossicità è stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina. Sono stati riportati casi di alterazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di pazienti pediatrici generalmente trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.
04.9 Sovradosaggio
Non si conosce un antidoto per sovradosaggio da didanosina. L’esperienza dei primi studi, durante i quali la didanosina è stata inizialmente somministrata a dosaggi dieci volte superiori a quelli raccomandati, mostra che le complicazioni da sovradosaggio possono includere pancreatite, neuropatia periferica, iperuricemia e disfunzione epatica. La didanosina non è dializzabile per dialisi peritoneale, mentre è stata evidenziata una parziale eliminazione per emodialisi. (La parziale eliminazione della didanosina durante una seduta emodialitica media di 3 o 4 ore è stata approssimativamente del 20-35 % della quantità presente nell’organismo all’inizio della dialisi).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, Codice ATC: J05AF02
Meccanismo di azione
Dopo essere penetrata nella cellula, la didanosina (2′,3′-dideossiinosina) viene convertita enzimaticamente in dideossiadenosintrifosfato (ddATP), il suo metabolita attivo. Nella replicazione dell’acido nucleico virale, l’incorporazione di questo 2′,3′-dideossinucleoside impedisce l’accrescimento della catena ed inibisce pertanto la replicazione del virus.
Inoltre, il ddATP inibisce la trascrittasi inversa dell’HIV mediante competizione con dATP per il legame sul sito attivo dell’enzima, impedendo la sintesi del DNA provirale.
Attività antivirale in vitro
La didanosina è un inibitore della replicazione di HIV-1 e HIV-2 in cellule umane in cultura e nelle linee cellulari.
Resistenza
Le attuali evidenze indicano che l’incidenza di resistenza alla didanosina è un evento non frequente e la resistenza generata è di grado modesto. Gli isolati didanosino- resistenti sono stati selezionati in vivo e sono associati con modifiche specifiche del genotipo nella regione del codon della trascrittasi inversa (codoni L74V, più frequente, K65R, M184V e T69S/G/D/N). Gli isolati clinici che hanno mostrato una diminuzione nella sensibilità alla didanosina hanno ospitato una o più mutazioni ad essa associate. I virus mutanti che contengono la sostituzione in L74V mostrano un declino della virulenza e questi mutanti ritornano rapidamente a wild type in assenza di didanosina.
Cross- resistenza
La resistenza crociata tra didanosina e le altre classi di antiretrovirali, fatta eccezione per gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), è poco probabile. Si
osserva resistenza crociata tra didanosina e NRTIs negli isolati che contengono mutazioni che inducono multiresistenza come quella del complesso Q151M, K65R, 3 o più mutazioni dell’analogo della timidina (TAMs), T69ins o mutazioni multiple associate all’impiego di analoghi nucleosidici (NAMs).
Risultati clinici
Relativamente all’uso della formulazione in compresse, gli effetti della somministrazione di Videx due volte al giorno, da solo o in combinazione con zidovudina, sono stati valutati in numerosi maggiori studi clinici randomizzati e controllati (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Questi studi hanno confermato la riduzione del rischio della progressione della malattia da HIV o del decesso a seguito di terapia con Videx compresse, da solo o in combinazione con zidovudina, confrontato con zidovudina in monoterapia in soggetti con infezione da HIV, inclusi adulti sintomatici e asintomatici con conta dei CD4 <500 cellule/mm3 e pazienti pediatrici con evidenza di immunodepressione. La principale dimostrazione dei benefici clinici della didanosina è stata ottenuta con lo studio ACTG 175 con la formulazione in compresse tamponate di Videx somministrate due volte al giorno. Questo studio ha dimostrato che 8 settimane di trattamento con zidovudina (200 mg) tre volte al giorno, Videx compresse (200 mg) due volte al giorno, o Videx compresse (200 mg) due volte al giorno più zidovudina (200 mg) tre volte al giorno hanno portato alla diminuzione di HIV RNA plasmatico medio di 0,26, 0,65 e 0,93 copie per ml, rispettivamente, espresse in logaritmo in base 10.
In pazienti naive al trattamento antiretrovirale
L’efficacia di Videx compresse o polvere è stata valutata in pazienti HIV positivi, naive alla terapia antiretrovirale, in due studi clinici randomizzati, condotti in aperto (48 settimane).
Lo studio START II (n=205) è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha confrontato Videx (200 mg o 125 mg se il peso è <60 kg) due volte al giorno più stavudina (40 mg o 30 mg se il peso è <60 kg ) due volte al giorno e indinavir (800 mg) tre volte al giorno con zidovudina (200 mg) tre volte al giorno più lamivudina (150 mg) due volte al giorno e indinavir (800 mg) tre volte al giorno. Durante le 48 settimane di trattamento, i risultati sono stati a favore del braccio in trattamento con Videx. In ogni caso, non è possibile trarre una conclusione formale sull’equivalenza dei due regimi.
Dato che la didanosina mostra un’emivita intracellulare particolarmente lunga (>24 ore) che permette un accumulo della molecola (ddATP) farmacologicamente attiva per periodi di tempo estesi, gli studi clinici hanno esplorato la possibilità di somministrare la quantità totale di Videx in un’unica somministrazione giornaliera.
Lo Studio- 148 (n= 756) è uno studio randomizzato, in aperto, che ha confrontato Videx (400 mg o 250 mg se il peso è <60 kg) una volta al giorno più stavudina (40 mg o 30 mg se il peso è <60 kg ) due volte al giorno e nelfinavir (750 mg) tre volte al giorno con zidovudina (300 mg) due volte al giorno più lamivudina (150 mg) due volte al giorno e nelfinavir (750 mg) tre volte al giorno (Tabella 2).
Dopo 48 settimane di trattamento, i risultati erano in favore del braccio zidovudina, lamivudina e nelfinavir confrontato con il braccio Videx, stavudina e nelfinavir in termini di proporzione di pazienti con carica virale non determinabile (la proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <400 copie/ml è stato del 53% per il braccio con Videx e del 62% per il confronto). Tuttavia, non si possono trarre, su questo studio, conclusioni definitive per motivi metodologici.
Tabella 2: Risultato del trattamento randomizzato alla settimana 48 (Studio- 148)
| Parametro |
Videx+ stavudina+ neflinavir n= 503 |
zidovudina+ lamivudina+ nelfinavir n=253 |
|---|---|---|
| HIV RNA <400 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| 53 | 62 | |
| HIV RNA <50 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| 37 | 47 | |
| HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||
| -2,46 (n=321a) | -2,65 (n=173a) | |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||
| 208,5 (n=320a) | 215,7 (n=173a) | |
a
Numero di pazienti valutabili.
In pazienti già trattati
Lo Studio- 147 (n=123) è uno studio randomizzato, in aperto, a due bracci, che ha confrontato Videx (400 mg o 250 mg se il peso <60 kg) una volta al giorno verso Videx (200 mg o 125 mg se il peso <60 kg) due volte al giorno, in combinazione con stavudina e zidovudina. In regime di triplice terapia lo studio ha dimostrato che nella maggior parte dei pazienti asintomatici, stabili nella loro iniziale terapia di combinazione contenente Videx due volte al giorno, il passaggio ad una terapia di combinazione simile con Videx una volta al giorno non ha influenzato, nel breve termine (24 settimane), l’efficacia antiretrovirale già raggiunta.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento: la didanosina viene rapidamente degradata a pH acido. Per questa ragione tutte le formulazioni orali, eccetto le capsule gastroresistenti, devono contenere o essere somministrate con agenti tampone. La biodisponibilità della didanosina viene ridotta (circa il 50%) dalla contemporanea assunzione di cibo. Videx deve essere somministrato almeno 30 minuti prima del pasto. In uno studio, condotto su 10 pazienti sieropositivi HIV asintomatici, è stato dimostrato che la somministrazione di Videx compresse, da 30 minuti a 1 ora prima del pasto, non ha provocato alcun cambiamento significativo nella biodisponibilità della didanosina rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. L’assunzione di Videx compresse, da 1 a 2 ore dopo il pasto, è stata associata ad una diminuizione del 55% dei valori di CMAX e AUC, paragonabile alla riduzione osservata quando l’assunzione è avvenuta immediatamente dopo il pasto.
In 30 pazienti, ai quali sono stati somministrati 400 mg una volta al giorno di didanosina a digiuno, sotto forma di compresse tamponate, l’AUC dopo dose singola è risultata di 2516 847 ng·h/ml (34%) (media SD [%CV]) e la Cmax è risultata di 1475 673 ng/ml (46%).
Distribuzione: allo steady state il volume di distribuzione della didanosina è in media di 54 litri facendo ritenere che vi sia un certo assorbimento di didanosina da parte dei tessuti corporei.
Il livello di didanosina nel fluido cerebrospinale (CSF), un’ora dopo l’infusione, è in media del 21% rispetto a quello plasmatico rilevato in contemporanea.
Biotrasformazione: il metabolismo della didanosina nell’uomo non è stato valutato. Tuttavia, sulla base degli studi condotti sugli animali si ritiene che esso segua la stessa via responsabile della eliminazione delle purine endogene.
Eliminazione: l’emivita media di eliminazione della didanosina dopo somministrazione endovenosa è di circa 1,4 ore. La clearance renale rappresenta il 50% della clearance corporea totale (800 ml/min), ad indicazione che la secrezione tubulare attiva, in aggiunta alla filtrazione glomerulare, è responsabile della eliminazione renale della didanosina.
Dopo somministrazione orale, approssimativamente il 20% della dose si ritrova nelle urine. Non c’è evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione di dosi orali per 4 settimane.
Disfunzione epatica: dopo una dose singola orale o e.v., non sono state osservate modificazioni significative nella farmacocinetica della didanosina nei pazienti emofiliaci con elevazioni croniche e persistenti degli enzimi epatici (n = 5), che possono essere indicativi di alterazione della funzionalità epatica; pazienti emofiliaci con livelli normali o aumenti meno gravi degli enzimi epatici (n = 8); pazienti non emofiliaci con livelli enzimatici normali (n = 8). La farmacocinetica della didanosina è stata studiata anche su 12 pazienti non infetti dal virus HIV con disfunzione epatica da moderata (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh Class B o C). I valori medi di AUC e Cmax a seguito di una somministrazione singola di 400 mg di didanosina sono stati approssimativamente del 13% e 19% maggiori, rispettivamente, in pazienti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti sani di confronto. I valori di AUC e Cmax in questi pazienti con disfunzione epatica erano simili a quelli osservati in soggetti sani durante altri studi clinici e sono compresi nella variabilità farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 4.2).
Alterata funzionalità renale: nei soggetti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi, l’emivita della didanosina dopo somministrazione orale aumenta fino a 4,1 ore rispetto ad una media di 1,4 ore dei pazienti con normale funzionalità renale. Dopo somministrazione orale, la didanosina non è dosabile nel fluido di dialisi peritoneale; nell’emodializzato si riscontra una dose variabile dallo 0,6% al 7,4% durante il periodo di 3-4 ore in cui si effettua la dialisi. Pazienti con una clearance della creatinina < 60 ml/min possono essere a maggior rischio di tossicità da didanosina a causa della diminuita clearance del farmaco. In questi pazienti si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere 4.2).
Popolazione pediatrica
Assorbimento: la variabilità della quantità di didanosina assorbita nei pazienti pediatrici è maggiore che negli adulti. La biodisponibiltà assoluta di didanosina somministrata oralmente è stata approssimativamente del 36% dopo la prima dose e del 47% allo stato stazionario.
Distribuzione: il livello di didanosina nel liquido cerebrospinale (CSF) è in media del 46% di quello plasmatico rilevato contemporaneamente dopo somministrazione endovenosa a dosi di 60 o 90 mg/m2 e di equivalenti dosi orali di 120 o 180 mg/m2. Concentrazioni misurabili di didanosina nel CSF sono rilevabili fino a 3,5 ore dalla somministrazione.
Eliminazione: l’emivita media di eliminazione dopo somministrazione di didanosina per via endovenosa è di circa 0,8 ore. La clearance renale rappresenta circa il 59% della clearance corporea totale (315 ml/min/m2), ad indicazione che l’eliminazione si realizza sia per via renale che non renale.
Dopo somministrazione orale, approssimativamente il 17% della dose si ritrova nelle urine.
Non c’è evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione orale per un periodo medio di 26 giorni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità acuta condotti sul topo, ratto e cane hanno dimostrato che la dose minima letale era maggiore di 2000 mg/kg, approssimativamente equivalente a 300 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (compresse).
Tossicità a dosi ripetute: studi di tossicità orale a dosi ripetute hanno evidenziato tossicità muscolo-scheletrica dose-limitante nei roditori (ma non nei cani) a seguito di dosaggio prolungato (> 90 giorni) con didanosina a dosi approssimativamente 1,2 – 12 volte la dose stimata per l’uomo. Inoltre, in studi con dosi ripetute, sono stati osservati leucopenia nei cani e nei ratti e disturbi gastrointestinali (feci morbide e diarrea) nei cani a dosi approssimativamente 5 – 14 volte la dose massima per l’uomo.
Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi, sono state osservate alterazioni non- neoplastiche inclusa miopatia muscolo-scheletrica, alterazioni epatiche ed un aggravamento della cardiomiopatia spontanea correlata con l’età. Sono stati effettuati studi di cancerogenesi con somministrazione a vita in topi e ratti rispettivamente per
22 o 24 mesi. Non si sono osservate neoplasie correlate al farmaco in alcuno dei gruppi di topi trattati con didanosina durante o alla fine del periodo di trattamento. Nei ratti sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di tumore della granulosa nelle femmine trattate ad alte dosi, di fibrosarcomi sottocutanei e sarcomi istiocitici nei maschi trattati ad alte dosi e di emangiomi nei maschi trattati a dosi medio-alte di didanosina. Non sono chiare né la relazione con il farmaco né la rilevanza clinica di questi risultati statistici.
Genotossicità: i risultati degli studi di genotossicità suggeriscono che la didanosina non è mutagena a dosaggi biologicamente e farmacologicamente rilevanti. Gli effetti genotossici della didanosina, in vitro, a concentrazioni significativamente alte, sono risultati simili in grandezza a quelli verificatisi con nucleosidi naturali del DNA.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nessuno.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
La miscela tra la soluzione ricostituita di Videx e l’antiacido è chimicamente e fisicamente stabile fino a 30 giorni, se conservata a 2-8 °C (in frigorifero). Gettare ogni residuo non utilizzato della soluzione dopo 30 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro di Tipo III (237 ml), dotato di chiusura a prova di bambino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
ed ulteriore manipolazione
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Metodo di preparazione
Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita ad una concentrazione finale di 10 mg/ml o 5 mg/ml, come riportato di seguito, includendo l’uso di un antiacido contenente magnesio idrossido [(Mg(OH)2] ed alluminio idrossido [(Al(OH)3] [o alluminio ossido (Al2O3)] come principali tamponi. Gli antiacidi disponibili in commercio si possono suddividere in 3 gruppi (A, B, C) in base alla loro concentrazione di Mg(OH)2 e Al(OH)3 / Al2O3, come illustrato nella tabella che segue.
Per stabilire se l’antiacido è idoneo, seguire le istruzioni sotto riportate:
Determinare la quantità di Mg(OH)2 e Al(OH)3 /Al2O3 per 5 ml contenuti nell’antiacido in commercio.
Determinare a quale gruppo di antiacidi appartiene seguendo le istruzioni riportate nella tabella (*) da sinistra verso destra.
Se i livelli di Mg(OH)
2
e Al(OH)
3
di un antiacido non sono compresi nei limiti di questa tabella, quell’antiacido NON DEVE ESSERE UTILIZZATO. Una eccezione sono gli antiacidi contenenti 200 mg di Mg(OH)2 e 175 mg di Al(OH)3 per 5 ml, che possono essere considerati antiacidi di gruppo B per costituzione dal momento che il profilo del test in vitro della velocità di reazione della neutralizzazione acida è accettabile.
| Se l’antiacido contiene il seguente quantitativo di magnesio idrossido [Mg(OH)2](*) | Quando l’antiacido deve contenere alluminio idrossido [Al(OH)3] entro i valori elencati (**) | Se l’alluminio idrossido è compreso nei valori elencati, trovare in questa colonna la procedura corrispondente per la preparazione della formulazione da utilizzare |
|---|---|---|
| Quantità (mg) per 5 ml | Quantità (mg) per 5 ml | Gruppo antiacidi |
| 400 | da 400 a 900 | A |
| 350 | da 425 a 900 | A |
| 300 | da 450 a 900 | A |
| 250 | da 200 a 450 | B |
| 200 | da 213 a 450 | B |
| 150 | da 225 a 450 | B |
| 125 | da 100 a 225 | C |
| 100 | da 107 a 225 | C |
| 75 | da 113 a 225 | C |
(*) Antiacidi con quantitativi di Mg(OH)2 compresi tra quelli elencati sono accettabili purché i quantitativi minimi di Al(OH)3 per quel gruppo siano corretti proporzionalmente.
I seguenti esempi sono forniti per chiarimento:
Se Mg(OH)2 è 325 mg e l’antiacido contiene la giusta quantità di Al(OH)3 , appartiene agli antiacidi di gruppo A. Il quantitativo minimo di Al(OH)3 richiesto è calcolato come segue: per ogni milligrammo di diminuzione di Mg(OH)2 si richiede un aumento minimo di 0,5 mg di Al(OH)3 . In questo esempio, la diminuzione di 75 mg di Mg(OH)2 , da 400 mg a 325 mg richiede un aumento minimo di 37,5 mg di Al(OH)3 (arrotondato a 38 mg). Perciò, la quantità di Al(OH)3 deve essere almeno di 438 mg. Il nuovo intervallo diventa: da 438 mg a 900 mg.
Se Mg(OH)2 è 175 mg e l’antiacido contiene la giusta quantità di Al(OH)3 , appartiene agli antiacidi di gruppo B. Il quantitativo minimo di Al(OH)3 richiesto è calcolato come segue: per ogni milligrammo di diminuzione di Mg(OH)2 si richiede un aumento minimo di 0,25 mg di Al(OH)3 . In questo esempio, la diminuzione di 75 mg di Mg(OH)2 , da 250 mg a 175 mg richiede un aumento minimo di 18,75 mg di Al(OH)3 (arrotondato a 19 mg). Perciò, la quantità di Al(OH)3 deve essere almeno di 219 mg. Il nuovo intervallo diventa: da 219 mg a 450 mg.
Se Mg(OH)2 è 85 mg e l’antiacido contiene la giusta quantità di Al(OH)3 , appartiene agli antiacidi di gruppo C. Il quantitativo minimo di Al(OH)3 richiesto è calcolato come segue: per ogni milligrammo di diminuzione di Mg(OH)2 si richiede un aumento minimo di 0,25 mg di Al(OH)3 . In questo esempio, la diminuzione di 40 mg di Mg(OH)2 , da 125 mg a 85 mg richiede un aumento minimo di 10 mg di Al(OH)3 . Perciò, la quantità di Al(OH)3 deve essere almeno di 110 mg. Il nuovo intervallo diventa: da 110 mg a 225 mg.
(**) La tabella può essere utilizzata anche per gli antiacidi contenenti alluminio ossido (Al2O3) usando la seguente formula: 1 mg di Al2O3 corrisponde a 1,53 mg di Al(OH)3.
Le procedure per preparare le miscele finali da somministrare sono differenti per ciascun gruppo di antiacido.
Procedura A (antiacidi gruppo A)
Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita con acqua depurata ad una concentrazione iniziale di didanosina di 20 mg/ml e mescolare immediatamente la risultante soluzione con l’antiacido a una concentrazione finale di 10 mg /ml di didanosina come segue.
Sull’etichetta del flacone sono indicati i livelli per la ricostituzione a 100 ml e 200 ml. Aggiungere 100 ml di acqua depurata a 2 g di didanosina polvere nel flacone originale fino a raggiungere il segno riportato sull’etichetta a 100 ml per una concentrazione iniziale pari a 20 mg/ml. Agitare bene. Aggiungere 100 ml di antiacido fino a raggiungere il segno riportato sull’etichetta a 200 ml per una concentrazione finale pari a 10 mg/ml. Agitare bene.
Procedura B (antiacidi gruppo B)
Per una concentrazione finale a 10 mg/ml: prima della somministrazione, ricostituire la polvere DIRETTAMENTE con un antiacido del gruppo B come segue.
Sull’etichetta del flacone sono indicati i livelli per la ricostituzione a 100 ml e 200 ml. Aggiungere 200 ml di antiacido in due porzioni da 100 ml a 2 g di didanosina polvere nel flacone originale, agitando il contenuto dopo ogni aggiunta di 100 ml.
Procedura C (antiacidi gruppo C)
La concentrazione finale della miscela di didanosina preparata con questi antiacidi è 5 mg/ml. Quindi, il volume fornito usando gli antiacidi di gruppo C è per la META’ del numero dei giorni di terapia con uguale volume della miscela finale fornita con gli antiacidi dei gruppi A o B.
Prima della somministrazione, ricostituire la polvere DIRETTAMENTE con un antiacido del gruppo C per una concentrazione finale di 5 mg/ml, come segue.
Aggiungere 200 ml di antiacido in due porzioni da 100 ml. Agitare il contenuto dopo ogni aggiunta di 100 ml e trasferire ogni porzione in un singolo flacone di vetro trasparente o di plastica (HDPE, PET o PETG), di misura appropriata, con chiusura a prova di bambino. Aggiungere altri 200 ml di antiacido ed agitare accuratamente.
Per le procedure A, B e C: istruire il paziente ad agitare accuratamente la miscela didanosina/antiacido prima dell’uso e a conservare la soluzione in un contenitore ermeticamente chiuso a 2 – 8 °C (in frigorifero). La miscela è stabile per soli 30 giorni ed ogni residuo non utilizzato deve essere gettato dopo 30 giorni.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l., Piazzale dell’Industria 40/46 – – Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
VIDEX 2 g polvere per soluzione orale: AIC N° 028341131
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 05/05/1992 Data di rinnovo: 19/07/2007
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-