Abecma
Abecma
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Abecma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Abecma 260 – 500 x 106 cellule dispersione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Descrizione generale
Abecma (idecabtagene vicleucel) è una terapia genica a base di cellule T autologhe geneticamente modificate ex vivo trasdotte con un vettore lentivirale (LVV) che codifica per un recettore chimerico per l’antigene (chimeric antigen receptor, CAR) che riconosce l’antigene di maturazione delle cellule B (B-cell maturation antigen, BCMA).
Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni sacca per infusione specifica per paziente di Abecma contiene una dispersione cellulare di idecabtagene vicleucel a una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate che esprimono un CAR anti-BCMA (cellule T vitali CAR-positive). Il prodotto finito è confezionato in una o più sacche per infusione contenenti una dispersione cellulare di 260 – 500 x 106 cellule T vitali CAR-positive.
Ogni sacca per infusione contiene 10-30 mL, 30-70 mL o 55-100 mL di dispersione per infusione.
La composizione cellulare e il numero finale di cellule variano tra i singoli lotti del paziente. Oltre alle cellule T, possono essere presenti cellule natural killer (NK). Le informazioni quantitative relative al numero di cellule T vitali CAR-positive/sacca sono presentate nella documentazione del certificato di rilascio per l’infusione (RfIC), presente all’interno del coperchio del contenitore utilizzato per il trasporto a secco in vapori.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene dimetilsolfossido (DMSO) al 5%, fino a 752 mg di sodio e fino a 274 mg di potassio per dose.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
one per infusione. Dispersione incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Abecma è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno tre precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Abecma deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato.
La terapia con Abecma deve essere avviata sotto la direzione e supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche e addestrato alla somministrazione e alla gestione di pazienti trattati con Abecma.
Prima dell’infusione di Abecma, devono essere disponibili almeno una dose di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e dispositivi di emergenza. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Posologia
Abecma è destinato esclusivamente ad uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Il processo di produzione e rilascio di Abecma richiede solitamente circa 4-5 settimane.
Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione di cellule T vitali CAR-positive in una o più sacche per infusione. La dose target è di 420 x 106 cellule T vitali CAR-positive entro un intervallo che va da 260 a 500 x 106 cellule T vitali CAR-positive. Si rimanda al certificato di rilascio per l’infusione (RfIC) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.
Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)
La chemioterapia linfodepletiva a base di ciclofosfamide 300 mg/m2 per via endovenosa (EV) e fludarabina 30 mg/m2 EV deve essere somministrata per 3 giorni. Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di ciclofosfamide e fludarabina per indicazioni sull’aggiustamento della dose in caso di compromissione renale.
Abecma deve essere somministrato 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva, fino a un massimo di 9 giorni. La disponibilità di Abecma deve essere confermata prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva. Qualora vi sia un ritardo superiore a 4 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l’infusione, il paziente deve essere nuovamente trattato con la chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Abecma.
Pre-medicazione
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni da infusione, il paziente deve essere pre-medicato con paracetamolo (da 500 a 1000 mg per via orale) e difenidramina (12,5 mg EV o 25-50 mg per via orale) o un altro antistaminico H1, circa 30-60 minuti prima dell’infusione di Abecma.
L’uso profilattico di corticosteroidi per via sistemica deve essere evitato in quanto potrebbe interferire con l’attività di Abecma. Dosi terapeutiche di corticosteroidi devono essere evitate 72 ore prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva e dopo l’infusione di Abecma, fatta eccezione per la gestione di CRS, tossicità neurologiche e altre emergenze potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.4).
Valutazione clinica prima dell’infusione
Il trattamento con Abecma deve essere posticipato in alcuni gruppi di pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).
Monitoraggio dopo l’infusione
Per i primi 10 giorni successivi all’infusione, i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di CRS, eventi neurologici e altre tossicità.
Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Popolazioni speciali
Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV) Non vi è alcuna esperienza clinica nei pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV. Lo screening per l’infezione da HBV, HIV in fase attiva e HCV in fase attiva deve essere eseguito prima della raccolta delle cellule per la produzione. Per la produzione di Abecma non sarà accettato materiale di leucaferesi proveniente da pazienti con infezione attiva da HIV o HCV (vedere paragrafo 4.4).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età > 65 anni (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Abecma nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Abecma è solo per uso endovenoso.
Somministrazione
NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.
Assicurarsi che prima dell’infusione e durante il periodo di recupero siano disponibili tocilizumab oppure alternative idonee, nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, e dispositivi di emergenza.
Per l’infusione di Abecma può essere usato un accesso venoso centrale, consigliato nei pazienti con difficile accesso periferico.
Confermare che l’identità del paziente corrisponda ai dati identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione di Abecma.
Per le istruzioni sulla preparazione, sulla somministrazione, sull’esposizione accidentale e sullo smaltimento del medicinale, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per la terapia cellulare avanzata. Per garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nominativo del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dopo la data di scadenza del prodotto.
Motivi per ritardare il trattamento
A causa dei rischi associati al trattamento con Abecma, l’infusione deve essere ritardata fino a 7 giorni se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni: eventi avversi gravi irrisolti (soprattutto eventi polmonari, eventi cardiaci o ipotensione) compresi quelli insorti dopo le chemioterapie precedenti infezioni attive o malattie infiammatorie (incluse infezione polmonare, miocardite o epatite) malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) in fase attiva.
Uso autologo
Abecma è destinato esclusivamente ad uso autologo e non deve in nessuna circostanza essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, l’identità del paziente deve corrispondere ai dati identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione, sulla cassetta metallica di Abecma e sul certificato di rilascio per l’infusione (RfIC). Abecma non deve essere somministrato se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono a quelle del paziente da trattare.
Malattie concomitanti
I pazienti con patologie del sistema nervoso centrale (SNC) in fase attiva o funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca non adeguata sono probabilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.
Patologie del sistema nervoso centrale
Non vi è alcuna esperienza sull’uso di Abecma in pazienti affetti da mieloma con coinvolgimento del SNC o altre patologie pre-esistenti a carico del SNC clinicamente rilevanti.
Precedente trapianto allogenico di cellule staminali
La somministrazione di Abecma a pazienti sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali (TCS) da meno di 4 mesi non è raccomandata a causa del potenziale rischio di peggioramento della GVHD dovuto ad Abecma. La leucaferesi per la produzione di Abecma deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo il TCS allogenico.
Precedente trattamento con terapia anti-BCMA
L’esperienza del trattamento con Abecma in pazienti esposti a precedente terapia diretta contro BCMA è limitata.
L’esperienza del ritrattamento dei pazienti con una seconda dose di Abecma è limitata. Le risposte successive al ritrattamento con Abecma sono state non frequenti e di durata inferiore rispetto al trattamento iniziale. In aggiunta, nei pazienti ritrattati sono stati riportati esiti fatali.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
In seguito all’infusione di Abecma si sono verificati casi di CRS, comprese reazioni fatali o potenzialmente letali. Quasi tutti i pazienti hanno manifestato un certo grado di CRS. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 1 giorno (intervallo: da 1 a 12) (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio e gestione della CRS
La CRS deve essere identificata in base alla presentazione clinica. I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. È stato segnalato che la CRS è associata a riscontri di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi (HLH/MAS) e tali sindromi possono presentare fisiologie sovrapposte. La MAS è una condizione potenzialmente letale e i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di MAS. Il trattamento della MAS deve essere somministrato secondo le linee guida istituzionali.
In loco deve essere presente e disponibile una dose di tocilizumab per paziente da somministrare prima dell’infusione di Abecma. Il centro di trattamento deve avere accesso a una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, il centro di trattamento deve avere accesso a misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS. Per i primi 10 giorni successivi all’infusione di Abecma i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di CRS. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Deve essere consigliato ai pazienti di rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e richiedere immediatamente cure mediche qualora, in qualsiasi momento, dovessero presentarsi segni o sintomi di CRS.
Al primo segno di CRS, deve essere avviato un trattamento con cure di supporto, tocilizumab o tocilizumab e corticosteroidi, come indicato nella Tabella 1. Abecma può continuare ad espandersi e persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti che presentano CRS devono essere attentamente monitorati per la funzionalità d’organo e cardiaca fino alla risoluzione dei sintomi. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, devono essere presi in considerazione il monitoraggio in una unità di terapia intensiva e la terapia di supporto.
Se si sospetta una tossicità neurologica concomitante durante la CRS, gestire la tossicità neurologica secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2 e utilizzare l’intervento più aggressivo per le due reazioni specificato nelle Tabelle 1 e 2.
Si raccomanda un’intensificazione precoce della terapia (ovvero dose più alta di corticosteroidi, agenti anticitochinici alternativi, terapie anti-cellule T) nei pazienti con CRS refrattaria entro 72 ore dopo l’infusione di Abecma, caratterizzata da febbre persistente, tossicità d’organo terminale (ad es., ipossia, ipotensione) e/o HLH/MAS che non migliora di grado entro 12 ore dagli interventi di prima linea.
Tabella 1. Linee guida per la classificazione e gestione della CRS
| Grado della CRSa | Tocilizumab | Corticosteroidi |
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Grado 1 I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (ad es. febbre, nausea, stanchezza, cefalea, mialgia, malessere). |
Se i sintomi insorgono 72 ore o più dopo l’infusione, somministrare un trattamento sintomatico. Se i sintomi insorgono meno di 72 ore dopo l’infusione e non sono controllati dalla sola terapia di supporto, considerare la possibilità di somministrare tocilizumab 8 mg/kg EV nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg). |
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Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono ad un intervento moderato. Fabbisogno di ossigeno inferiore al 40% di frazione inspirata di ossigeno FiO2) o ipotensione responsiva a fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio o tossicità d’organo di grado 2. |
Somministrare tocilizumab 8 mg/kg EV nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg). |
Prendere in considerazione la somministrazione di desametasone 10 mg EV ogni 12-24 ore. |
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Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono ad un intervento aggressivo. Febbre, fabbisogno di ossigeno pari o superiore al 40% di FiO2 o ipotensione che richiede vasopressori ad alto dosaggio o più vasopressori, o tossicità d’organo di grado 3 o transaminite di grado 4. |
Somministrare tocilizumab 8 mg/kg EV nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg). |
Somministrare desametasone (ad es., 10 mg EV ogni 12 ore). |
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Per gradi 2 e 3 In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di rapida progressione, ripetere tocilizumab e intensificare dose e frequenza di desametasone (20 mg EV ogni 6-12 ore). In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di progressione rapida persistente, passare a metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg seguita da una dose di 2 mg/kg suddivisa in 4 somministrazioni giornaliere. Se si avvia una terapia steroidea, continuare gli steroidi per almeno 3 dosi e ridurre gradualmente la dose nell’arco di un massimo di 7 giorni. Dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione agenti anticitochinici alternativi. Non superare 3 dosi di tocilizumab nell’arco di 24 ore o 4 dosi in totale. |
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| Grado della CRSa | Tocilizumab | Corticosteroidi |
| Grado 4 | ||
| Sintomi potenzialmente letali. | Somministrare tocilizumab | Somministrare desametasone |
| Necessità di supporto | 8 mg/kg EV nell’arco di 1 ora | 20 mg EV ogni 6 ore. |
| ventilatorio, emodialisi | (non superare gli 800 mg). | |
| veno-venosa continua | ||
| (CVVHD) o tossicità | ||
| d’organo di grado 4 | ||
| (transaminite esclusa). | ||
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Per grado 4 Dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione agenti anticitochinici alternativi. Non superare 3 dosi di tocilizumab nell’arco di 24 ore o 4 dosi in totale. In assenza di miglioramento entro 24 ore, prendere in considerazione metilprednisolone (1-2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente la dose se clinicamente indicato) o terapie anti-cellule T, come ciclofosfamide 1,5 g/m2 o altre. |
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a Lee et al, 2014.
Reazioni avverse neurologiche
In seguito al trattamento con Abecma si sono verificate tossicità neurologiche, come afasia ed encefalopatia, che possono essere gravi o potenzialmente letali. Il tempo mediano alla comparsa del primo evento di neurotossicità è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 10 giorni). È stato riportato anche parkinsonismo di Grado 3, ad insorgenza ritardata. Tossicità neurologica può verificarsi in concomitanza con la CRS, dopo risoluzione della CRS o in assenza di CRS (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio e gestione delle tossicità neurologiche
Per i primi 10 giorni successivi all’infusione di Abecma i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di tossicità neurologiche. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Ai pazienti deve essere consigliato di rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e richiedere immediatamente cure mediche qualora dovessero presentarsi segni e sintomi di tossicità neurologiche in qualsiasi momento.
Se si sospetta una tossicità neurologica, gestire in base alle raccomandazioni riportate nella Tabella 2. Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. In caso di tossicità neurologiche gravi o potenzialmente letali, il paziente deve essere sottoposto ad una terapia intensiva di supporto.
Se si sospetta CRS concomitante durante la reazione di tossicità neurologica, la gestione deve seguire le raccomandazioni riportate nella Tabella 1 e occorre utilizzare l’intervento più aggressivo per le due reazioni specificato nelle Tabelle 1 e 2.
Tabella 2. Linee guida per la classificazione e gestione delle tossicità neurologiche
| Grado di tossicità neurologicaa | Corticosteroidi e farmaci anticonvulsivanti |
| Grado 1 Lieve o asintomatica. |
Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Se la tossicità si manifesta 72 ore o più dopo l’infusione, tenere il paziente sotto osservazione. Se si manifesta meno di 72 ore dopo l’infusione e i sintomi non sono controllati dalla sola terapia di supporto, prendere in considerazione desametasone 10 mg EV ogni 12-24 ore per 2-3 giorni. |
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Grado 2 Moderata. |
Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Iniziare desametasone 10 mg EV ogni 12 ore per 2-3 giorni o più a lungo in caso di sintomi persistenti. Valutare la possibilità di ridurre gradualmente la dose in caso di esposizione totale agli steroidi superiore a 3 giorni. L’uso di steroidi non è raccomandato in casi isolati di cefalea di grado 2. In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, aumentare la dose e/o la frequenza di desametasone fino a un massimo di 20 mg EV ogni 6 ore. |
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Grado 3 Severa o clinicamente significativa, ma non immediatamente pericolosa per la vita; ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero in corso; invalidante. |
Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Iniziare desametasone 10-20 mg EV ogni 8-12 ore. L’uso di steroidi non è raccomandato in casi isolati di cefalea di grado 3. In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone (dose di carico da 2 mg/kg, seguita da una dose di 2 mg/kg suddivisa in 4 somministrazioni giornaliere; ridurre gradualmente il dosaggio entro 7 giorni). Se si sospetta un edema cerebrale, prendere in considerazione l’iperventilazione e la terapia iperosmolare. Somministrare metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente il dosaggio se clinicamente indicato) e ciclofosfamide 1,5 g/m2. |
| Grado 4 Potenzialmente letale. |
Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Iniziare desametasone 20 mg EV ogni 6 ore. In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetuto ogni 24 ore se necessario; se clinicamente indicato, ridurre gradualmente il dosaggio). Prendere in considerazione ciclofosfamide 1,5 g/m2. Se si sospetta un edema cerebrale, prendere in considerazione l’iperventilazione e la terapia iperosmolare. Somministrare metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetuto ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente il dosaggio se clinicamente indicato) e ciclofosfamide 1,5 g/m2. |
a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) v.4 per la classificazione delle tossicità neurologiche.
Citopenie prolungate
I pazienti possono presentare citopenie prolungate per diverse settimane dopo la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di Abecma (vedere paragrafo 4.8). L’emocromo deve essere monitorato prima e dopo l’infusione di Abecma. Le citopenie devono essere gestite con fattori di crescita mieloidi e supporto trasfusionale di sangue in base alle linee guida istituzionali.
Infezioni e neutropenia febbrile
Abecma non deve essere somministrato a pazienti con infezioni o malattie infiammatorie in fase attiva. Infezioni gravi, incluse infezioni potenzialmente letali o fatali, sono state riscontrate nei pazienti dopo aver ricevuto Abecma (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di infezione prima e dopo l’infusione di Abecma e trattati adeguatamente. La profilassi antimicrobica a scopo preventivo e/o terapeutico deve essere somministrata secondo le linee guida istituzionali.
Dopo l’infusione di Abecma, sono stati osservati nei pazienti casi di neutropenia febbrile che può manifestarsi in concomitanza con la CRS (vedere paragrafo 4.8). In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre cure di supporto come clinicamente indicato.
Riattivazione virale
In seguito alla somministrazione di Abecma, si sono verificati casi di infezione da citomegalovirus (CMV) con conseguente infezione polmonare e decesso (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati e trattati per l’infezione da CMV in base alle linee guida cliniche.
Nei pazienti trattati con medicinali diretti contro le plasmacellule può manifestarsi la riattivazione dell’HBV, in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8).
Lo screening per l’infezione da CMV, HBV, HIV in fase attiva e HCV in fase attiva deve essere eseguito prima della raccolta delle cellule per la produzione (vedere paragrafo 4.2).
Ipogammaglobulinemia
Nei pazienti che ricevono il trattamento con Abecma possono verificarsi episodi di aplasia delle plasmacellule e ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). I livelli delle immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Abecma e gestiti secondo le linee guida istituzionali, che prevedono anche precauzioni contro le infezioni, profilassi antibiotica o antivirale e terapia sostitutiva a base di immunoglobuline.
Neoplasie secondarie maligne
I pazienti trattati con Abecma possono sviluppare neoplasie secondarie maligne. I pazienti devono essere monitorati a vita per l’insorgenza di neoplasie secondarie maligne. Qualora insorgesse una neoplasia secondaria maligna originata da cellule T, occorre contattare l’azienda per ottenere istruzioni sul prelievo di campioni del paziente da sottoporre ad analisi.
Reazioni di ipersensibilità
Con l’infusione di Abecma possono verificarsi reazioni allergiche. Dimetilsolfossido (DMSO), un eccipiente contenuto in Abecma, può causare reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi. I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Devono essere monitorati i segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione dell’ossigeno) e l’insorgenza di qualsiasi sintomo prima di iniziare l’infusione, all’incirca ogni dieci minuti durante l’infusione e ogni ora, per tre ore, successivamente.
Interferenza con i test sierologici
L’HIV e il lentivirus impiegato per la produzione di Abecma presentano sequenze limitate e brevi di materiale genetico (RNA) identico. Pertanto, alcuni test commerciali che rilevano gli acidi nucleici dell’HIV potrebbero produrre risultati falsi positivi nei pazienti che hanno ricevuto Abecma.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Abecma non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per trapianti. Follow-up a lungo termine Per i pazienti è prevista l’iscrizione a un registro attraverso il quale i pazienti saranno seguiti al fine di comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Abecma.
Eccipienti
Questo medicinale contiene fino a 33 mmol (752 mg) di sodio per dose, equivalenti al 37,6% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.
Questo medicinale contiene fino a 7 mmol (274 mg) di potassio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata. La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.
Utilizzo di tocilizumab e corticosteroidi
Per alcuni pazienti è stato necessario l’uso di tocilizumab e/o corticosteroidi per la gestione della CRS (vedere paragrafo 4.8). L’uso di tocilizumab e/o steroidi per la gestione della CRS è stato più comune nei pazienti con una più elevata espansione cellulare.
I pazienti con CRS trattati con tocilizumab presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di concentrazione massima (Cmax) (N = 66) e area sotto la curva (AUC0-28giorni) (N = 65) rispettivamente 1,4 e 1,6 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto tocilizumab (N = 61 per Cmax e N = 60 per AUC0-28giorni). Analogamente, i pazienti con CRS trattati con corticosteroidi presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di Cmax (N = 18) e AUC0-28giorni (N = 18) rispettivamente 1,7 e 2,2 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi (N = 109 per Cmax e N = 107 per AUC0-28giorni).
Vaccini vivi
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Abecma non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Abecma e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Abecma.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Lo stato di gravidanza per le donne in età fertile deve essere verificato mediante test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Abecma.
Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di fludarabina e ciclofosfamide per informazioni sull’obbligo dell’uso di misure contraccettive efficaci da parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia linfodepletiva.
Non vi sono sufficienti dati di esposizione per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione in seguito al trattamento con Abecma.
I dati relativi all’uso di idecabtagene vicleucel in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo negli animali con idecabtagene vicleucel per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se idecabtagene vicleucel abbia il potenziale di essere trasferito al feto. In base al meccanismo d’azione, se le cellule trasdotte attraversano la placenta, possono causare tossicità fetale, comprese aplasia delle plasmacellule e ipogammaglobulinemia. Pertanto, Abecma non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in stato di gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Un’eventuale gravidanza dopo la terapia con Abecma deve essere discussa con il medico curante.
Nei neonati di madri trattate con Abecma deve essere presa in considerazione la misurazione dei livelli di immunoglobuline.
Allattamento
Non è noto se le cellule di idecabtagene vicleucel siano escrete nel latte materno o trasferite al neonato allattato al seno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante.
Fertilità
Non esiste alcun dato relativo all’effetto di idecabtagene vicleucel sulla fertilità. Gli effetti di idecabtagene vicleucel sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi condotti su animali.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Abecma può compromettere significativamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa delle potenziali reazioni avverse neurologiche con Abecma, tra cui alterazione dello stato mentale o crisi convulsive, i pazienti che ricevono Abecma devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per almeno 8 settimane dopo l’infusione di Abecma o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione ad Abecma negli studi KarMMa e CRB-401 in cui 184 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto Abecma. La durata mediana del follow-up è stata di 15,5 mesi. Le reazioni avverse più comuni comprendevano neutropenia (91,3%), CRS (81,0%), anemia (70,7%), trombocitopenia (66,8%), infezioni – patogene non specificato (53,8%), leucopenia (48,4%), stanchezza (39,1%), diarrea (36,4%), ipokaliemia (34,2%), ipofosfatemia (32,6%), nausea (32,6%), linfopenia (31,5%), piressia (28,8%), tosse (27,2%), ipocalcemia (26,6%), infezioni virali (26,1%), cefalea (23,9%), ipomagnesemia (22,3%), infezione delle vie respiratorie superiori (21,7%), artralgia (20,7%), edema periferico (20,1%), appetito ridotto (19,6%), ipogammaglobulinemia (19,6%) e neutropenia febbrile (16,3%); altri eventi avversi comuni verificatisi con minore frequenza e considerati clinicamente significativi includevano infezione polmonare (10,3%), tremore (8,2%), sonnolenza (5,4%), afasia (4,3%), encefalopatia (4,3%) e sincope (4,3%).
Nel 70,1% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano CRS (17,4%), infezione polmonare (7,1%), neutropenia febbrile (6,0%) e piressia (6,0%); altri eventi avversi gravi verificatisi con minore frequenza e considerati clinicamente significativi includono neutropenia (4,3%), sepsi (3,8%), trombocitopenia (3,8%), stato confusionale (2,2%), dispnea (2,2%), ipossia (1,6%), alterazioni dello stato mentale (1,6%) ed encefalopatia (1,6%).
Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state neutropenia (88,6%), anemia (58,2%), trombocitopenia (53,5%), leucopenia (45,1%), linfopenia (30,4%), infezioni da patogeno non specificato (17,9%), ipofosfatemia (17,4%), neutropenia febbrile (14,7%), ipocalcemia (7,1%), infezioni virali (7,1%), infezione polmonare (6,0%), CRS (5,4%), ipertensione (5,4%) e iponatriemia (5,4%).
Le reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state osservate più spesso entro le prime 8 settimane post-infusione (97,8%) che dopo 8 settimane post-infusione (60,8%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 riportate con maggiore frequenza entro le prime 8 settimane dopo l’infusione sono state neutropenia (87,0%), anemia (56,0%), trombocitopenia (48,4%), leucopenia (44,0%), linfopenia (27,7%) e ipofosfatemia (16,3%). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 riassume le reazioni avverse osservate su 128 e 56 pazienti trattati con Abecma nei livelli di dosaggio target compresi tra 150 e 450 x 106 cellule T CAR-positive (vedere Tabella 4 al paragrafo 5.1 per il corrispondente intervallo di dosaggio di cellule T vitali CAR-positive) rispettivamente negli studi KarMMa e CRB-401. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con Abecma
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza per tutti i gradi |
| Infezioni ed infestazionia |
Infezioni batteriche Infezioni virali Infezioni – patogene non specificato Infezioni micotiche |
Molto comune Molto comune Molto comune Comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Linfopenia Anemia Coagulazione intravascolare disseminata |
Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Sindrome da rilascio di citochine Ipogammaglobulinemia Linfoistiocitosi emofagocitica* | Molto comune Molto comune Comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipofosfatemia Ipokaliemia Iponatriemia Ipocalcemia Ipoalbuminemia Appetito ridotto Ipomagnesiemia |
Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune |
| Disturbi psichiatrici | Deliriumb Insonnia | Comune Comune |
| Patologie del sistema nervoso |
Encefalopatiac Cefalea* Capogirod Crisi convulsive Emiparesi Afasiae Atassiaf Disfunzione motoriag Tremore |
Molto comune Molto comune Molto comune Comune Comune Comune Comune Comune Comune |
| Patologie cardiache | Tachicardia* Fibrillazione atriale* | Molto comune Comune |
| Patologie vascolari | Ipertensione Ipotensione*h | Molto comune Molto comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea Tosse Edema polmonare Ipossia* |
Molto comune Molto comune Comune Comune |
| Patologie gastrointestinali |
Vomito Diarrea Nausea Stipsi Emorragia gastrointestinalei |
Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza per tutti i gradi |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia Mialgia | Molto comune Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Piressia* Stanchezza*j Astenia Edemak Brividi* |
Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune |
| Esami diagnostici | Alanina aminotransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Proteina C-reattiva aumentata* |
Molto comune Molto comune Molto comune Comune |
* Evento che è stato riportato come manifestazione della CRS.
a Gli eventi avversi appartenenti alla classe per sistemi e organi “Infezioni ed infestazioni” sono raggruppati in base al tipo di patogeno.
b Delirium comprende delirium, disorientamento, allucinazioni.
c Encefalopatia include amnesia, bradifrenia, disturbi cognitivi, stato confusionale, alterazione dell’attenzione, discalculia, disgrafia, encefalopatia, letargia, compromissione della memoria, alterazioni dello stato mentale, encefalopatia metabolica, sonnolenza, encefalopatia tossica.
d Capogiro include capogiro, presincope, sincope, vertigine.
e Afasia include afasia, disartria.
f Atassia include atassia, alterazione dell’andatura.
g Disfunzione motoria include disfunzione motoria, spasmi muscolari, debolezza muscolare, parkinsonismo.
h Ipotensione comprende ipotensione, ipotensione ortostatica.
i Emorragia gastrointestinale include emorragia gastrointestinale, emorragia emorroidale, melena, emorragia della bocca.
j Stanchezza comprende stanchezza, malessere.
k Edema include edema, edema facciale, edema generalizzato, edema periferico, gonfiore periferico.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da rilascio di citochine
Negli studi aggregati (KarMMa e CRB-401), casi di CRS si sono verificati nell’81,0% dei pazienti trattati con Abecma. Casi di CRS di grado ≥ 3 (Lee et al, 2014) si sono verificati nel 5,4% dei pazienti, mentre CRS fatale (grado 5) è stata riportata nello 0,5% dei pazienti. Il tempo di insorgenza mediano, per eventi di qualsiasi grado, è stato di 1 giorno (intervallo: da 1 a 17) e la durata mediana della CRS è stata di 5 giorni (intervallo: da 1 a 63).
Le manifestazioni più comuni della CRS includevano piressia (78,3%), ipotensione (32,1%), tachicardia (25,5%), brividi (23,4%), ipossia (16,3%), proteina C-reattiva aumentata (16,3%), cefalea (14,7%) e stanchezza (10,9%). Eventi di grado ≥ 3 che possono essere osservati in associazione a CRS includono fibrillazione atriale, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e HLH/MAS.
Dei 184 pazienti, il 45,1% ha ricevuto tocilizumab; il 32,6% ha ricevuto una singola dose mentre il 12,5% ha ricevuto più di 1 dose di tocilizumab per il trattamento della CRS. In generale, nei livelli di dosaggio target, il 15,8% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento della CRS. Dei 92 pazienti, alla dose target di 450 x 106 cellule T CAR-positive, il 54,3% ha ricevuto tocilizumab e il 22,8% ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento della CRS. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Reazioni avverse neurologiche
Negli studi aggregati, indipendentemente dall’attribuzione di neurotossicità da parte dello sperimentatore, nei 184 pazienti le reazioni avverse neurologiche o psichiatriche più frequenti comprendevano cefalea (28,8%), capogiro (15,2%), stato confusionale (13,0%), insonnia (9,8%), ansia (8,2%), tremore (8,2%) e sonnolenza (6,5%). Altre reazioni avverse neurologiche verificatesi con una frequenza minore e considerate clinicamente rilevanti comprendevano afasia (4,3%) ed encefalopatia (4,3%).
Casi di neurotossicità identificata dagli sperimentatori, dove l’identificazione è stata il metodo principale per valutare la neurotossicità associata alle cellule T CAR solo nello studio KarMMa, sono stati osservati nel 18,0% dei 128 pazienti trattati con Abecma, compresi casi di grado 3 nel 3,1% dei pazienti (senza alcun evento di grado 4 o 5). Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 10). La durata mediana è stata di 3 giorni (intervallo: da 1 a 26). In generale, il 7,8% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento di neurotossicità associate alle cellule T CAR, mentre alla dose target di 450 x 106 cellule T CAR-positive, il 14,8% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi. Le manifestazioni più comuni di neurotossicità identificata dallo sperimentatore includevano stato confusionale (9,4%), encefalopatia (5,5%), afasia (4,7%), allucinazioni (3,1%) e alterazioni dello stato mentale (3,1%).
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Neutropenia febbrile e infezioni
Negli studi aggregati, le infezioni si sono manifestate nel 71,2% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate nel 23,4% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 da patogeno non specificato si sono verificate nel 17,9%, infezioni virali nel 7,1%, infezioni batteriche nel 3,8% e infezioni micotiche nello 0,5% dei pazienti. Infezioni fatali da patogeno non specificato sono state riportate nell’1,6% dei pazienti e lo 0,5% dei pazienti ha manifestato infezioni micotiche o virali con esito fatale. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Casi di neutropenia febbrile (di grado 3 o 4) sono stati osservati nel 14,7% dei pazienti dopo l’infusione di Abecma. La neutropenia febbrile può manifestarsi in concomitanza con CRS. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Citopenie prolungate
I pazienti possono presentare citopenie prolungate a seguito di chemioterapia linfodepletiva e infusione di Abecma. Negli studi aggregati, per il 34,8% dei 178 pazienti che hanno manifestato neutropenia di grado 3 o 4 e per il 72,7% dei 110 pazienti che hanno manifestato trombocitopenia di grado 3 o 4 durante il primo mese successivo all’infusione di Abecma non vi è stata risoluzione dall’ultima valutazione durante il primo mese. Dei 62 pazienti con neutropenia che non si era risolta entro il mese 1, l’82,3% si è ripreso da neutropenia di grado 3 o 4 con un tempo mediano di recupero dopo l’infusione di Abecma pari a 1,9 mesi. Degli 80 pazienti con trombocitopenia che non si era risolta entro il mese 1, il 71,3% si è ripreso da trombocitopenia di grado 3 o 4 con un tempo mediano di recupero pari a 2,2 mesi. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Ipogammaglobulinemia
Casi di ipogammaglobulinemia sono stati riportati nel 19,6% dei pazienti trattati con Abecma negli studi aggregati, con un tempo mediano di insorgenza di 100 giorni (intervallo da 15 a 326). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Immunogenicità
Abecma ha il potenziale di indurre anticorpi anti-CAR. Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di Abecma è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR nel siero pre- e post-somministrazione. Negli studi aggregati, il 4,3% dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-CAR pre-infusione e sono stati rilevati anticorpi anti-CAR post-infusione nel 50,5% dei pazienti. Non vi è alcuna evidenza che la presenza di anticorpi anti-CAR preesistenti o post-infusione influisca sull’espansione cellulare, sulla sicurezza o sull’efficacia di Abecma.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
I dati relativi al sovradosaggio con Abecma sono limitati.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata, codice ATC: non ancora assegnato Meccanismo d’azione Abecma è una terapia a base di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore chimerico per l’antigene (CAR) che riconosce in maniera mirata l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), espresso sulla superficie di plasmacellule normali e maligne. Il costrutto CAR comprende un dominio anti-BCMA che agisce sul frammento variabile a catena singola (scFV) per la specificità antigenica, un dominio transmembrana, un dominio di attivazione delle cellule T CD3-zeta e un dominio co-stimolatorio 4-1BB. L’attivazione antigene-specifica di Abecma determina la proliferazione delle cellule T CAR-positive, la secrezione di citochine e la successiva morte per citolisi delle cellule esprimenti il BCMA.
Efficacia e sicurezza clinica
KarMMa era uno studio multicentrico in aperto, a braccio singolo, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Abecma in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che avevano ricevuto almeno 3 precedenti terapie anti-mieloma, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che risultavano refrattari all’ultimo regime terapeutico.
Erano stati esclusi pazienti affetti da mieloma con coinvolgimento del SNC, con un’anamnesi di altre terapie con target BCMA, TCS allogenico o precedentemente sottoposti a una terapia genica o altra terapia a base di cellule T geneticamente modificate. Erano stati esclusi anche pazienti con un’anamnesi di disturbi a carico del SNC (come crisi convulsive), inadeguata funzionalità epatica, renale, midollare, cardiaca e polmonare o in corso di trattamento con immunosoppressori.
Lo studio prevedeva una fase di pre-trattamento (screening, leucaferesi e terapia ponte [se necessaria]), trattamento (chemioterapia linfodepletiva e infusione di Abecma) e post-trattamento (in corso) per un minimo di 24 mesi successivi all’infusione di Abecma o fino a progressione documentata della malattia, a seconda dell’evento di maggiore durata. Il periodo di chemioterapia linfodepletiva prevedeva un ciclo di 3 giorni con ciclofosfamide (300 mg/m2 per infusione EV una volta al giorno per 3 giorni) e fludarabina (30 mg/m2 per infusione EV una volta al giorno per 3 giorni) a partire da 5 giorni prima della data di infusione programmata di Abecma. I pazienti sono stati ricoverati in ospedale per 14 giorni dopo l’infusione di Abecma per monitorare e gestire eventuali episodi di CRS e neurotossicità.
Dei 140 pazienti che sono stati arruolati (ovvero, sottoposti a leucaferesi), 128 hanno ricevuto l’infusione di Abecma. Su 140 pazienti, uno solo non ha ricevuto il medicinale a causa di produzione insufficiente. Altri undici pazienti non sono stati trattati con Abecma in seguito a decisione del medico (n = 3), ritiro del paziente (n = 4), eventi avversi (n = 1), progressione di malattia (n = 1) o decesso (n = 2) prima di ricevere Abecma.
La terapia antitumorale (a ponte) per il controllo della malattia era consentita tra aferesi e linfodeplezione, con l’ultima dose somministrata almeno 14 giorni prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva. Dei 128 pazienti trattati con Abecma, la maggior parte dei pazienti (87,5%) ha ricevuto una terapia antitumorale per il controllo della malattia a discrezione dello sperimentatore.
Le dosi target dello studio clinico erano 150, 300 o 450 x 106 cellule T CAR-positive per infusione. L’intervallo di dosaggio consentito era compreso tra 150 e 540 x 106 cellule T CAR-positive.
La Tabella 4 sottostante mostra i livelli di dosaggio target utilizzati nello studio clinico sulla base della quantità totale di cellule T CAR-positive e il corrispondente intervallo di dosaggio effettivo somministrato definito come cellule T vitali CAR-positive.
Tabella 4. Dosaggio di cellule T CAR-positive totali con corrispondente intervallo di dosaggio di cellule T vitali CAR-positive (x106)
|
Dosaggio target basato sulla quantità totale di cellule T CAR-positive, vitali e non vitali (x106) |
Cellule T vitali CAR-positive (x106) (min, max) |
| 150 | 133-181 |
| 300 | 254-299 |
| 450 | 307-485 |
La Tabella 5 riassume le caratteristiche dei pazienti e della malattia al basale per la popolazione arruolata e trattata nello studio.
Tabella 5. Caratteristiche demografiche/patologiche al basale della popolazione in studio
| Caratteristica | Totale arruolati (N = 140) | Totale trattati (N = 128) |
| Età (anni) | ||
| Mediana (min, max) | 60,5 (33, 78) | 60,5 (33, 78) |
| ≥ 65 anni, n (%) | 48 (34,3) | 45 (35,2) |
| ≥ 75 anni, n (%) | 5 (3,6) | 4 (3,1) |
| Sesso, maschio, n (%) | 82 (58,6) | 76 (59,4) |
| Razza, n (%) | ||
| Asiatica | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| Nera | 8 (5,7) | 6 (4,7) |
| Bianca | 113 (80,7) | 103 (80,5) |
| Performance status ECOG, n (%) | ||
| 0 | 60 (42,9) | 57 (44,5) |
| 1 | 77 (55,0) | 68 (53,1) |
| 2a | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| Pazienti con plasmacitoma extramidollare, n (%) | 52 (37,1) | 50 (39,1) |
| Tempo dalla diagnosi iniziale (anni), mediana (min, max) | 6 (1,0, 17,9) | 6 (1,0, 17,9) |
| Precedente trapianto di cellule staminali, n (%) | 131 (93,6) | 120 (93,8) |
| Elevato rischio citogenetico al basaleb,c | 46 (32,9) | 45 (35,2) |
| Stadio ISS revisionato al basale (derivato)d, n (%) |
| Caratteristica | Totale arruolati (N = 140) | Totale trattati (N = 128) |
| Stadio I | 14 (10,0) | 14 (10,9) |
| Stadio II | 97 (69,3) | 90 (70,3) |
| Stadio III | 26 (18,6) | 21 (16,4) |
| Non noto | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| Numero di precedenti terapie anti- mielomae, mediana (min, max) | 6 (3, 17) | 6 (3, 16) |
| Refrattarietà triplaf, n (%) | 117 (83,6) | 108 (84,4) |
|
Clearance della creatinina (mL/min), n (%) |
||
| < 30 | 3 (2,1) | 1 (0,8) |
| Da 30 a < 45 | 9 (6,4) | 8 (6,3) |
| Da 45 a < 60 | 13 (9,3) | 10 (7,8) |
| Da 60 a < 80 | 38 (27,1) | 36 (28,1) |
| ≥ 80 | 77 (55,0) | 73 (57,0) |
max = massimo; min = minimo
a Questi pazienti presentavano punteggi prestazionali ECOG (secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia) < 2 allo screening per l’eleggibilità, ma successivamente hanno subito un deterioramento raggiungendo punteggi ECOG ≥ 2 al basale prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva (LD).
b Le anomalie citogenetiche al basale si basavano sull’analisi citogenetica al basale eseguita dal laboratorio centrale, se disponibile. Qualora l’analisi citogenetica del laboratorio centrale non fosse disponibile o non fosse nota, veniva usata quella eseguita prima dello screening.
c Alto rischio definito come delezione nel cromosoma 17p (del[17p]), traslocazione che interessava i cromosomi 4 e 14 (t[4;14]) o traslocazione che interessava i cromosomi 14 e 16 (t[14;16]).
d Lo stadio del Sistema di stadiazione internazionale (ISS) revisionato era stato ricavato usando lo stadio ISS, l’anomalia citogenetica e i livelli sierici di lattato deidrogenasi al basale.
e L’induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con o senza terapia di mantenimento era considerata un’unica terapia.
f La refrattarietà tripla era definita come refrattarietà a un agente immunomodulatore, a un inibitore del proteasoma e a un anticorpo anti-CD38.
Il tempo mediano dalla leucaferesi alla disponibilità del prodotto è stato di 32 giorni (intervallo: da 24 a 55 giorni) e il tempo mediano dalla leucaferesi all’infusione è stato di 40 giorni (intervallo: da 33 a 79 giorni). La dose mediana effettivamente ricevuta tra tutte le dosi target nello studio clinico è stata di 315,3 x 106 cellule T CAR-positive (intervallo: da 150,5 a 518,4).
L’efficacia è stata valutata sulla base del tasso di risposta globale (ORR), tasso di risposta completa (CR) e durata della risposta (DOR), determinati da un comitato di revisione indipendente. Altre misure di esito di efficacia comprendevano la malattia minima residua (MRD) mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS).
I risultati di efficacia per le dosi target dello studio clinico (da 150 a 450 x 106 cellule T CAR-positive) sono riportati nella Tabella 6. Il follow-up mediano è stato di 19,9 mesi per tutti i pazienti trattati con Abecma.
Tabella 6. Sintesi dei dati di efficacia in base allo studio KarMMa
|
Arruolatia (N = 140) |
Popolazione trattata Dose target di Abecma (cellule T CAR-positive) |
||||
|
150 x 106b (N = 4) |
300 x 106 (N = 70) |
450 x 106 (N = 54) |
Totale 150-450 x 106 (N = 128) |
||
|
Tasso di risposta globale (sCR + CR + VGPR + PR), n (%) |
94 (67,1) | 2 (50,0) | 48 (68,6) | 44 (81,5) | 94 (73,4) |
| IC al 95%c | 59,4, 74,9 | 6,8, 93,2 | 56,4, 79,1 | 68,6, 90,7 | 65,8, 81,1 |
| CR o migliore, n (%) | 42 (30,0) | 1 (25,0) | 20 (28,6) | 21 (38,9) | 42 (32,8) |
| IC al 95%c | 22,4, 37,6 | 0,6, 80,6 | 18,4, 40,6 | 25,9, 53,1 | 24,7, 40,9 |
| VGPR o migliore, n (%) | 68 (48,6) | 2 (50,0) | 31 (44,3) | 35 (64,8) | 68 (53,1) |
| IC al 95%c | 40,3, 56,9 | 6,8, 93,2 | 32,4, 56,7 | 50,6, 77,3 | 44,5, 61,8 |
| Stato di negatività per la MRDd e risposta ≥ CR | |||||
| Basato su pazienti trattati | 4 | 70 | 54 | 128 | |
| n (%) | 1 (25,0) | 17 (24,3) | 14 (25,9) | 32 (25,0) | |
| IC al 95% | 0,6, 80,6 | 14,8, 36,0 | 15,0, 39,7 | 17,8, 33,4 | |
| Tempo alla risposta, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
| Mediana (mesi) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Min, max | 0,5, 8,8 | 1,0, 1,0 | 0,5, 8,8 | 0,9, 2,0 | 0,5, 8,8 |
| Durata della risposta (PR o migliore)e, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
| Mediana (mesi) | 10,6 | 15,8 | 8,5 | 11,3 | 10,6 |
| IC al 95% | 8,0, 11,4 | 2,8, 28,8 | 5,4, 11,0 | 10,3, 17 | 8,0, 11,4 |
CAR = recettore antigenico chimerico; IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; MRD = malattia minima residua; NS = non stimabile; PR = risposta parziale; sCR = risposta completa stringente; VGPR = risposta parziale molto buona.
a Tutti i pazienti che sono stati sottoposti a leucaferesi.
b La dose di 150 x 106 cellule T CAR-positive non fa parte dell’intervallo di dosaggio approvato.
c Per “Totale (popolazione trattata” e “popolazione arruolata”): IC di Wald; per i singoli livelli di dose target: IC esatto di Clopper-Pearson.
d In base a una soglia di 10-5 utilizzando un test di sequenziamento di nuova generazione. L’IC al 95% per la percentuale di negatività per la MRD utilizza l’IC esatto secondo il metodo di Clopper-Pearson per i livelli di dose target individuali e per la popolazione trattata.
e Mediana e IC al 95% si basano sul metodo di Kaplan-Meier.
Nota: la dose target è 450 x 106 cellule T CAR-positive entro un intervallo che va da 150 a 540 × 106 cellule T CAR-positive. La dose di 150 x 106 cellule T CAR-positive non fa parte dell’intervallo di dosaggio approvato.
La curva di Kaplan-Meier della durata della risposta in base alla migliore risposta globale è mostrata nella Figura 1.
Probabilità di risposta duratura, %
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della durata della risposta basata sulla revisione di un comitato di risposta indipendente secondo i criteri IMWG – per migliore risposta globale (popolazione trattata con Abecma) <.. image removed ..> Tempo (mesi)
| CR o migliore | 42 | 42 | 40 | 39 | 36 | 35 | 28 | 26 | 25 | 24 | 20 | 17 | 10 | 6 | 3 | 0 |
| VGPR | 26 | 25 | 22 | 18 | 16 | 15 | 8 | 7 | 5 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
| PR | 26 | 23 | 15 | 9 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
<.. image removed ..> CR o migliore: soggetti: 42; eventi: 23; mediana: 21,45 (IC al 95%: 12,52; NS)
VGPR: soggetti: 26; eventi: 25; mediana: 10,38 (IC al 95%: 5,09; 12,22)
PR: soggetti: 26; eventi: 26; mediana: 4,50 (IC al 95%: 2,86; 6,54)
IC = intervallo di confidenza; IMWG = Gruppo di lavoro internazionale per il mieloma; NS = non stimabile. Nella Figura 1, sono inclusi due pazienti con una dose di 150 x 106 cellule T CAR-positive, che non fa parte dell’intervallo di dosaggio approvato.
Popolazioni speciali
Anziani
Nella sperimentazione clinica di Abecma, 48 (34,3%) pazienti nello studio KarMMa avevano un’età ≥ 65 anni e 5 (3,6%) avevano un’età ≥ 75 anni (vedere Tabella 5). Tra questi pazienti e quelli di età inferiore a 65 anni non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella sicurezza o nell’efficacia di Abecma.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abecma in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di neoplasie delle cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
In seguito all’infusione di Abecma, le cellule T CAR-positive proliferano e vanno incontro a una rapida espansione multi-logaritmica seguita da un declino biesponenziale. Il tempo mediano al raggiungimento dell’espansione massima nel sangue periferico (Tmax) è stato di 11 giorni dopo l’infusione.
Abecma può persistere nel sangue periferico fino ad 1 anno post-infusione.
I livelli transgenici di Abecma sono stati correlati positivamente alla risposta tumorale obiettiva (risposta parziale o migliore). I livelli di Cmax mediani nei pazienti rispondenti (N = 93) sono stati circa 4,5 volte superiori rispetto ai corrispondenti livelli nei pazienti non rispondenti (N = 34).
L’AUC0-28giorni mediana nei pazienti rispondenti (N = 93) è stata circa 5,5 volte superiore a quella dei pazienti non rispondenti (N = 32).
Popolazioni speciali
Compromissione renale ed epatica
Non sono stati condotti studi sulla compromissione epatica e renale con Abecma.
Effetti di età, peso, sesso o razza
L’età (intervallo: da 33 a 78 anni) non ha avuto alcun impatto sui parametri di espansione di Abecma. La farmacocinetica di Abecma in pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata valutata.
I pazienti con minore peso corporeo hanno avuto una maggiore espansione cellulare. A causa dell’elevata variabilità nell’espansione cellulare farmacocinetica, l’effetto complessivo del peso sui parametri di espansione di Abecma non è considerato clinicamente rilevante.
Il sesso non ha avuto alcun impatto sui parametri di espansione di Abecma.
Razza ed etnia non hanno avuto alcun impatto significativo sui parametri di espansione di Abecma.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Abecma contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto, non esistono test in vitro rappresentativi, modelli ex vivo o modelli in vivo che possano riprodurre in modo accurato le caratteristiche tossicologiche del prodotto di origine umana. Di conseguenza, non sono stati condotti gli studi di tossicologia tradizionali impiegati nello sviluppo del farmaco.
Non sono stati condotti test di genotossicità né studi sul potenziale cancerogeno.
Studi di espansione in vitro condotti su donatori sani e pazienti non hanno mostrato alcuna evidenza di trasformazione e/o immortalizzazione nonché alcuna integrazione preferenziale in prossimità di geni di interesse nelle cellule T di Abecma.
Data la natura del prodotto, non sono stati condotti studi preclinici su fertilità, riproduzione e sviluppo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
CryoStor CS10 Sodio cloruro Sodio gluconato Sodio acetato triidrato Potassio cloruro Magnesio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Abecma è stabile per 1 anno quando conservato in vapori di azoto liquido ( -130 °C).
Ogni sacca deve essere infusa entro 1 ora dall’inizio dello scongelamento. Dopo lo scongelamento, il volume del prodotto destinato all’infusione deve essere mantenuto a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in congelatore in vapori di azoto liquido (≤ -130 °C). Mantenere congelato fino a quando il paziente non sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire la disponibilità di cellule autologhe vive e vitali per la somministrazione. Il prodotto NON deve essere ricongelato dopo lo scongelamento.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Sacca/Sacche per criopreservazione in etilene vinil acetato con tubo aggiuntivo sigillato, contenente/i 10-30 mL (sacca da 50 mL), 30-70 mL (sacca da 250 mL) o 55-100 mL (sacca da 500 mL) di dispersione cellulare.
Ogni sacca per criopreservazione è confezionata singolarmente in una cassetta metallica.
Una singola dose di trattamento è costituita da una o più sacche per infusione delle stesse dimensioni e dello stesso volume di riempimento.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Abecma deve essere trasportato all’interno del centro di trattamento in contenitori chiusi a prova di rottura e a tenuta stagna.
Questo medicinale contiene cellule ematiche umane. Gli operatori sanitari che manipolano Abecma devono adottare opportune precauzioni (indossando guanti e occhiali protettivi) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.
Preparazione prima della somministrazione
Prima dell’infusione di Abecma si deve confermare che l’identità del paziente corrisponda ai dati identificativi del paziente riportati sulla/e cassetta/e, sulla/e sacca/sacche per infusione e sul certificato di rilascio per l’infusione (RfIC) di Abecma (vedere paragrafo 4.2). La sacca per infusione di Abecma non deve essere rimossa dalla cassetta se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono a quelle del paziente da trattare. Qualora vi siano eventuali discrepanze fra le etichette e i dati identificativi del paziente, occorre contattare immediatamente l’azienda.
Se per il trattamento è stata ricevuta più di una sacca per infusione, scongelare, una alla volta, ciascuna sacca per infusione. Le tempistiche di scongelamento di Abecma e di infusione devono essere coordinate. L’ora di inizio dell’infusione deve essere confermata in anticipo e adattata in base allo scongelamento in maniera tale che, quando il paziente è pronto, Abecma sia disponibile per l’infusione.
Scongelamento
Rimuovere la sacca per infusione di Abecma dalla cassetta metallica e ispezionarla prima dello scongelamento allo scopo di rilevare eventuali compromissioni dell’integrità del contenitore, come rotture o crepe. Se la sacca per infusione appare danneggiata o sembra avere delle perdite, non si deve procedere all’infusione e la sacca deve essere smaltita secondo le linee guida locali sulla manipolazione dei rifiuti derivati da materiale di origine umana.
Collocare la sacca per infusione all’interno di una seconda sacca sterile.
Scongelare Abecma a una temperatura di circa 37 °C usando un dispositivo di scongelamento approvato o un bagno ad acqua fino a quando non vi sia più ghiaccio visibile nella sacca per infusione. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per disperdere eventuali grumi di materiale cellulare. Se dovessero rimanere grumi cellulari visibili, continuare a miscelare delicatamente il contenuto della sacca. Piccoli grumi di materiale cellulare dovrebbero disperdersi miscelando delicatamente a mano. Non lavare, centrifugare e/o risospendere Abecma in un nuovo mezzo prima dell’infusione.
Somministrazione di Abecma
Caricare il tubo del set di infusione con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) prima dell’infusione.
Infondere Abecma, mediante flusso a gravità, entro 1 ora dall’inizio dello scongelamento quanto più rapidamente possibile in base alla tollerabilità.
Una volta infuso l’intero contenuto della sacca per infusione, sciacquare il tubo con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) alla stessa velocità di infusione per garantire l’erogazione di tutto il prodotto.
Seguire la stessa procedura per tutte le successive sacche per infusione per il paziente identificato.
Precauzioni da adottare per lo smaltimento del medicinale
Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono stati a contatto con Abecma (residui solidi e liquidi) devono essere maneggiati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi, in conformità alle linee guida locali sulla manipolazione dei materiali di origine umana.
Esposizione accidentale
In caso di esposizione accidentale, devono essere seguite le linee guida locali sulla manipolazione del materiale di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono stati potenzialmente a contatto con Abecma devono essere decontaminati con disinfettanti appropriati.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1539/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 agosto 2021 Data del rinnovo più recente: 24 giugno 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/07/2023