Acido Zoledronico Sand
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Acido Zoledronico Sand: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Acido Zoledronico Sandoz GmbH 5 mg/100 ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flacone da 100 ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di acido zoledronico.
Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro, equivalenti a 0,0533 mg di acido zoledronico monoidrato.
Eccipienti con effetti noti: questo prodotto medicinale contiene 0,306 mmol (o 7,04 mg) di sodio per dose.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Soluzione limpida e incolore (pH compreso tra 6,0 e 7,0).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’osteoporosi
nelle donne in post-menopausa
negli uomini
ad aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell’anca da trauma lieve.
Trattamento dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi
nelle donne in post-menopausa
negli uomini
ad aumentato rischio di fratture.
Trattamento del morbo di Paget osseo negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, dell’osteoporosi nell’uomo e per il trattamento dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi la dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Acido Zoledronico Sandoz GmbH 5 mg somministrata una volta all’anno.
Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Acido Zoledronico Sandoz, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.
Nei pazienti con una recente frattura dell’anca da trauma lieve si raccomanda la somministrazione dell’infusione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH due o più settimane dopo la guarigione della frattura dell’anca (vedere il paragrafo 5.1).
Per il trattamento del morbo di Paget, Acido Zoledronico Sandoz GmbH deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Acido Zoledronico Sandoz GmbH 5 mg.
Ritrattamento del morbo di Paget: nel morbo di Paget, dopo il trattamento iniziale con Acido Zoledronico Sandoz GmbH, è stato osservato un periodo di remissione prolungato nei pazienti rispondenti. Il ritrattamento nei pazienti con recidiva consiste in un’ulteriore infusione endovenosa di Acido Zoledronico Sandoz GmbH 5 mg dopo un intervallo di un anno o più dal trattamento iniziale. Sono disponibili dati limitati sul ritrattamento del morbo di Paget (vedere paragrafo 5.1).
I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH. Questo è particolarmente importante nel caso degli anziani e dei pazienti in terapia con diuretici.
Si raccomanda di somministrare un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D in associazione alla terapia con Acido Zoledronico Sandoz GmbH. Inoltre, si consiglia caldamente di garantire ai pazienti affetti da morbo di Paget un’adeguata integrazione di calcio, corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno i 10 giorni successivi alla somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH (vedere il paragrafo 4.4).
Nei pazienti con una recente frattura dell’anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione di una dose di carico da 50.000 a
125.000 UI di vitamina D, somministrata per via orale o per via intramuscolare, precedente alla prima infusione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH.
L’incidenza dei sintomi post-dose che insorgono nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH può essere ridotta con la somministrazione di paracetamolo o di ibuprofene poco dopo l’assunzione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Acido Zoledronico Sandoz GmbH è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <35 ml/min (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Nei pazienti con clearance della creatinina ≥35 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2).
Anziani (≥65 anni)
Poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione sono state simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Acido Zoledronico Sandoz GmbH nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state stabilite.
Modo di somministrazione Per uso endovenoso.
Acido Zoledronico Sandoz GmbH (5 mg in 100 ml di soluzione pronta per l’infusione) va somministrato attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione e a un rateo di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sull’infusione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH vedere il paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a un qualsiasi bisfosfonato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.
Pazienti con ipocalcemia (vedere il paragrafo 4.4).
Grave compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina <35 ml/min (vedere il paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’uso di Acido Zoledronico Sandoz GmbH è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <35 ml/min), a causa dell’aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.
In seguito alla somministrazione di acido zoledronico è stata osservata compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.8), in particolare nei pazienti con disfunzione renale pre-esistente o con altri fattori di rischio, inclusi età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, terapia diuretica concomitante (vedere il paragrafo 4.5) o disidratazione successiva alla somministrazione di acido zoledronico.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale al basale o con uno qualsiasi dei fattori di rischio sopra descritti si è raramente verificata un’insufficienza renale che ha comportato la necessità di ricorrere alla dialisi o che ha avuto un esito fatale.
Per minimizzare il rischio di reazioni avverse a livello renale si devono prendere in considerazione le seguenti precauzioni:
prima di ogni infusione di acido zoledronico si deve misurare la clearance della creatinina.
l’aumento transitorio della creatinina sierica può essere più marcato
in pazienti con sottostante compromissione renale.
nei pazienti a rischio deve essere considerato il monitoraggio periodico della creatinina sierica.
acido zoledronico deve essere usato con cautela quando viene
somministrato in concomitanza con altri medicinali che possono influenzare la funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.5)
prima della somministrazione di acido zoledronico i pazienti, in particolare quelli anziani e quelli in terapia con diuretici, devono essere idratati adeguatamente.
una singola dose di Acido Zoledronico Sandoz GmbH non deve
superare i 5 mg e la durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti (vedere il paragrafo 4.2).
Un’ipocalcemia pre-esistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e di vitamina D prima di iniziare la terapia con acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.3). Anche eventuali altre alterazioni del metabolismo minerale (per esempio riserva paratiroidea ridotta, malassorbimento intestinale del calcio) devono essere
adeguatamente trattate. Per questi pazienti i medici devono considerare il monitoraggio clinico.
Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, a volte sintomatica, che in genere raggiunge i massimi livelli nei primi 10 giorni successivi all’infusione di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.8).
Si raccomanda di somministrare un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D in associazione alla terapia con acido zoledronico. Inoltre, si consiglia caldamente di garantire ai pazienti affetti da morbo di Paget un’adeguata integrazione di calcio, corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno i 10 giorni successivi alla somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH (vedere il paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi di ipocalcemia e durante il periodo a rischio devono ricevere un adeguato monitoraggio clinico. Nei pazienti affetti dal morbo di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell’infusione di Acido Zoledronico Sandoz GmbH.
Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso acido zoledronico, è stato riportato infrequentemente dolore grave e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli (vedere il paragrafo 4.8).
Per le indicazioni oncologiche sono disponibili altri prodotti medicinali contenenti acido zoledronico come principio attivo e un paziente trattato con tali prodotti non deve ricevere anche Acido Zoledronico.
Osteonecrosi della mandibola
L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata in prevalenza nei pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati e acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapia e con corticosteroidi. La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie, come estrazioni di denti. Molti pazienti mostravano segni di infezioni locali, inclusa osteomielite. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati nei pazienti con fattori di rischio concomitanti (per esempio tumore, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) si deve considerare l’opportunità di effettuare un esame odontoiatrico con le appropriate procedure preventive. Nel corso del trattamento questi pazienti devono evitare se possibile le procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bisfosfonati gli interventi di chirurgia
dentale possono esacerbare questa condizione. Per i pazienti che richiedono procedure odontoiatriche non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il programma di gestione di ogni singolo paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischi/benefici.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi lungo tutto il femore, a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sopracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima che si verifichi una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata anche riportata una guarigione limitata di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con i bisfosfonati, in attesa di una valutazione del paziente basata sulla determinazione a livello individuale del rapporto rischi/benefici.
Durante il trattamento con i bisfosfonati i pazienti devono essere istruiti affinché segnalino qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e i pazienti che dovessero manifestare tali sintomi devono essere valutati per la presenza di una frattura incompleta del femore.
Eccipienti con effetti noti
Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
o stati effettuati studi d’interazione con altri medicinali. L’acido zoledronico non viene metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro gli enzimi del citocromo umano P450 (vedere il paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (il legame è pari a circa il 43-55%) e pertanto le interazioni derivanti dalla dislocazione di farmaci con elevato legame alle proteine sono improbabili.
L’acido zoledronico viene eliminato per escrezione renale. Si raccomanda cautela quando acido zoledronico viene somministrato in
associazione a prodotti medicinali che possono influenzare in modo significativo la funzionalità renale (per esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione – vedere il paragrafo 4.4).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale può aumentare l’esposizione sistemica a prodotti medicinali concomitanti che vengono escreti in prevalenza per via renale.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali con acido zoledronico hanno evidenziato una tossicità riproduttiva comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Allattamento
Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte umano. Acido Zoledronico Sandoz GmbH è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere il paragrafo 4.3).
Donne in età fertile
Acido Zoledronico Sandoz GmbH non è raccomandato nelle donne in età fertile.
Fertilità
L’acido zoledronico è stato valutato nei ratti per potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ciò ha avuto come conseguenza accentuati effetti farmacologici considerati correlati all’inibizione della mobilizzazione del calcio scheletrico da parte del composto, risultanti in ipocalcemia durante il periparto, un effetto di classe dei bisfosfonati, distocia e conclusione anticipata dello studio.
Questi risultati non consentono quindi di determinare un effetto definitivo di Acido Zoledronico Sandoz GmbH sulla fertilità negli esseri umani.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Reazioni avverse, come per esempio capogiro, possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, tuttavia non sono stati effettuati studi su questo effetto con acido zoledronico.
.
04.8 Effetti indesiderati
La percentuale complessiva di pazienti che hanno sperimentato reazioni avverse è stata pari al 44,7%, al 16,7% e al 10,2%, rispettivamente dopo la prima, la seconda e la terza infusione. L’incidenza di reazioni avverse individuali in seguito alla prima infusione è stata: febbre (17,1%), mialgia (7,8%), sintomi simil- influenzali (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%). L’incidenza di queste reazioni è diminuita marcatamente con dosi successive annuali di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni si è verificata nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni è stata da lieve a moderata e si è risolta entro tre giorni dall’insorgenza dell’evento. In uno studio di dimensioni più ridotte, in cui è stata effettuata la profilassi delle reazioni avverse come di seguito descritto, la percentuale di pazienti che hanno sperimentato reazioni avverse è stata inferiore (il 19,5%, il 10,4% e il 10,7%, rispettivamente dopo la prima, la seconda e la terza infusione).
L’incidenza delle reazioni avverse insorte nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico può essere ridotta con la somministrazione al bisogno di paracetamolo o di ibuprofene poco dopo l’assunzione di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.2).
Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere il paragrafo 5.1), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3862) e dell’1,9% (75 su 3852) nei pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico e placebo. La percentuale di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale è aumentata nei pazienti in trattamento con acido zoledronico (1,3%) (51 su 3862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3852). Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza della fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l’incidenza cumulativa della fibrillazione atriale è stata paragonabile tra acido zoledronico (2,6%) e placebo (2,1%). Per gli eventi avversi gravi di fibrillazione atriale l’incidenza complessiva è stata pari all’1,3% per acido zoledronico e allo 0,8% per il placebo.
Le reazioni avverse della Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse vengono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1
|
Molto Comun e |
Comun e | Non Comune | Raro | Molto Raro | Non nota ** | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Influenza , nasofari ngite |
|||||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Anemia | |||||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazion i di ipersen sibilità compre si rari casi di broncoc ostrizio ne, orticaria e angioed ema e casi molto rari di reazion e/shock ** |
|||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocalc emia* | Anoressi a,diminu zione dell’appe tito | ||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia |
|
Molto Comun e |
Comun e | Non Comune | Raro | Molto Raro | Non nota ** | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogir o | Letargia, parestesi a, sonnolen za, tremori, sincope, disgeusi a | ||||
| Patologie dell’occhio | Iperemi a oculare | Congiunt ivite, dolore oculare | Uveite, episcle rite, irite | Sclerite e infiamm azione orbitale | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||||
| Patologie cardiache | Fibrillazi one atriale | Palpitazi oni | ||||
| Patologie vascolari | Ipertensi one, vampate | Ipotensi one (alcuni dei pazienti avevan o sottosta nti fattori di rischio) |
|
Molto Comun e |
Comun e | Non Comune | Raro | Molto Raro | Non nota ** | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, dispnea | |||||
| Patologie | Nausea, | Dispepsi | ||||
| gastrointestina | vomito, | a, dolore | ||||
| li | diarrea | addomin | ||||
| ale | ||||||
| superior | ||||||
| e, dolore | ||||||
| addomin | ||||||
| ale, | ||||||
| malattia | ||||||
| da | ||||||
| reflusso | ||||||
| gastroes | ||||||
| ofageo, | ||||||
| stipsi, | ||||||
| secchezz | ||||||
| a della | ||||||
| bocca, | ||||||
| esofagit | ||||||
| e, mal di | ||||||
| denti, | ||||||
| gastrite# | ||||||
| Patologie della | Eruzione | |||||
| cute e del | cutanea, | |||||
| tessuto | iperidros | |||||
| sottocutaneo | i, | |||||
| prurito, | ||||||
| eritema |
|
Molto Comun e |
Comun e | Non Comune | Raro | Molto Raro | Non nota ** | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del | Mialgia, | Dolore al | Frattur | Osteon | ||
| sistema | artralgi | collo, | e | ecrosi | ||
| muscoloschele | a, | rigidità | atipich | della | ||
| trico e del | dolore | muscolo | e | mandib | ||
| tessuto | osseo, | scheletri | sottotr | ola | ||
| connettivo | dolore | ca, | ocante | (vedere | ||
| dorsale, | gonfiore | riche e | paragra | |||
| dolore | articolar | diafisa | fi 4.4 e | |||
| alle | e, | rie del | 4.8 | |||
| estremi | spasmi | femore | Effetti | |||
| tà | muscola | di | ||||
| ri, dolore | (reazio | classe) | ||||
| alle | ne | |||||
| spalle, | avvers | |||||
| dolore | a di | |||||
| toracico | classe | |||||
| muscolo | dei | |||||
| scheletri | bisfosf | |||||
| co, | onati) | |||||
| dolore | ||||||
| muscolo | ||||||
| scheletri | ||||||
| co, | ||||||
| rigidità | ||||||
| articolar | ||||||
| e, | ||||||
| artrite, | ||||||
| debolezz | ||||||
| a | ||||||
| muscolar | ||||||
| e | ||||||
| Patologie | Aumento |
Compro mission e renale †† |
||||
| renali e | della | |||||
| urinarie | creatinin | |||||
| emia, | ||||||
| pollachiu | ||||||
| ria, | ||||||
| proteinu | ||||||
| ria |
|
Molto Comun e |
Comun e | Non Comune | Raro | Molto Raro | Non nota ** | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie | Febbre | Sintomi | Edema | Disidrat | ||
| sistemiche e | simil- | periferic | azione | |||
| condizioni | influenz | o, sete, | second | |||
| relative alla | ali, | reazione | aria ai | |||
| sede di | brividi, | di fase | sintomi | |||
| somministrazio | affatica | acuta, | post- | |||
| ne | mento, | dolore | dose | |||
| astenia, | toracico | come | ||||
| dolore, | non | febbre, | ||||
| maless | cardiaco | vomito | ||||
| ere, | e | |||||
| reazion | diarrea | |||||
| e al sito | ||||||
| d’infusi | ||||||
| one | ||||||
| Esami | Aument | Diminuzi | ||||
| diagnostici | o della | one del | ||||
| protein | calcio | |||||
| a C | nel | |||||
| reattiva | sangue |
# Osservato in pazienti che assumevano in concomitanza glucocorticoidi.
* Comune solo nel morbo di Paget.
** Sulla base delle segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
† Identificate durante l’esperienza post-marketing.
†† Rari casi di insufficienza renale che richiede la dialisi e rari casi con esito fatale sono stati riportati in pazienti con disfunzione renale preesistente o di altri fattori di rischio quali l’età avanzata, uso concomitante di prodotti medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica o disidratazione nel periodo post infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Effetti di classe)
Effetti di classe
Compromissione della funzionalità renale
L’acido zoledronico è stato associato a compromissione renale che si manifesta come deterioramento della funzionalità renale (ovvero
aumento della creatinina sierica) e in rari casi come insufficienza renale acuta. In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto nei pazienti con compromissione della funzionalità renale pre-esistente o con ulteriori fattori di rischio (per esempio età avanzata, pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, cure concomitanti nefrotossiche, terapia diuretica concomitante, grave disidratazione) è stata osservata compromissione della funzionalità renale, nella maggior parte dei casi questi pazienti avevano ricevuto una dose di 4 mg ogni 3-4 settimane, ma la compromissione è stata rilevata anche dopo una singola somministrazione.
Nel corso di studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni della clearance della creatinina (misurata annualmente prima del dosaggio) e l’incidenza dell’insufficienza e della compromissione renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con acido zoledronico e placebo nell’arco di tre anni. Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica, osservato entro i primi 10 giorni nell’1,8% delle pazienti trattate con acido zoledronico rispetto allo 0,8% delle pazienti trattate con placebo.
Ipocalcemia
Nel corso di studi clinici sull’osteoporosi, lo 0,2% circa delle pazienti ha sperimentato una considerevole diminuzione dei livelli sierici di calcio (meno di 1,87 mmol/l) in seguito alla somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.
Negli studi sul morbo di Paget, l’ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell’1% circa dei pazienti e si è risolta in tutti i casi.
Sulla base di valutazioni di laboratorio, in uno studio clinico di grandi dimensioni si sono verificati livelli di calcio transitori asintomatici sotto l’intervallo di riferimento normale (meno di 2,10 mmol/l) nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sul morbo di Paget. La frequenza dell’ipocalcemia è stata molto più bassa in seguito a infusioni successive.
Tutti i pazienti hanno ricevuto un’adeguata integrazione di vitamina D e di calcio nello studio sull’osteoporosi post-menopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell’anca e negli studi sul morbo di Paget (vedere anche il paragrafo 4.2). Nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura dell’anca non sono stati misurati di routine i livelli di vitamina D, ma la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.2).
Reazioni locali
In uno studio clinico di grandi dimensioni sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione (0,7%) come rossore, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione dell’acido zoledronico.
Osteonecrosi della mandibola
Sono stati riportati casi non comuni di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente nei pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati, compreso l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti mostravano segni di infezioni locali, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni si riferiva a pazienti oncologici che erano stati sottoposti a estrazioni dentarie o ad altri tipi di chirurgia dentale. L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio ben documentati, incluse diagnosi di cancro, terapie concomitanti (per esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di co-morbidità (per esempio anemia, coaugulopatie, infezioni, malattie dentali pre-esistenti). Sebbene non sia stato stabilito un rapporto di causalità, è prudente evitare gli interventi di chirurgia dentale, poiché il recupero può essere prolungato (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico di grandi dimensioni condotto su 7736 pazienti è stata riportata osteonecrosi della mandibola in un paziente trattato con acido zoledronico e in uno trattato con placebo. Entrambi i casi si sono risolti.
Fratture atipiche del femore
Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa tipica della classe dei bisfosfonati).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione, Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto è limitata. I pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di un sovradosaggio che provoca un’ipocalcemia clinicamente significativa, la condizione può
essere risolta con la somministrazione di un integratore di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea, bisfosfonati.
Codice ATC: M05BA08
Meccanismo di azione
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto e agisce principalmente sul tessuto osseo. È un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.
Effetti farmacodinamici
L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso si basa sulla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato.
Il principale target molecolare dell’acido zoledronico è l’enzima farnesil pirofosfato sintetasi. La lunga durata d’azione dell’acido zoledronico è attribuibile alla sua elevata affinità di legame per il sito attivo della farnesil pirofosfato (FPP) sintetasi e alla sua elevata affinità nei confronti dell’osso mineralizzato.
Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto rapidamente il rateo di turnover osseo dai livelli elevati post-menopausali, con il nadir per i marker di riassorbimento osservato al giorno 7 e per i marker di formazione alla settimana 12. Successivamente i marker ossei si sono stabilizzati nell’ambito del range pre-menopausale. Non si è verificata riduzione progressiva dei marker di turnover osseo con dosaggio annuale ripetuto.
Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale (PFT)
L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate nelle donne in post- menopausa (7736 donne di età 65-89 anni) con: T-score della densità minerale ossea (BMD) del collo femorale ≤-1,5 e almeno due fratture vertebrali pre-esistenti lievi o una moderata; oppure T-score della BMD del collo femorale ≤-2,5 con o senza evidenza di una o più fratture vertebrali pre-esistenti. L’85% delle pazienti era al primo trattamento con bisfosfonati. Le donne valutate per l’incidenza di fratture vertebrali non hanno ricevuto la terapia concomitante per l’osteoporosi, che è stata invece somministrata alle donne valutate per le fratture all’anca
e tutte le fratture cliniche. La terapia concomitante per l’osteoporosi ha compreso: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva, tibolone; ma ha escluso altri bisfosfonati. Tutte le donne hanno ricevuto giornalmente da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 400 a 1200 UI di integratore di vitamina D.
Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche
Acido zoledronico ha ridotto in modo significativo l’incidenza di una o più nuove fratture vertebrali nell’arco di tre anni e già alla rilevazione del primo anno (vedere la Tabella 2).
Tabella 2 Riassunto dell’efficacia nelle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi
| Esiti | Acido zoledronic o (%) | Placeb o (%) | Riduzione assoluta nell’incidenza di frattura % (IC) | Riduzione relativa nell’incidenza di frattura % (IC) |
|---|---|---|---|---|
|
Almeno una nuova frattura vertebrale (0-
1 anno) |
1,5 | 3,7 | 2,2 (1,4 – 3,1) | 60 (43, 72)** |
|
Almeno una nuova frattura vertebrale (0-
2 anni) |
2,2 | 7,7 | 5,5 (4,4 – 6,6) | 71 (62, 78)** |
|
Almeno una nuova frattura vertebrale (0-
3 anni) |
3,3 | 10,9 | 7,6 (6,3 9,0) | 70 (62, 76)** |
| ** p <0,0001 | ||||
I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni trattati con acido zoledronico hanno mostrato una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 60% rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001).
Effetto sulle fratture dell’anca
Nell’arco di 3 anni acido zoledronico ha dimostrato un consistente effetto, determinando una riduzione del 41% nel rischio di fratture
dell’anca (IC 95%: dal 17% al 58%). Il tasso degli episodi di frattura all’anca è stato dell’1,44% nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al 2,49% nel gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio è stata del 51% nei pazienti al primo trattamento con bisfosfonati e del 42% nei pazienti a cui era stato permesso di ricevere la terapia concomitante per l’osteoporosi.
Effetto su tutte le fratture cliniche
Tutte le fratture cliniche sono state esaminate sulla base di evidenze radiografiche e/o cliniche. Un riassunto dei risultati è presentato nella Tabella 3.
Tabella 3 Confronto tra trattamenti nell’incidenza delle variabili delle principali fratture cliniche nell’arco di 3 anni
| Esiti |
Acido zoledro nico (N=387 5) tasso d’event o (%) |
Placeb o (N=386 1) tasso d’event o (%) |
Riduzione assoluta del tasso d’evento frattura % (IC) | Riduzione del rischio relativo nell’inciden za della frattura % (IC) |
|---|---|---|---|---|
|
Qualsiasi frattura clinica (1) |
8,4 | 12,8 |
4,4 (3,0, 5,8) |
33 (23, 42)** |
|
Frattura vertebrale clinica (2) |
0,5 | 2,6 |
2,1 (1,5, 2,7) |
77 (63, 86)** |
|
Frattura non vertebrale (1) |
8,0 | 10,7 |
2,7 (1,4, 4,0) |
25 (13, 36)* |
| * valore di p <0,001, ** valore di p <0,0001 | ||||
Escluse le fratture delle dita di mani e piedi e del viso
Comprese le fratture vertebrali cliniche toraciche e cliniche lombari
Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)
Acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD alla colonna lombare, all’anca e al radio distale rispetto al trattamento con placebo a tutti i timepoint (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 6,7% della BMD alla colonna lombare, del 6,0% all’anca totale, del 5,1% al collo femorale e del 3,2% al radio distale rispetto al placebo nel corso dei 3 anni di trattamento.
Istologia ossea
In 152 pazienti in post-menopausa con osteoporosi trattate con acido zoledronico (N=82) o placebo (N=70), sono state ottenute biopsie ossee dalla cresta iliaca un anno dopo la terza dose annuale. L’analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del 63% del turnover osseo. Nelle pazienti trattate con acido zoledronico non sono state rilevate osteomalacia, fibrosi del midollo o formazione di tessuto osseo (woven bone). Con l’eccezione di un caso, il marcatore delle tetracicline è stato identificabile in tutte le 82 biopsie eseguite sulle pazienti trattate con acido zoledronico. La tomografia microcomputerizzata (μCT) ha dimostrato un aumento del volume dell’osso trabecolare e il mantenimento dell’architettura dell’osso trabecolare nelle pazienti trattate con acido zoledronico rispetto al gruppo trattato con placebo.
Marker di turnover osseo
Nel corso dello studio sono state eseguite a intervalli periodici valutazioni di fosfatasi alcalina osso-specifica (BSAP), propeptide sierico N-terminale del collagene di tipo I (P1NP) e telopeptidi beta-C (b-CTx) sierici in sottogruppi da 517 a 1246 pazienti. Il trattamento con una dose annuale di 5 mg di acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la BSAP del 30% rispetto al valore basale a 12 mesi, mantenendola poi al 28% sotto il livello basale a 36 mesi. Il P1NP è diminuito significativamente del 61% sotto il livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 52% sotto il livello basale a 36 mesi. Il valore dei b- CTx è risultato ridotto in modo significativo del 61% rispetto al livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 55% sotto i livelli basali a 36
mesi. Durante tutto questo periodo di tempo i marker di turnover osseo sono rimasti all’interno del range pre-menopausale alla fine di ogni anno. La ripetizione del dosaggio non ha provocato ulteriori riduzioni dei marker di turnover osseo.
Effetto sulla statura
Nello studio di tre anni sull’osteoporosi è stata misurata annualmente la statura in posizione eretta con l’ausilio di uno stadiometro. Il gruppo trattato con acido zoledronico ha evidenziato circa 2,5 mm in meno di riduzione della statura rispetto al gruppo trattato con placebo (IC 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p=0,0001].
Giorni di disabilità
Rispetto al placebo, l’acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a dolore lombare rispettivamente di 17,9 giorni e di 11,3 giorni, riducendo altresi la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a fratture rispettivamente di 2,9 giorni e di 0,5 giorni rispetto al placebo (p<0,01).
Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi nelle pazienti a rischio aumentato di fratture dopo una recente frattura dell’anca (RFT) L’incidenza di fratture cliniche, incluse quelle vertebrali, non vertebrali e le fratture dell’anca, è stata valutata su 2127 uomini e donne di età compresa tra 50-95 anni (età media 74,5 anni) con una recente (entro 90 giorni) frattura dell’anca da trauma lieve che sono stati seguiti per una media di 2 anni nell’ambito di uno studio. In circa il 42% dei pazienti il T-score del collo del femore è stato inferiore a -2,5 e in circa il 45% dei pazienti il T-score del collo del femore è stato superiore a
-2,5. Acido zoledronico è stato somministrato una volta all’anno, finché non sono state confermate fratture cliniche in almeno 211 pazienti della popolazione studiata. I livelli di vitamina D non sono stati misurati di routine, ma alla maggioranza dei pazienti è stata somministrata 2 settimane prima dell’infusione una dose di carico di vitamina D (da
50.000 a 125.000 UI per via orale o per via intramuscolare). Tutti i partecipanti avevano assunto giornalmente da 1000 a 1500 mg di calcio elementare più 800-1200 UI di un integratore di vitamina D. Il 95% dei pazienti ha ricevuto l’infusione dopo due o più settimane dalla riparazione della frattura dell’anca e il tempo mediano dell’infusione è stato circa sei settimane dopo la riparazione della frattura dell’anca. La variabile primaria di efficacia è stata l’incidenza di fratture cliniche per tutta la durata dello studio.
Effetto su tutte le fratture cliniche
Le percentuali di incidenza delle principali variabili di fratture cliniche sono presentate nella Tabella 4.
Tabella 4 Confronto tra trattamenti nell’incidenza delle principali variabili di frattura clinica
| Esiti |
Acido zoledro nico (N=106 5) rateo evento (%) |
Placebo (N=106 2) rateo evento (%) |
Riduzione assoluta del rateo di evento frattura % (IC) |
Riduzione relativa del rischio nell’incidenza della frattura % (IC) |
|---|---|---|---|---|
|
Qualsiasi frattura clinica (1) |
8,6 | 13,9 | 5,3 (2,3, 8,3) | 35 (16, 50)** |
|
Frattura vertebrale clinica (2) |
1,7 | 3,8 | 2,1 (0,5, 3,7) | 46 (8, 68)* |
|
Frattura non vertebrale (1) |
7,6 | 10,7 | 3,1 (0,3, 5,9) | 27 (2, 45)* |
* valore di p <0,05, ** valore di p <0,01
Escluse le fratture delle dita di mani e piedi e del viso
Comprese le fratture vertebrali cliniche toraciche e cliniche lombari
Lo studio non era stato progettato per misurare differenze significative nella frattura dell’anca, ma è stato osservato un andamento a favore della riduzione di nuove fratture dell’anca.
Nel gruppo di trattamento acido zoledronico la mortalità per tutte le cause è stata del 10% (101 pazienti) rispetto al 13% (141 pazienti) nel gruppo placebo. Questo corrisponde a una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause del 28% (p=0,01).
L’incidenza del ritardo della guarigione delle fratture dell’anca è stata confrontabile tra il gruppo acido zoledronico (34 [3,2%]) e il gruppo placebo (29 [2,7%]).
Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)
Nello studio HORIZON-RFT il trattamento con acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD dell’anca totale e del collo femorale rispetto al trattamento con placebo a tutti i timepoint. Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 5,4% della BMD dell’anca totale e del 4,3% del collo femorale nei 24 mesi di trattamento rispetto al placebo.
Efficacia clinica negli uomini
Nello studio HORIZON-RFT sono stati randomizzati 508 uomini e 185 pazienti sono stati valutati per la BMD al mese 24. Nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato osservato al mese 24 un aumento similmente significativo del 3,6% della BMD dell’anca totale paragonabile agli effetti osservati nelle donne in post-menopausa nell’ambito dello studio HORIZON-PFT. Lo studio non era stato dimensionato per mostrare una riduzione delle fratture cliniche nell’uomo; l’incidenza di fratture cliniche è stata del 7,5% negli uomini trattati con acido zoledronico rispetto all’8,7% del gruppo placebo.
In un altro studio condotto sugli uomini (studio CZOL446M2308) un’infusione annuale di acido zoledronico è stata non inferiore ad alendronato somministrato settimanalmente per la percentuale di variazione della BMD della colonna vertebrale al mese 24 in relazione al basale.
Efficacia clinica nell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi
L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato, con controllo attivo condotto su 833 uomini e donne di età 18-85 anni (età media per gli uomini 56,4 anni; per le donne 53,5 anni) trattati con >7,5 mg/die di prednisone per via orale (o equivalente). I pazienti sono stati stratificati in funzione della durata del trattamento con glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤3 mesi versus >3 mesi). La durata dello studio è stata di un anno. I pazienti sono stati randomizzati ad acido zoledronico 5 mg singola infusione o a risedronato per via orale 5 mg al giorno per un anno. Tutti hanno ricevuto giornalmente 1000 mg di calcio elementare oltre a 400-1000 UI di un integratore di vitamina D. L’efficacia è stata dimostrata come non inferiorità rispetto a risedronato, mostrando in modo sequenziale la variazione percentuale della BMD alla colonna vertebrale al mese 12 rispetto al basale, rispettivamente nelle sottopopolazioni di trattamento e di prevenzione. La maggioranza dei pazienti ha continuato a ricevere glucocorticoidi per tutta la durata dello studio (un anno).
Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)
Gli aumenti della BMD alla colonna vertebrale e al collo femorale al mese 12 sono stati significativamente maggiori nel gruppo di trattamento con acido zoledronico rispetto a quello con risedronato (p<0,03 per entrambe le valutazioni). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per più di 3 mesi prima della randomizzazione, acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 4,06% rispetto al 2,71% di risedronato (differenza media: 1,36%; p<0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per 3 mesi o meno prima della randomizzazione, acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 2,60% rispetto allo 0,64% di risedronato (differenza media: 1,96%; p<0,001). Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture cliniche rispetto a risedronato. L’incidenza di fratture è stata 8 per i pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a 7 per i pazienti trattati con risedronato (p=0,8055).
Efficacia clinica nel trattamento del morbo di Paget osseo
Acido zoledronico è stato studiato nei pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6-3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio), confermato da esame radiologico.
L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi comparativi della durata di 6 mesi. Dopo 6 mesi, acido zoledronico ha evidenziato percentuali di risposta terapeutica e normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) pari al 96% (169/176) e all’89% (156/176) rispetto al 74% (127/171) e al 58% (99/171) ottenute con risedronato (p<0,001 per tutte le valutazioni).
Dai risultati aggregati è stata evidenziata per acido zoledronico e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla gravità del dolore e all’interferenza del dolore rispetto al basale nell’arco di 6 mesi.
I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 153 pazienti trattati con Acido Zoledronico Sandoz Gmbh e dei 115 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, dopo un periodo di follow-up medio di 3,8 anni dalla somministrazione, la quota di pazienti che hanno concluso il periodo di osservazione prolungata a causa della necessità di ritrattamento (giudizio clinico) è stata maggiore per risedronato (48 pazienti, 41,7%) rispetto ad acido zoledronico (11 pazienti, 7,2%). Il tempo medio di conclusione del periodo di osservazione prolungata a causa della necessità di ritrattamento del Paget dalla dose iniziale è stato più lungo per acido zoledronico (7,7 anni) rispetto al risedronato (5,1 anni).
Sei pazienti che hanno raggiunto una risposta terapeutica 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico e che hanno avuto poi una recidiva della malattia durante il periodo di valutazione prolungata, sono stati ritrattati con acido zoledronico dopo un tempo medio di 6,5 anni tra il trattamento iniziale ed il ritrattamento. Cinque dei 6 pazienti hanno avuto livelli di fosfatasi alcalina sierica entro il range di normalità al mese 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza prove di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione. Questi risultati sono consistenti con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del turnover osseo.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i
sottogruppi della popolazione pediatrica per il morbo di Paget osseo, per l’osteoporosi nelle donne in post-menopausa a rischio aumentato di frattura, per l’osteoporosi negli uomini a rischio aumentato di frattura e per la prevenzione delle fratture cliniche dopo una frattura dell’anca negli uomini e nelle donne (per informazioni sull’uso pediatrico vedere il paragrafo 4.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno prodotto i seguenti dati di farmacocinetica, che sono stati scoperti essere indipendenti dalla dose.
Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguite da una rapida diminuzione a <10% del picco dopo 4 ore e a <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse, non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.
L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa viene eliminato secondo un processo trifasico: rapida scomparsa bifasica del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivite plasmatiche di t½ 0,24 e t½ 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di t½ 146 ore. Non si è verificato accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. Le fasi iniziali di predisposizione (α e β, con i valori di t½ di cui sopra) rappresentano presumibilmente la rapida captazione ossea e l’escrezione per via renale.
L’acido zoledronico non viene metabolizzato e viene escreto immodificato per via renale.
Nell’arco delle prime 24 ore, il 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperato nelle urine, mentre la parte rimanente si lega principalmente al tessuto osseo. Questo assorbimento nell’osso è comune per tutti i bisfosfonati ed è presumibilmente una conseguenza dell’analogia strutturale al pirofosfato. Come per altri bisfosfonati, il tempo di ritenzione dell’acido zoledronico nelle ossa è molto lungo. Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione inter- e intra-individuale della clearance plasmatica di acido zoledronico è risultata rispettivamente pari al 36% e al 34%.
L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al
termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica versus la curva del tempo.
Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali e acido zoledronico. Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che la sostanza possiede una capacità scarsa o nulla come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile e metabolismo-dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. Il legame dell’acido zoledronico alle proteine plasmatiche non è alto (circa il 43-55%) ed è indipendente dalla concentrazione. Pertanto le interazioni risultanti dalla dislocazione di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili.
Popolazioni speciali (vedere il paragrafo 4.2)
Compromissione della funzionalità renale
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media di 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti sottoposti a studio. I piccoli aumenti osservati nella AUC(0-24hr), tra il 30% e il 40% circa nell’insufficienza renale da lieve a moderata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a dosi multiple indipendentemente dalla funzionalità renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di compromissione renale lieve (Clcr = 50-80 ml/min) e moderata, fino a clearance della creatinina pari a 35 ml/min. A causa dell’aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione, l’uso di Acido Zoledronico Sandoz GmbH nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <35 ml/min) è controindicato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La singola dose endovenosa massima non letale è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e a 0,6 mg/kg nel ratto. Negli studi con infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base all’AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali.
Tossicità subcronica e cronica
Negli studi sull’infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6
mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo), mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate a intervalli di 2-3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi risultate ben tollerate sono diminuite con l’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane rispettivamente nel ratto e nel cane, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate rispettivamente nei ratti e nei cani quando somministrate per 52 settimane.
La somministrazione ripetuta a lungo termine, a esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute è consistito nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo a quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica anti-riassorbimento del composto.
Tossicità riproduttiva
Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi con somministrazione sottocutanea. È stata osservata teratogenicità nei ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. È stata osservata distocia alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio.
Mutagenesi e potenziale carcinogenico
Nei test di mutagenesi condotti l’acido zoledronico non si è dimostrato mutageno e i test di carcinogenesi non hanno fornito alcuna prova di potenziale cancerogeno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo (E421) Sodio citrato (E331) Acqua per iniezioni
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flacone chiuso: 3 anni.
Dopo la prima apertura il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
100 ml di soluzione in un flacone di plastica trasparente (polimero cicloolefinico) chiuso da un tappo di gomma bromobutilica rivestito di fluoropolimero e capsula di chiusura in alluminio/polipropilene con elemento a strappo di colore giallo.
Acido Zoledronico Sandoz GmbH 5 mg/100 ml viene fornito in confezioni contenenti un flacone come unità singola o in confezioni multiple contenenti 4 o 10 confezioni, ciascuna contenente un flacone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Esclusivamente per uso singolo.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La soluzione deve essere utilizzata solo se trasparente e priva di particelle o di decolorazione.
Se refrigerata, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono essere adottate tecniche asettiche.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
6250 Kundl (Austria)
Rappresentante per l’Italia:
Sandoz Spa
Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 042096014 5mg/100ml soluzione per infusione, 1 flacone in plastica
AIC n. 042096026 5mg/100ml soluzione per infusione, 4 flaconi in plastica
AIC n. 042096038 5mg/100ml soluzione per infusione, 10 flaconi in plastica
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-