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Voriconazolo Sandoz: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Voriconazolo Sandoz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voriconazolo Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Voriconazolo Sandoz

INDICE DELLA SCHEDA

Voriconazolo Sandoz: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Voriconazolo Sandoz 50 mg compresse rivestite con film

Voriconazolo Sandoz 200 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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rivestite con film Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 64,262 mg di lattosio monoidrato

Voriconazolo Sandoz 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 257,050 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film

Voriconazolo Sandoz 50 mg compresse rivestite con film

Compressa da bianca a biancastra, rotonda, biconvessa, rivestita con film, recante l’incisione “50” su un lato e liscia sull’altro lato.

Lunghezza: 7,1 ± 0,3 mm

Spessore: 3,50 ± 0,30 mm

Voriconazolo Sandoz 200 mg compresse rivestite con film

Compressa da bianca a biancastra, biconvessa, a forma di capsula, rivestita con film, recante l’incisione “200” su un lato e liscia sull’altro lato.

Lunghezza: 15,9 ± 0,3 mm

Spessore: 6,20 ± 0,30 mm

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia nei pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti a fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e

Fusarium spp.

Voriconazolo Sandoz deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Le alterazioni elettrolitiche, come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Voriconazolo Sandoz è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per soluzione per infusione da 200 mg.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di Voriconazolo Sandoz per via endovenosa od orale, per raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Endovena Orale
Pazienti di peso pari o superiore Pazienti di peso inferiore a 40 kg*
a 40 kg *
Dose di carico (prime 24 ore) 6 mg/kg
ogni 12 ore
400 mg
ogni 12 ore
200 mg
ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno

*Valido anche per pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, ridurre la dose orale con decrementi di 50 mg fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue:

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con basso peso corporeo (tra 12 e

14 anni e di peso corporeo < 50 kg)

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Endovena Orale
Dose di carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte al giorno 9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno)

Nota: Basata su un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo un significativo miglioramento clinico. Da notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore di una dose orale di 9 mg/kg.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo di transito gastro-enterico nei bambini sia limitato, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Nei bambini di età compresa tra 2 e <12 anni si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con basso peso corporeo [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all’inizio è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all’inizio era stata usata la dose massima orale di 350 mg).

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni.

La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto solo in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età.

Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo Sandoz non è stato studiato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).

.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di Voriconazolo Sandoz in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di Voriconazolo Sandoz è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Voriconazolo Sandoz nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Voriconazolo Sandoz compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché è probabile che questi medicinali riducano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o

superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perchè efavirenz a queste dosi riduce

significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani.

Il voriconazolo

inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5,

per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir (400 mg e oltre due volte al giorno), poiché a queste dosi ritonavir riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.5; per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus, poiché è probabile che voriconazolo causi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che

possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca

Bradicardia sinusale

Aritmia sintomatica esistente

Assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato condotto uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte la normale dose giornaliera. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici si sono verificati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con Voriconazolo Sandoz occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La

gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare

AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz, e almeno una volta alla settimana per il primo

mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base

alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2),

la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori

della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Voriconazolo Sandoz deve

essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il

paziente giustifichi la continuazione del trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

Nei pazienti gravemente malati in trattamento con Voriconazolo Sandoz è stata osservata insufficienza renale acuta. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possono risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per esempio chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche

Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e se le lesioni peggiorano la somministrazione di Voriconazolo Sandoz deve essere interrotta.

Inoltre Voriconazolo Sandoz è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz, evitino esposizioni alla luce diretta del sole e adottino precauzioni idonee, come vestiti protettivi e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).

Terapia a lungo termine

Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), superiore a

180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Sandoz (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo:

Il Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in pazienti, alcuni dei quali avevano segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere visitato da un dermatologo. Si deve considerare la sospensione di Voriconazolo Sandoz e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Se si prosegue il trattamento con Voriconazolo Sandoz nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Voriconazolo Sandoz qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.

Periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente presenta dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve prendere in considerazione la sospensione di Voriconazolo Sandoz dopo un consulto multidisciplinare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici sotto ai due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8).

La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450)

Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando metadone viene somministrato insieme a voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell’AUC0-∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria).

Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo nei soggetti sani. La riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato dopo fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di Voriconazolo Sandoz contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che soffrono di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e voriconazolo possiede il potenziale di aumentare le

concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide – vedere di seguito e paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento posologico e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere un interesse clinico in questo campo terapeutico.

Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Astemizolo, cisapride, Sebbene tale Controindicata
pimozide, chinidina e interazione non sia (vedere paragrafo
terfenadina stata studiata, 4.3)
[substrati del CYP3A4] l’aumento delle
concentrazioni
plasmatiche di questi
medicinali può
causare un
prolungamento
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.
Carbamazepina e Sebbene tale
barbiturici a lunga interazione non sia Controindicata
durata d’azione (per stata studiata, è (vedere paragrafo
esempio fenobarbital, probabile che 4.3)
metilfenobarbital) carbamazepina e i
[potenti induttori del barbiturici a lunga
CYP450] durata d’azione
riducano
significativamente le
concentrazioni
plasmatiche di
voriconazolo.
Efavirenz (un inibitore
nonnuclesidico della
trascrittasi inversa)
[induttore del
CYP450; inibitore
e substrato del
CYP3A4] L’uso di dosi standard
Efavirenz Cmax ↑ di voriconazolo con
Efavirenz 400 mg QD, 38% dosi di efavirenz pari
somministrato in Efavirenz AUCτ ↑ a 400 mg QD o
concomitanza 44% Voriconazolo superiori, è
con voriconazolo 200 Cmax ↓ 61% controindicato
mg Voriconazolo AUCτ ↓ (vedere paragrafo
BID* 77% 4.3).
Voriconazolo può
Rispetto a efavirenz essere somministrato
600 mg QD, in concomitanza con
Efavirenz Cmax ↔ efavirenz se la dose
Efavirenz AUCτ ↑ di mantenimento di
17% voriconazolo viene
Efavirenz 300 mg QD, aumentata a 400 mg
somministrato in BID e la dose di
concomitanza Rispetto a efavirenz viene
con voriconazolo 400 voriconazolo 200 mg diminuita a 300 mg
mg BID, Voriconazolo QD.
Quando il
BID* Cmax ↑ 23% trattamento con
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Voriconazolo AUCτ ↓ voriconazolo viene
7% interrotto, la dose
iniziale di efavirenz
deve essere
ripristinata (vedere
paragrafi 4.2 e 4.4).
Alcaloidi della segale Sebbene questa
cornuta (per esempio
ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]
interazione non sia
stata studiata, voriconazolo può determinare un
Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
incremento delle
concentrazioni
plasmatiche degli
alcaloidi della segale
cornuta e può
causare ergotismo.
Rifabutina
[potente induttore del CYP450]
300 mg QD
Voriconazolo Cmax ↓ 69% Voriconazolo
AUCτ ↓ 78%
L’uso concomitante di
voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici
300 mg QD (co- somministrati con voriconazolo 350 mg BID)* Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↓ 4% Voriconazolo
AUCτ ↓ 32%
non superino i rischi.
La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da
200 mg a 350 mg per
300 mg QD (co- somministrati con voriconazolo 400 mg BID)* Rifabutina Cmax ↑ 195%
Rifabutina AUCτ ↑ 331%
Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 104% Voriconazolo
via orale BID (da 100
mg a 200 mg per via orale BID nei pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Quando rifabutina viene somministrata insieme a
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
AUCτ ↑ 87% voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite).
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450] Voriconazolo Cmax ↓ 93% Voriconazolo
AUCτ ↓ 96%
Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Ritonavir (inibitore della
proteasi)
[potente induttore del
CYP450; inibitore e
substrato del CYP3A4]
La somministrazione
Dose elevata (400 mg Ritonavir Cmax e AUCτ concomitante di
BID) — Voriconazolo Cmax voriconazolo e di
↓ 66% Voriconazolo elevate dosi di
AUCτ ↓ 82% ritonavir (400 mg e
oltre BID) è
controindicata
(vedere paragrafo
4.3).
Dose bassa (100 mg Ritonavir Cmax ↓ 25%
BID)* Ritonavir AUCτ ↓13%
Voriconazolo Cmax La somministrazione
24% Voriconazolo concomitante di
AUCτ ↓ 39% voriconazolo e basse
dosi di ritonavir (100
mg BID) deve essere
evitata, a meno che
la valutazione del
rapporto
rischi/benefici per il
paziente non
giustifichi l’uso di
voriconazolo.
Erba di S.
Giovanni
Controindicata
(vedere paragrafo
Prodotto medìcìnale
[Meccanìsmo dì ìnterazìone]

Interazìone Varìazìone della medìa geometrìca(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
[induttore del 4.3)
CYP450; In uno studio clinico
induttore della P- indipendente
gp] pubblicato,
300 mg TID voriconazolo AUC0-∞
(somministrato in ↓ 59%
concomitanza con una
dose singola di
voriconazolo 400 mg)
Everolimus Sebbene questa La somministrazione
[substrato del interazione non sia concomitante di
CYP3A4, stata studiata, voriconazolo con
substrato della P- voriconazolo può everolimus non è
gp] determinare un raccomandata,
incremento poiché voriconazolo
significativo delle può aumentare
concentrazioni significativamente le
plasmatiche di concentrazioni di
everolimus. everolimus.
(vedere
paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg Voriconazolo Cmax Non è stata
QD) [inibitore del 57% determinata la
CYP2C9, CYP2C19 e Voriconazolo AUCτ riduzione della dose
CYP3A4] 79% e/o la frequenza di
Fluconazolo Cmax ND somministrazione di
Fluconazolo AUCτ ND voriconazolo e di
fluconazolo che possa
eliminare questo
effetto.
Si
raccomanda il
monitoraggio delle
reazioni avverse
associate a
voriconazolo se
somministrato in
sequenza dopo
fluconazolo.
Fenitoina L’uso concomitante di
[substrato del CYP2C9 e voriconazolo e
potente induttore del fenitoina deve essere
CYP450] evitato a meno, che i
Voriconazolo Cmax benefici non superino
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
300 mg QD 49% Voriconazolo i rischi.
Si
AUCτ ↓ 69% raccomanda un
attento monitoraggio
300 mg QD Fenitoina Cmax ↑ 67% dei livelli plasmatici di
(somministrato in Fenitoina AUCτ fenitoina.
concomitanza con 81%
voriconazolo 400 mg Rispetto a Fenitoina può essere
BID)* Voriconazolo 200 mg somministrata
BID, insieme a
Voriconazolo Cmax voriconazolo se la
34% Voriconazolo dose di
AUCτ ↑ 39% mantenimento di
voriconazolo viene
aumentata a 5 mg/kg
EV BID o da 200 mg a
400 mg BID per via
orale (da 100 mg a
200 mg BID per via
orale nei pazienti di
peso inferiore ai 40
kg – vedere paragrafo
4.2).
Anticoagulanti Si raccomanda un
attento monitoraggio
Warfarina (30 mg in L’incremento del tempo di
dose singola, massimo del tempo protrombina o
somministrata in di protrombina è l’esecuzione di altre
concomitanza con 300 stato circa il doppio. analisi della
mg BID di voriconazolo) coagulazione idonee;
[substrato del CYP2C9] la dose degli
anticoagulanti deve
Altri anticoagulanti Sebbene questa essere adattata di
cumarinici orali (per interazione non sia conseguenza.
esempio fenprocumone, stata studiata,
acenocumarolo) voriconazolo può
[substrati del CYP2C9, determinare un
CYP3A4] incremento delle
concentrazioni
plasmatiche degli
anticoagulanti
cumarinici, il che può
causare un aumento
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (per Sebbene tale Deve essere presa in
esempio midazolam, interazione non sia considerazione una
triazolam, alprazolam) stata clinicamente riduzione della dose
[substrati del CYP3A4] studiata, è probabile di benzodiazepine.
che voriconazolo
possa aumentare le
concentrazioni
plasmatiche delle
benzodiazepine
metabolizzate dal
CYP3A4 e causare un
effetto sedativo
prolungato.
Immunosoppressori
[substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose In uno studio La somministrazione
singola) indipendente concomitante di
pubblicato, voriconazolo e
Sirolimus Cmax ↑ 6,6 sirolimus è
volte controindicata
Sirolimus AUC0−∞ (vedere paragrafo
Ciclosporina (nei 11 volte 4.3).
pazienti stabili
sottoposti a trapianto di Ciclosporina Cmax Quando si inizia il
rene in corso di terapia 13% Ciclosporina trattamento con
cronica con AUCτ ↑ 70% voriconazolo nei
ciclosporina) pazienti che sono già
in terapia con
ciclosporina, si
raccomanda di
dimezzare la dose di
ciclosporina e di
monitorare
attentamente i suoi
livelli.
L’aumento dei
livelli di ciclosporina è
stato associato a
nefrotossicità.
Quando la
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
somministrazione di
voriconazolo viene
Tacrolimus (0,1 mg/kg sospesa, i livelli di
in dose singola) Tacrolimus Cmax ciclosporina devono
117% Tacrolimus essere attentamente
AUCt ↑ 221% monitorati e la dose
aumentata in base
alle necessità.
Quando si inizia il
trattamento con
voriconazolo nei
pazienti che sono già
in terapia con
tacrolimus, si
raccomanda di ridurre
a un terzo la dose
originale di
tacrolimus e di
monitorare
attentamente i suoi
livelli.
L’aumento dei
livelli di tacrolimus è
stato associato a
nefrotossicità.
Quando la
somministrazione di
voriconazolo viene
sospesa, i livelli di
tacrolimus devono
essere attentamente
monitorati e la dose
aumentata in base
alle necessità.
Oppiacei a lunga durata Deve essere presa in
d’azione considerazione la
[substrati del CYP3A4] riduzione della dose
In uno studio di ossicodone e di
Ossicodone (10 mg in indipendente altri oppiacei a lunga
dose singola) pubblicato, durata d’azione
Ossicodone Cmax metabolizzati dal
1,7 volte Ossicodone CYP3A4 (per esempio
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
AUC0−∞ ↑ 3,6 volte idrocodone).
Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.
Metadone (32-100 mg R-metadone (attivo) Si raccomanda un
QD) Cmax ↑ 31% monitoraggio
[substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) frequente delle
AUCτ ↑ 47% reazioni avverse e
S-metadone Cmax della tossicità
65% correlati a metadone,
S-metadone AUCτ incluso il
103% prolungamento del
QTc.
Può essere
necessaria una
riduzione della dose
di metadone.
Farmaci
Antinfiammatori Non Si raccomanda un
Steroidei (FANS) monitoraggio
[substrati del CYP2C9] frequente delle
S-Ibuprofene Cmax reazioni avverse e
Ibuprofene (400 mg in 20% della tossicità
dose singola) S-Ibuprofene AUC0-∞ correlate ai FANS.
Può
↑ 100% essere necessario un
aggiustamento della
Diclofenac (50 mg in Diclofenac Cmax dose dei FANS.
dose singola) 114%
Diclofenac AUC0-∞
78%
Omeprazolo (40 mg Omeprazolo Cmax Non si raccomanda
QD)* [inibitore del 116% un aggiustamento
CYP2C19, substrato del Omeprazolo AUCτ della dose di
CYP2C19 e del CYP3A4] 280% voriconazolo.
Voriconazolo Cmax
15% Voriconazolo Quando il
AUCτ ↑ 41% trattamento con
voriconazolo viene
Altri inibitori della avviato nei pazienti
pompa protonica, che sono già in
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
che sono substrati trattamento con
del CYP2C19, omeprazolo alla dose
possono essere di 40 mg o superiore,
inibiti da si raccomanda di
voriconazolo, con dimezzare la dose di
conseguente omeprazolo.
aumento delle
concentrazioni
plasmatiche di questi
medicinali.
Contraccettivi Etinilestradiolo Cmax Si raccomanda il
orali* [substrato ↑ 36% monitoraggio delle
del CYP3A4, Etinilestradiolo AUCτ reazioni avverse
inibitori del ↑ 61% correlate all’uso dei
CYP2C19] Noretisterone Cmax contraccettivi orali in
15% aggiunta a quelle
Noretisterone/etinilestra Noretisterone AUCτ correlate a
diolo 53% voriconazolo.
(1 mg/0,035 mg QD) Voriconazolo Cmax
14% Voriconazolo
AUCτ ↑ 46%
Oppiacei a breve durata Deve essere presa in
d’azione considerazione la
[substrati del CYP3A4] riduzione della dose
In uno studio di alfentanil, fentanil
Alfentanil (20 μg/kg in indipendente e di altri oppiacei a
dose singola, in pubblicato, breve durata d’azione
concomitanza con Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6 con struttura simile a
naloxone) volte quella di alfentanil e
metabolizzati dal
Fentanil (5 μg /kg in In uno studio CYP3A4 (per esempio
dose singola) indipendente sufentanil).
Si
pubblicato, raccomanda un
Fentanil AUC0−∞ frequente e accurato
1,34 volte monitoraggio della
depressione
respiratoria e delle
altre reazioni avverse
associate agli
oppiacei.
Statine (per esempio lovastatina) [substrati Sebbene tale interazione non sia Si deve considerare una riduzione della
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
del CYP3A4] stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e che possa provocare rabdomiolisi. dose delle statine.
Sulfaniluree (per esempio tolbutamide, glipizide, gliburide)
[substrati del CYP2C9]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e possa causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per esempio vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e possa causare neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir)*
[substrati e inibitori del CYP3A4]
Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV;
Possono essere necessari un attento monitoraggio per eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
inoltre il metabolismo di voriconazolo può egualmente essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per esempio delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI.
I risultati degli effetti di efavirenz su voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID)
[inibitore non specifico del CYP450 con incremento del pH gastrico]
Voriconazolo Cmax ↑ 18% Voriconazolo
AUCτ ↑ 23%
Nessun aggiustamento della dose
Digossina (0,25 mg QD)
[substrato della P-gp]
Digossina Cmax ↔ Digossina AUCτ Nessun aggiustamento della dose
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCτ Nessun aggiustamento della dose
Antibiotici macrolidi Nessun
Prodotto medicinale
[Meccanismo di interazione]

Interazione Variazione della media geometrica(%) Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Eritromicina (1 g BID)
[inibitore del CYP3A4]
Azitromicina (500 mg QD)
Voriconazolo Cmax e AUCτ
Voriconazolo Cmax e AUCτ
L’effetto di voriconazolo su eritromicina e su azitromicina non è noto.
aggiustamento della dose
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP- glucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt Nessun aggiustamento della dose
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑ 11% Prednisolone
AUC0−∞ ↑ 34%
Nessun aggiustamento della dose
Ranitidina (150 mg BID)
[aumenta il pH gastrico]
Voriconazolo Cmax and AUCτ Nessun aggiustamento della dose

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Voriconazolo Sandoz in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

In corso di trattamento le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. Quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz l’allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Voriconazolo Sandoz altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, alterazione/potenziamento della percezione visiva e/o fotofobia. Quando sperimentano questi sintomi, i pazienti devono evitare le attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2000 soggetti (inclusi 1.603 pazienti adulti arruolati in studi clinici terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi terapeutici (1.603) e di profilassi (270) aggregati, suddivise per classe sistemico- organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro ( ≥1/10.000,

<1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione sistemica-organica Reazioni avverse da farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune Sinusite
Non comune Colite pseudo membranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia
Non comune Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro Coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Ipersensibilità
Raro Reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Edema periferico
Comune Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefalea
Comune Convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia3, sonnolenza, sincope, capogiri
Non comune Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
Raro Encefalopatia nistagmo epatica, sindrome di Guillain-Barre,
Patologie dell’occhio
Molto comune Compromissione della vista6
Comune Emorragia retinica
Non comune Crisi oculogira, disturbo del nervo ottico7, papilledema8,
sclerite, blefarite, diplopia
Raro Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari,
tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Raro Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo,
blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune Ipotensione, flebite
Non commune Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Distress respiratorio9
Comune Sindrome da distress respiratorio acuto, edema
polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Comune Dispepsia, costipazione, cheilite, gengivite
Non comune Pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua,
gastroenterite, peritonite
Patologie epatobiliari
Molto comune Test di funzionalità epatica anormale
Comune Ittero, ittero colestatico, epatite10
Non comune Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Eruzione cutanea
Comune Dermatite esfoliativa,
alopecia, eritema
rash maculopapulare, prurito,
Non comune Sindrome di Stevens- Johnson, orticaria, dermatite
allergica, fototossicità, rash maculare, rash papulare, porpora, eczema
Raro Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme,
angioedema, psoriasi, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eruzione da farmaci
Non nota Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Dolore alla schiena
Non comune Artrite
Non nota Periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Piressia
Comune Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi
Non comune malattia simil-influenzale
Esami diagnostici
Comune Aumento della creatinina nel sangue
Non comune Urea ematica
aumentata, ipercolesterolemia

Effetti indesiderati identificati durante l’utilizzo post-marketing

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia

2 Include porpora trombicitopenica immune

3 Include rigidità nucale e tetania

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica

5 Include acatisia e parkinsonismo

6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8

7

E’ stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.

8 Vedere paragrafo 4.4

9 Include dispnea e dispnea da sforzo

10

Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità

11

Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo.. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz i pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro) ed eritema multiforme (raro).

Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e il trattamento con Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con Voriconazolo Sandoz per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi ˃3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di ittero, epatitie insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata valutata su 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso

compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti).. I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possano verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa a una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. E’ stato riportato una singola reazione avversa, ossia un caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non esiste alcun antidoto noto per voriconazolo.

Voriconazolo è eliminato attraverso la emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici Codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo fungino P-450, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e può essere responsabile dell’attività antifungina di voriconazolo. Voriconazolo ha dimostrato di essere più selettivo per gli enzimi del citocromo fungino P-450 che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

In 10 studi clinici il valore medio delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (intervallo inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml).

Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacocinetica/farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e le anomalie dei test di funzionalità epatica e i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

In vitro voriconazolo mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie Candida (inclusa la C. krusei resistente a fluconazolo e i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi Scedosporium o Fusarium, che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., compresi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., compresi C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., compresi P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo nell’intervallo tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non se ne conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoint

Prima di avviare il trattamento devono essere ottenuti campioni per le colture fungine e altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia), per potere isolare e identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano noti; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva deve essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nelle infezioni umane comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti di voriconazolo.

Tuttavia l’attività in vitro di voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata le MIC di voriconazolo per gli isolati resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative agli isolati sensibili a fluconazolo. Pertanto deve essere fatto ogni possibile tentativo di identificazione Candida a livello della specie. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoint stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoint EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/l)
≤S (Sensibile) >R (Resistente)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Evidenza insufficiente
Candida krusei3 Evidenza insufficiente
Other Candida spp.4 Evidenza insufficiente
1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o
non ancora riportati.
I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi isolati devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l’isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.
2 Negli studi clinici la risposta a voriconazolo nei pazienti con infezioni da C.
glabrata è stata del 21% inferiore rispetto a C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C.
glabrata al voriconazolo.
3 Negli studi clinici la risposta a voriconazolo nelle infezioni da C.
krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente non esiste un’evidenza sufficiente a stabilire breakpoint clinici per C.
krusei.

4 EUCAST non ha determinato breakpoint non specie-correlati per voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo viene definito come risposta completa o parziale.

Infezioni da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per un minimo di 7 giorni. In seguito è stato possibile sostituire la terapia con la formulazione per via orale, al dosaggio di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche al basale) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza a 84 giorni per voriconazolo è stata significativamente superiore a quella del farmaco di confronto e un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per il tempo al decesso sia per il tempo alla sospensione a causa di tossicità.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico che aveva avuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate a una mortalità di quasi il 100%).

Questi studi hanno incluso l’aspergillosi cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro e AIDS.

Candidemia nei pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (di età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. 9 pazienti del gruppo voriconazolo e 5 del gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche un’infezione micologicamente documentata nei tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi da questo studio. La durata media del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi il successo è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, che ha adottato la valutazione del CRD all’ultimo time point valutabile (termine del trattamento o 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), voriconazolo e il regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo hanno avuto un tasso di successo rispettivamente pari al 65 e al 71%.

La tabella seguente contiene la valutazione da parte dello sperimentatore del successo clinico a ognuno dei time point.

Time point Voriconazolo Amfotericina B
(N=248) → fluconazolo (N=122)
Termine del trattamento 178 (72%) 88 (72%)
2 settimane dopo il termine del trattamento 125 (50%) 62 (51%)
6 settimane dopo il termine del trattamento 104 (42%) 55 (45%)
12 settimane dopo il termine del trattamento 104 (42%) 51 (42%)

Infezioni gravi e refrattarie da Candida

Lo studio ha incluso 55 pazienti con gravi infezioni sistemiche refrattarie da Candida (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi completa e in 9 casi parziale). Nelle specie non albicans resistenti a fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposte complete) e in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, una risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono stati supportati da un numero limitato di dati di sensibilità.

Infezioni da Scedosporium

e Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni era stata intollerante o refrattaria a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il medicinale dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To-Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio Voriconazol o
N=224
Itraconazol o
N=241
Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% Valore – p
Successo al Giorno 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%,
25,1%)**
0,0002**
Successo al Giorno 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%,
24,2%)**
0,0006**
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%,
23,5%)
0,0015
Sopravvivenza al Giorno 180 184 (82,1%) 197 (81.7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 180 3 (1,3%) 5 (2.1%) -0,7% (-3,1%,
1,6%)
0,5390
IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%,
1,3%)
0,4589
IFI certa o
probabile
sviluppata durante
la somministrazione
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%,
0,.2%)
0,0813
del farmaco in
studio

* Endpoint primario dello studio

** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal

Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di

condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio Voriconazolo (N=98) Itraconazolo (N=109) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%,
2,4%) **
Successo al Giorno 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%,
27,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio Voriconazolo (N=125) Itraconazolo (N=143) Differenza tra le proporzioni
e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%,
2,7%) **
Successo al Giorno 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%,
180* 31,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile

Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto la terapia con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il medicinale per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell’esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all’esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10). Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all’esofago

combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.

Studi clinici che hanno esaminato l’intervallo QTc

È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, a dose singola controllato con placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc nei volontari sani trattati con tre dosi orali di voriconazolo e ketoconazolo. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo la somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in alcun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥60 msec rispetto al basale. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata caratterizzata nei soggetti sani, nelle popolazioni speciali e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni nei pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici o emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e consistente, accumulo e farmacocinetica non lineare sono state coerenti con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo è non lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco non proporzionale alla dose, bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno provochi un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCτ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di mantenimento di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano per via endovenosa o orale le dosi da carico raccomandate, le concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione.

Senza la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni di voriconazolo allo stato stazionario vengono raggiunte entro il giorno 6.

Assorbimento

Voriconazolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo la somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo in seguito a somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme a un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo stato stazionario è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-individuale della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è coinvolto in modo significativo nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione a voriconazolo (AUCτ) 4 volte maggiore rispetto alle controparti omozigoti buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione a voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita di voriconazolo è l’N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva di voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La

maggior parte (>94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo la somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo la somministrazione di 200 mg (per via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Sesso

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC τ nelle donne giovani e sane sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato nei soggetti maschi giovani (18-45 anni) e sani. Nello stesso studio non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUC τ tra i soggetti maschi anziani e sani e le donne anziane e sane (età ≥65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine sono stati sovrapponibili. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC τ nei soggetti anziani sani di sesso maschile (età ≥65 anni) sono state rispettivamente del 61% e 86% più elevate rispetto a quanto riscontrato nei soggetti sani giovani (18-45 anni).

Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e nella AUC τ tra donne sane anziani (età ≥65 anni) e le donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani e anziane è simile e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte al giorno il giorno 1, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno e

di 300 mg in compresse per via orale due volte al giorno. Nei pazienti pediatrici è stata osservata una maggiore variabilità inter-individuale rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha indicato che l’esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini in seguito alla somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa è stata paragonabile a quella riscontrata negli adulti in seguito alla somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini in seguito alla somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa sono state paragonabili a quelle riscontrate negli adulti in seguito alla somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini in seguito alla somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino a un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti in seguito alla somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e massa corporea. Tuttavia la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni a voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che avevano ricevuto gli stessi regimi posologici. Tuttavia un’esposizione più bassa a voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio con dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina <20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche è simile nei soggetti con diversi gradi di compromissione renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC è stata del 233% maggiore nei soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio a dosi multiple per via orale, la AUCτ è risultata simile nei soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e nei soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane voriconazolo ha causato anche minime alterazioni surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli a esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna e ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto compromissione della fertilità nei ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Povidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

HPMC2910/Idrossipropilmetilcellulosa (E464) Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E171) Triacetina

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in PVC/PVDC/Al

Dimensione delle confezioni (blister): 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 o 1000 compresse rivestite con film

Flacone in HDPE con tappo a vite a prova di bambino

Dimensione delle confezioni (flacone): 30, 50, 56 o 100 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Sandoz SpA

Largo U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

042789014 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 2 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789026 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 10 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789038 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 14 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789040 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 20 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789053 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 28 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789065 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789077 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789089 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 56 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789091 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 60 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789103 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 98 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PVDC/AL

042789115 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042789127 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 500 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042789139 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 1000 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042789141 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

042789154 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

042789166 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 56 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

042789178 – " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

042789180 – " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 2 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

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042789216 – " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 20 COMPRESSE IN

BLISTER PVC/PVDC/AL

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042789343 – " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Giugno 2014

10.0 Data di revisione del testo

Indice

11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Voriconazolo sa – 28 Cpr Riv200 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Prontuario terapeutico regionale, DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: J02AC03 AIC: 042789228 Prezzo: 916,32 Ditta: Sandoz Spa


Voriconazolo sa – 28 Cpr Riv 50 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC03 AIC: 042789053 Prezzo: 229,08 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983