Aripiprazolo Sandoz Bv
Aripiprazolo Sandoz Bv (Aripiprazolo)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Aripiprazolo Sandoz Bv: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Aripiprazolo Sandoz Bv
01.0 Denominazione del medicinale
Aripiprazolo Sandoz BV 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Aripiprazolo Sandoz BV 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 300 mg di aripiprazolo come aripiprazolo monoidrato.
Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 400 mg di aripiprazolo come aripiprazolo monoidrato.
Dopo la ricostituzione, ogni mL di sospensione contiene 200 mg di aripiprazolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
Polvere: polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro Solvente: soluzione limpida, incolore, liquida, il pH è tra 5,0 e 7,0.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Aripiprazolo Sandoz BV è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia nei pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Per i pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, la tollerabilità con aripiprazolo orale deve essere accertata prima di iniziare il trattamento con Aripiprazolo Sandoz BV.
Non è richiesta la titolazione della dose per Aripiprazolo Sandoz BV.
La dose iniziale viene somministrata secondo il seguente regime
- il giorno di inizio deve essere somministrata un’iniezione di Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg
e il trattamento deve proseguire con una dose da 10 mg a 20 mg al giorno di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l’inizio della terapia.
Dopo l’iniezione iniziale, la dose raccomandata di mantenimento di Aripiprazolo Sandoz BV è pari a 400 mg. Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione). Se con la dose da 400 mg si verificano reazioni avverse, si deve considerare la riduzione della dose a 300 mg una volta al mese. Dosi saltate
| Dosi saltate | |
| Tempistica della dose saltata | Azione |
| Se si salta la 2a o la 3 a dose e dall’ultima iniezione sono passate: | |
| > 4 settimane e < 5 settimane | L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili |
| > 5 settimane | Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione. Quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. |
| Se si salta la 4 a dose o quelle successive (vale a dire, dopo il raggiungimento dello stato stazionario) e dall’ultima iniezione sono passate: | |
| > 4 settimane e < 6 settimane | L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. |
| > 6 settimane | Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione. Quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. |
Popolazioni speciali
Anziani
La sicurezza e l’efficacia di aripiprazolo 400 mg/300 mg nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica severa, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. In questi pazienti la somministrazione deve essere monitorata con cautela. È da preferirsi la formulazione orale (vedere paragrafo 5.2).
Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti
Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6:
La dose iniziale deve essere 300 mg di Aripiprazolo Sandoz BV e poi il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. La dose di mantenimento deve essere Aripiprazolo Sandoz BV 300 mg una volta al mese. Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che fanno uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4:
La dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg (vedere paragrafo 4.5) e poi il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi.
Dopo l’iniezione iniziale, consultare la tabella sottostante per la dose di mantenimento raccomandata di Aripiprazolo Sandoz BV. Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg e 300 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione).
Aggiustamenti della dose di mantenimento dovuti alle interazioni con gli inibitori del CYP2D6 e/o del CYP3A4 e/o con gli induttori del CYP3A4
Nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni, sono necessari aggiustamenti della dose di mantenimento. Se la somministrazione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose a quella precedente (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante gli aggiustamenti della dose di Aripiprazolo Sandoz BV, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4.
L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg o 300 mg per più di 14 giorni deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere paragrafo 4.5).
Aggiustamenti della dose di mantenimento di Aripiprazolo Sandoz BV nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4, e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni
| Dose mensile aggiustata | |
| Pazienti che assumono Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg | |
| Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 | 300 mg |
| Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 | 200 mg* |
| Induttori del CYP3A4 | Evitare l’uso |
| Pazienti che assumono Aripiprazolo Sandoz BV 300 mg | |
| Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 | 200 mg* |
| Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 | 160 mg* |
| Induttori del CYP3A4 | Evitare l’uso |
* Gli aggiustamenti della dose a 200 mg e 160 mg si ottengono utilizzando esclusivamente Aripiprazolo Sandoz BV polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato, attraverso la regolazione del volume di iniezione.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’’efficacia di aripiprazolo 400 mg/300 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg e 300 mg deve essere utilizzato esclusivamente per via intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.
La sospensione deve essere iniettata lentamente con una singola iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo o deltoide. Prestare attenzione per evitare l’iniezione accidentale in un vaso sanguigno. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg o 300 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari).
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’intero periodo.
Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo
Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg/300 mg non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi.
Comportamenti suicidari
L’insorgenza di comportamento suicidario è tipica della malattia psicotica e, in alcuni casi, è stata segnalata subito dopo l’inizio o la sostituzione del trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio.
Malattie cardiovascolari Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa quella accelerata o maligna. Con l’uso di medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio relativi a questa condizione e adottare le opportune misure preventive (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l’incidenza del prolungamento dell’intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8).
Discinesia tardiva In studi clinici della durata di un anno o meno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia iatrogena. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, deve essere considerata la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento.
Sindrome neurolettica maligna (SNM) La SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatali associato agli antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SNM sono: iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere: creatinfosfochinasi aumentata, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati anche segnalati livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi, non necessariamente associati alla SNM. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre alta inspiegabile in assenza di ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere paragrafo 4.8).
Crisi epilettiche Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di crisi epilettiche durante il trattamento con aripiprazolo. Per questa ragione, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza
Mortalità aumentata In tre studi con aripiprazolo orale in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938, età media: 82,4 anni, intervallo: tra 56 e 99 anni), controllati verso placebo, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte rispetto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo orale è risultata pari al 3,5% rispetto all’1,7% con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere di natura cardiovascolare (per es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite) (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse cerebrovascolari Negli stessi studi clinici con aripiprazolo orale, nei pazienti sono state segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, (età media:
84 anni, intervallo: tra 78 e 88 anni). Nel complesso, in questi studi clinici l’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo è emersa una relazione dose-risposta significativa per le reazioni avverse cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8).
Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza.
Iperglicemia e diabete mellito
In pazienti trattati con aripiprazolo è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, oppure coma iperosmolare o morte. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze includono obesità e anamnesi familiare di diabete. I pazienti trattati con aripiprazolo devono essere controllati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (ad esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per quest’ultima condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti nel controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.8).
Ipersensibilità
Con aripiprazolo possono verificarsi reazioni da ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedere paragrafo 4.8).
Aumento di peso
L’aumento di peso, dovuto all’uso di antipsicotici noti per causare incremento ponderale, comorbidità, stile di vita non appropriato, è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici e può portare a gravi complicanze. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Quando rilevato, solitamente si tratta di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8).
Disfagia
Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati al trattamento con aripiprazolo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.
Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi
I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d’azzardo, e l’incapacità di controllare tali impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati vi sono incremento degli impulsi sessuali, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i prescrittori pongano ai pazienti o a chi li assiste, domande specifiche circa l’incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco d’azzardo, impulsi sessuali, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva o altri impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Si deve tenere presente che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi, è stata segnalata la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicinale. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono causare un danno al paziente e ad altri. Se un paziente sviluppa tali impulsi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.8).
Cadute
Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Si deve prestare attenzione nel trattare i pazienti a più alto rischio, e deve essere presa in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo 4.2).
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Le informazioni qui riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale.
A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni medicinali antipertensivi.
Dati gli effetti primari di aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela quando si somministra aripiprazolo in associazione ad alcol o altri medicinali ad azione sul SNC con reazioni avverse sovrapponibili, ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8).
Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo con medicinali noti per causare prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico.
Potenziali effetti di altri medicinali su aripiprazolo
Chinidina e altri forti inibitori del CYP2D6
In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC di aripiprazolo del 107%, mentre la C è rimasta invariata. L’AUC e la Cmax max di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite del 32% e del 47%, rispettivamente. Ci si aspetta che altri forti inibitori di CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e dovranno pertanto essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2).
Ketoconazolo e altri forti inibitori di CYP3A4
In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore di CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la C di aripiprazolo del 63% e del 37%, rispettivamente. max L’AUC e la C di deidro-aripiprazolo, sono aumentate del 77% e del 43%, rispettivamente. Nei max metabolizzatori lenti di CYP2D6, l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori forti di CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Quando si considera la somministrazione concomitante di aripiprazolo e ketoconazolo, o altri forti inibitori di CYP3A4, i possibili benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP3A4, ad esempio itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, abbiano effetti simili e, pertanto, devono essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Dopo l’interruzione di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata a quella precedente l’inizio della terapia concomitante. È prevedibile che l’uso di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) in associazione con aripiprazolo, comporti modesti incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo.
Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4
Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore di CYP3A4, e di aripiprazolo orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di C max e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori del 68% e del 73 %, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda il deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di C e AUC, dopo la somministrazione concomitante di max carbamazepina, sono risultate inferiori del 69% e del 71% rispettivamente, rispetto ai valori successivi al trattamento con aripiprazolo orale in monoterapia. È prevedibile che la somministrazione concomitante di Aripiprazolo Sandoz BV e altri induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum) abbia effetti simili. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg/300 mg deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci.
Sindrome serotoninergica
Nei pazienti in trattamento con aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica e possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi soprattutto in caso di uso concomitante con altri medicinali serotoninergici, quali ad esempio inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI), o con medicinali noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Si prevede che l’esposizione plasmatica ad aripiprazolo dopo una dose singola di Aripiprazolo Sandoz BV permanga per un periodo massimo di 34 settimane (vedere paragrafo 5.2). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, tenendo conto della possibilità di gravidanza o allattamento futuri. Aripiprazolo Sandoz BV deve essere usato solo se chiaramente necessario nelle donne che pianificano una gravidanza.
Gravidanza
Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati con aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite; tuttavia, non può essere stabilita una relazione causale con aripiprazolo. Gli studi condotti sugli animali non permettono di escludere la possibile tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate della necessità di comunicare al medico se sono in gravidanza o se stanno pianificando una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo.
I medici prescrittori devono essere consapevoli delle proprietà di lunga durata d’azione di Aripiprazolo Sandoz BV. Aripiprazolo è stato rilevato nel plasma di pazienti adulti fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose della sospensione a rilascio prolungato.
I neonati esposti agli antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).
L’esposizione materna ad Aripiprazolo Sandoz BV prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Aripiprazolo Sandoz BV non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su lattanti sono probabili se vengono somministrate dosi di Aripiprazolo Sandoz BV a donne in allattamento. Poiché si prevede che una singola dose di Aripiprazolo Sandoz BV rimanga nel plasma fino a 34 settimane (vedere paragrafo 5.2), la somministrazione di Aripiprazolo Sandoz BV può comportare rischi per i neonati allattati al seno anche qualora avvenga molto tempo prima dell’allattamento. Le pazienti attualmente in trattamento o che sono state trattate nelle ultime 34 settimane con Aripiprazolo Sandoz BV non devono allattare al seno.
Fertilità
In base ai dati degli studi sulla tossicità riproduttiva con aripiprazolo, aripiprazolo non ha compromesso la fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Aripiprazolo altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei possibili effetti sul sistema nervoso e sulla visione, ad esempio sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥ 5% dei pazienti in due studi in doppio cieco, a lungo termine su aripiprazolo 400 mg/300 mg, sono state aumento di peso (9,0%), acatisia (7,9%), insonnia (5,8%) e dolore in sede di iniezione (5,1%).
Tabella delle reazioni avverse.
Le incidenze delle ADR associate alla terapia con aripiprazolo sono indicate nella tabella sottostante. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o nell’uso post-marketing.
Tutte le ADR sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Le ADR elencate con la frequenza “non nota” sono state segnalate durante l’uso post-marketing.
| Comune | Non comune | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia Anemia Trombocitopenia Conta dei neutrofili diminuita Conta dei leucociti diminuita | Leucopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Reazione allergica (per es. reazione anafilattica, angioedema comprensivo di gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del volto, prurito od orticaria) | |
| Patologie endocrine | Prolattina ematica diminuita Iperprolattinemia | Coma diabetico iperosmolare Chetoacidosi diabetica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Peso aumentato Diabete mellito Peso diminuito | Iperglicemia Ipercolesterolemia Iperinsulinemia Iperlipidemia Ipertrigliceridemia Disturbo dell’appetito | Anoressia Iponatremia |
| Disturbi psichiatrici | Agitazione Ansia Irrequietezza Insonnia | Idea suicida Disturbo psicotico Allucinazione Delirio Ipersessualità Reazione di panico Depressione Labilità affettiva Apatia Disforia Disturbo del sonno Bruxismo Libido diminuita Umore alterato | Suicidio riuscito Tentato suicidio Disturbo da gioco d’azzardo Disturbo del controllo degli impulsi Alimentazione incontrollata Acquisti compulsivi Poriomania Nervosismo Aggressività |
| Patologie del sistema nervoso | Disturbo extrapiramidale Acatisia Tremore Discinesia Sedazione Sonnolenza Capogiro Cefalea | Distonia Discinesia tardiva Parkinsonismo Disturbo del movimento Iperattività psicomotoria Sindrome delle gambe senza riposo Rigidità a ruota dentata Ipertonia Bradicinesia Sbavamento Disgeusia Parosmia | Sindrome neurolettici maligna Convulsione da grande male Sindrome da serotonina Disturbo del linguaggio |
| Patologie dell’occhio | Crisi oculogira Visione offuscata Dolore oculare Diplopia Fotofobia | ||
| Patologie cardiache | Extrasistoli ventricolari Bradicardia Tachicardia Ampiezza ridotta dell’onda T nell’elettrocardiogramma Elettrocardiogramma anormale Inversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma | Morte inspiegata improvvisa Arresto cardiaco Torsioni di punta Aritmia ventricolare Prolungamento dell’intervallo QT | |
| Patologie vascolari | Ipertensione Ipotensione ortostatica Pressione arteriosa aumentata | Sincope Tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse Singhiozzi | Spasmo orofaringeo Laringospasmo Infezione polmonare da aspirazione | |
| Patologie gastrointestinali | Bocca secca | Malattia da reflusso gastroesofageo Dispepsia Vomito Diarrea Nausea Dolore addominale superiore Fastidio addominale Costipazione Defecazioni frequenti Ipersecrezione salivare | Pancreatite Disfagia |
| Patologie epatobiliari | Test di funzionalità epatica anormale Enzima epatico aumentato Alanina aminotransferasi aumentata Gamma-glutamil transferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata | Insufficienza epatica Ittero Epatite Fosfatasi alcalina aumentata | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia Acne Rosacea Eczema Indurimento cutaneo | Eruzione cutanea Reazione di fotosensibilità Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) | |
| Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo | Rigidità muscoloscheletrica | Rigidità muscolare Spasmi muscolari Contrazione muscolare Tensione muscolare Mialgia Dolore a un arto Artralgia Dolore dorsale Escursione articolare ridotta Rigidità nucale Trisma | Rabdomiolisi |
| Patologie renali e urinarie | Nefrolitiasi Glicosuria | Ritenzione di urina Incontinenza urinaria | |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6) | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Galattorrea Ginecomastia Tensione mammaria Secchezza vulvovaginale | Priapismo |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministraz ione | Dolore in sede di iniezione Indurimento in sede di iniezione Stanchezza | Piressia Astenia Alterazione dell’andatura Fastidio al torace Reazione in sede di iniezione Eritema in sede di iniezione Tumefazione in sede di iniezione Fastidio in sede di iniezione Prurito in sede di iniezione Sete Lentezza | Disturbo della termoregolazione (per es. ipotermia, piressia) Dolore toracico Edema periferico |
Esami diagnostici Creatinfosfochinasi Glucosio ematico Fluttuazione del ematica aumentata aumentato glucosio ematico Glucosio ematico diminuito Emoglobina glicosilata aumentata Aumento della circonferenza della vita Colesterolo ematico diminuito Trigliceridi ematici diminuiti
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni in sede di iniezione
Durante le fasi controllate in doppio cieco dei due studi clinici a lungo termine, sono state osservate reazioni in sede di iniezione, generalmente di gravità da lieve a moderata, che si sono risolte nel tempo. Il dolore in sede di iniezione (incidenza 5,1%), ha avuto un esordio mediano al giorno 2 dopo l’iniezione e una durata mediana di 4 giorni.
In uno studio in aperto per il confronto della biodisponibilità di aripiprazolo 400 mg/300 mg somministrato nel muscolo deltoide o gluteo, le reazioni legate alla sede di iniezione sono state leggermente più frequenti nel muscolo deltoide. La maggior parte di esse erano reazioni lievi e sono migliorate con le iniezioni successive. Rispetto agli studi in cui aripiprazolo 400 mg/300 mg è stato iniettato nel muscolo gluteo, il dolore ricorrente in sede di iniezione è comparso con una frequenza superiore nel muscolo deltoide.
Neutropenia Nel programma clinico con aripiprazolo 400 mg/300 mg è stata riportata neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 18 giorni.
Sintomi extrapiramidali (EPS extrapyramidal symptoms)) Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, aripiprazolo 400 mg/300 mg è stato associato ad una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4%) rispetto al trattamento con aripiprazolo orale (11,7%). L’acatisia è stato il sintomo osservato più frequentemente (8,2%), con esordio tipico intorno al Giorno 10 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 56 giorni. I soggetti con acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicinali anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l’acatisia sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Sono seguiti eventi di parkinsonismo con frequenze pari al 6,9% per aripiprazolo 400 mg/300 mg, al 4,15% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, e al 3,0% per il placebo, rispettivamente.
Distonia
Effetto di classe: nei primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono:
spasmo dei muscoli del collo, talvolta progressivo fino alla costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi a basse dosi, la loro frequenza e gravità è maggiore quando si usano medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata, e alle dosi più alte. Nei maschi e in gruppi d’età inferiore, è stato osservato un rischio elevato di distonia acuta.
Peso Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 38 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 9,5% per aripiprazolo 400 mg/300 mg e dell’11,7% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 10,2% per il gruppo con aripiprazolo 400 mg/300 mg e del 4,5% nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Durante la fase in doppio cieco, controllata con placebo dello studio a lungo termine di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per aripiprazolo 400 mg/300 mg e del 5,2% per il placebo. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per aripiprazolo 400 mg/300 mg e del 6,7% per il placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore iniziale e l’ultima visita è stata di −0,2 kg per aripiprazolo 400 mg/300 mg e di −0,4 kg per il placebo (p = 0,812).
Prolattina
Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nei dati post-marketing, con l’uso di aripiprazolo sono stati osservati sia un aumento che una diminuzione dei valori della prolattina sierica rispetto al basale (paragrafo 5.1).
Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi
Disturbo da gioco d’azzardo, ipersessualità, acquisti compulsivi e alimentazione incontrollata o compulsiva possono verificarsi nei pazienti trattati con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici con aripiprazolo non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse. Si deve prestare cautela per evitare l’iniezione accidentale di questo medicinale in un vaso sanguigno. Dopo ogni sovradosaggio accidentale/somministrazione endovenosa non intenzionale, confermati o sospetti, è necessario tenere sotto stretta osservazione il paziente e, nel caso si sviluppino segni o sintomi che potrebbero essere clinicamente gravi, deve essere effettuato un controllo costante incluso il monitoraggio elettrocardiografico continuo. La supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.
Una simulazione di dose-dumping ha mostrato che la concentrazione mediana prevista di aripiprazolo raggiunge un picco di 4 500 ng/mL, ovvero circa 9 volte l’intervallo terapeutico superiore. In caso di dose-dumping, è prevedibile che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. Entro il giorno 7, le concentrazioni mediane di aripiprazolo diminuiscono ulteriormente fino ai livelli che seguono una dose deposito i.m. senza dose dumping. Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i medicinali parenterali rispetto a quelli orali, di seguito sono presentate le informazioni di riferimento per il sovradosaggio da aripiprazolo orale.
Segni e sintomi
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, è stato identificato un sovradosaggio acuto accidentale o intenzionale di aripiprazolo in monoterapia in pazienti adulti con dosi stimate segnalate fino a 1 260 mg (41 volte la dose giornaliera massima raccomandata di aripiprazolo) senza esiti fatali. I segni e sintomi osservati, che potrebbero essere clinicamente importanti, hanno incluso letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono state ricevute segnalazioni di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo in monoterapia nei bambini (con dosi fino a 195 mg) non accompagnato da esiti fatali. I segni e sintomi segnalati che potrebbero essere clinicamente gravi hanno incluso sonnolenza, perdita temporanea della coscienza e sintomi extrapiramidali.
Trattamento del sovradosaggio
Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo un’adeguata pervietà delle vie respiratorie e un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e sul trattamento dei sintomi. Deve essere considerato il possibile coinvolgimento di più medicinali. Quindi, deve essere iniziato immediatamente un monitoraggio cardiovascolare, incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Dopo ogni sovradosaggio confermato o sospetto con aripiprazolo, la stretta supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.
Emodialisi
Sebbene manchino informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che sia utile in questa condizione a causa dell’elevato legame di aripiprazolo con le proteine plasmatiche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12
Meccanismo d’azione
È stato proposto che l’efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminergici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L’interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo.
Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di 11C-raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti L’efficacia di aripiprazolo 400 mg/300 mg nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a lungo termine.
Lo studio registrativo è stato uno studio controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane, disegnato per stabilire l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questo medicinale somministrato mediante iniezioni mensili, rispetto ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con farmaco attivo in doppio cieco. Seicentosessantadue pazienti idonei per la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:2:1 al trattamento in doppio cieco, in uno di tre gruppi di trattamento: 1) aripiprazolo 400 mg/300 mg 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg oppure 3) aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. La dose da 50 mg/25 mg di aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata è stata inclusa come aripiprazolo a bassa dose, per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità.
I risultati dell’analisi relativa all’endpoint primario di efficacia, la percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 della fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che aripiprazolo 400 mg/300 mg è non inferiore ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. La percentuale di recidiva stimata entro la fine della settimana 26 era del 7,12% per aripiprazolo 400 mg/300 mg, e del 7,76% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, che rappresenta una differenza di −0,64%.
L’IC al 95% (−5,26; 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 ha escluso il margine di non inferiorità predefinito, pari a 11,5%. Pertanto, aripiprazolo 400 mg/300 mg è non inferiore alla formulazione orale in compresse da 10 mg a 30 mg di aripiprazolo.
La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 per aripiprazolo 400 mg/300 mg è risultata del 7,12%, un valore statistico significativamente inferiore rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di aripiprazolo 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio.
La Figura 1 mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo dalla randomizzazione alla recidiva incombente, durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, di 38 settimane, per aripiprazolo 400 mg/300 mg, aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg e aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg.
Figura 1 Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione dei sintomi psicotici/ recidiva incombente
NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = aripiprazolo 400 mg/300 mg; ARIP da 10 mg a 30 mg= aripiprazolo orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata. Inoltre, la non inferiorità di aripiprazolo 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg è confermata dai risultati dell’analisi del punteggio della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Inoltre, la non inferiorità di aripiprazolo 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg è confermata dai risultati dell’analisi del punteggio della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale).
Tabella 1 Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficaciaa, b
| Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b | |||
| aripiprazolo 400 mg/300 mg (n = 263) | aripiprazolo orale 10-30 mg/die (n = 266) | Aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (n = 131) | |
| Valore basale medio (DS)) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Variazione media (DS) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| P-value | NA | 0,0272 | 0,0002 |
a Una variazione negativa del punteggio è indice di miglioramento. b Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post basale. I p-value sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al valore basale nell’ambito dell’analisi del modello di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata.
Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, con sospensione farmacologica, randomizzato, della durata di 52 settimane, condotto in pazienti adulti statunitensi con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione con aripiprazolo 400 mg/300 mg e controllata con placebo in doppio cieco. I pazienti che rispettavano il criterio della stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere aripiprazolo 400 mg/300 mg in singolo cieco e hanno iniziato una fase di stabilizzazione con aripiprazolo 400 mg/300 mg per un minimo di 12 settimane e un massimo di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:1 al trattamento in doppio cieco con aripiprazolo 400 mg/300 mg o al placebo, rispettivamente.
L’analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo il 39,6% dei pazienti ha progredito verso la recidiva incombente, mentre nel gruppo aripiprazolo 400 mg/300 mg è stata osservata una recidiva incombente nel 10% dei pazienti; quindi, i pazienti nel gruppo placebo hanno avuto un rischio 5,03 volte superiore di avere una recidiva incombente.
Prolattina
Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane, è stata osservata una riduzione media dei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo con aripiprazolo 400 mg/300 mg (−0,33 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg (0,79 ng/mL, p < 0,01). L’incidenza dei pazienti trattati con aripiprazolo 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. I pazienti di sesso maschile hanno avuto generalmente un’incidenza maggiore rispetto alle pazienti di sesso femminile in ogni gruppo di trattamento.
Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, è stata osservata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo aripiprazolo 400 mg/300 mg (−0,38 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo (1,67 ng/mL). Le incidenze dei pazienti trattati con aripiprazolo 400 mg/300 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) sono state dell’1,9% rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo.
Trattamento acuto della schizofrenia in pazienti adulti L’efficacia di aripiprazolo 400 mg/300 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata stabilita nel corso di uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 339). L’endpoint primario (variazione nel punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 10) ha dimostrato la superiorità di aripiprazolo 400 mg/300 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato (n = 167) rispetto al placebo (n = 172). Analogamente al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle sottoscale della PANSS per i sintomi negativi e positivi hanno dimostrato un miglioramento (riduzione) nel tempo rispetto al basale.
Tabella 2 Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10:
Campione randomizzato per l’efficacia
| Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l’efficacia a | ||
| Aripiprazolo 400 mg/300 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato | Placebo | |
| Valore basale medio (DS) | 102,4 (11,4) n = 162 | 103,4 (11,1) n = 167 |
| Variazione media MQ (ES) | −26,8 (1,6) n = 99 | −11,7 (1,6) n = 81 |
| P-value | < 0.0001 | |
| Differenza trattamento b (IC 95 %) | −15,1 (−19,4 −10,8) |
a I dati sono stati analizzati usando il modello misto per misure ripetute (MMRM). L’analisi includeva solamente soggetti randomizzati al trattamento, ai quali era stata somministrata almeno un’iniezione, che avevano una valutazione di efficacia basale e almeno una post-basale. b Differenza (aripiprazolo meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale.
Aripiprazolo 400 mg/300 mg ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi, rappresentato dalla variazione del punteggio Clinical Global Impressions Severity, (CGIS) dal valore basale alla settimana 10.
Il funzionamento personale e sociale è stato valutato con l’ausilio della scala Personal and Social Performance (PSP). La PSP è una scala convalidata di valutazione utilizzata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale in quattro domini: attività socialmente utili (per esempio lavoro e studio), relazioni interpersonali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti a favore di aripiprazolo 400 mg/300 mg rispetto al placebo alla settimana 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95%: 4,1-10,1 utilizzando il modello ANCOVA (LOCF)).
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto di aripiprazolo 400 mg/300 mg. Nonostante ciò, vi sono state differenze rispetto a ciò che si è osservato con la terapia di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soggetti trattati con aripiprazolo 400 mg/300 mg, i sintomi che hanno avuto almeno il doppio dell’incidenza rispetto al placebo sono stati aumento di peso e acatisia. L’incidenza dell’aumento di peso di ≥ 7% dal basale all’ultima visita (Settimana 12) è stata del 21,5% per aripiprazolo 400 mg/300 mg rispetto all’8,5% del gruppo placebo. L’acatisia è stato il sintomo extrapiramidale (EPS) più frequentemente osservato (aripiprazolo 400 mg/300 mg 11,4 % e gruppo placebo 3,5%).
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con aripiprazolo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica è lento e prolungato dopo la somministrazione di aripiprazolo 400 mg/300 mg, data la bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. L’emivita media di assorbimento di aripiprazolo 400 mg/300 mg è di 28 giorni. L’assorbimento di aripiprazolo dalla formulazione depot i.m. è risultato completo relativamente alla formulazione i.m. standard (a rilascio immediato). I valori della C aggiustati in base alla dose per la max formulazione depot sono risultati pari al 5% circa della C ottenuta con la formulazione i.m. max standard. Dopo la somministrazione di una singola dose di aripiprazolo 400 mg/300 mg nel muscolo gluteo e deltoide, l’entità dell’assorbimento (AUC) è risultata simile per entrambe le sedi di iniezione, ma la velocità di assorbimento (C ) è risultata più elevata con la somministrazione nel deltoide. max Dopo somministrazioni intramuscolari ripetute, le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo aumentano gradualmente fino ad una concentrazione plasmatica massima con t mediano di 7 giorni max per il gluteo e di 4 giorni per il deltoide. Le concentrazioni allo stato stazionario per un soggetto tipo sono state raggiunte entro la quarta dose per entrambe le sedi di somministrazione. Dopo iniezioni mensili di aripiprazolo da 300 mg a 400 mg sono stati osservati aumenti meno che proporzionali alla dose nelle concentrazioni di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo e nei parametri AUC.
Distribuzione
In base ai risultati degli studi con somministrazione orale di aripiprazolo, quest’ultimo risulta ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 L/kg, che indica una distribuzione extravascolare estesa. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo e deidroaripiprazolo sono legati alle proteine sieriche in misura superiore al 99 %, principalmente all’albumina.
Biotrasformazione
Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell’idrossilazione di aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicinale nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di dosi multiple di aripiprazolo 400 mg/300 mg, il metabolita attivo, cioè deidro-aripiprazolo, rappresenta circa dal 29,1% al 32,5% dell’AUC di aripiprazolo nel plasma.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di dosi multiple di aripiprazolo 400 mg/300 mg, l’emivita terminale media di eliminazione per aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni, presumibilmente a causa della cinetica limitata dalla velocità di assorbimento. Dopo una singola dose orale di [14 C]-aripiprazolo marcato, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nell’urina, e circa il 60% nelle feci. Meno dell’1% di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell’urina, approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Metabolizzatori lenti del CYP2D6
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo 400 mg/300 mg, la clearance corporea totale di aripiprazolo è stata di 3,71 L/ora nei metabolizzatori normali del CYP2D6 e approssimativamente 1,88 L/ora (approssimativamente più bassa del 50% circa) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (per le raccomandazioni sulla dose, vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica tra anziani sani e soggetti adulti più giovani. Allo stesso modo, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo 400 mg/300 mg in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all’età.
Sesso
Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo 400 mg/300 mg condotta in studi clinici su pazienti con schizofrenia, non ha mostrato alcun effetto di genere.
Fumo
L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale, non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.
Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha evidenziato differenze correlate all’etnia nella farmacocinetica di aripiprazolo.
Compromissione renale
In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con malattia renale severa, rispetto a quelle di soggetti sani giovani.
Compromissione epatica
Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studioincludeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, pertanto i dati non sono sufficienti a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il profilo tossicologico di aripiprazolo somministrato ad animali da laboratorio per iniezione intramuscolare è generalmente simile a quello osservato dopo la somministrazione orale a livelli plasmatici comparabili. Con l’iniezione intramuscolare, è stata tuttavia osservata in sede di iniezione una risposta infiammatoria consistente in infiammazione granulomatosa, foci (depositi di principio attivo), infiltrati cellulari, edema (rigonfiamento) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti si sono risolti gradualmente con l’interruzione della somministrazione.
I dati preclinici sulla sicurezza di aripiprazolo somministrato per via orale non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Aripiprazolo orale
Nel caso di aripiprazolo orale, sono stati osservati effetti tossici significativi solo a dosi o ad esposizioni sufficientemente superiori alla massima dose umana, indicando che questi effetti erano limitati o di nessuna rilevanza clinica. Questi hanno incluso: tossicità adrenocorticale dose-dipendente nei ratti dopo 104 settimane di somministrazione orale a circa 3-10 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo e aumento dei carcinomi adrenocorticali e di adenomi/carcinomi adrenocorticali combinati in femmine di ratto a circa 10 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo. La più alta esposizione non cancerogena in femmine di ratto è stata circa 7 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata.
Un riscontro aggiuntivo è stata la colelitiasi, come conseguenza della precipitazione di solfoconiugati degli idrossimetaboliti di aripiprazolo nella bile di scimmie, dopo dosi orali ripetute tra 25 mg/kg/die e 125 mg/kg/die, o approssimativamente da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m2.
Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati di idrossi-aripiprazolo nella bile umana alla dose più alta proposta, ovvero 30 mg/die, non sono state superiori al 6% rispetto alle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio della durata di 39 settimane, e sono state ben al di sotto (6 %) dei rispettivi limiti di solubilità in vitro.
Negli studi a dosi ripetute in ratti e cani giovani, il profilo di tossicità di aripiprazolo è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti, senza alcuna evidenza di neurotossicità o di eventi avversi sullo sviluppo.
Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard sulla genotossicità, aripiprazolo è stato considerato non genotossico. Aripiprazolo non ha compromesso la fertilità negli studi sulla tossicità riproduttiva.
Nei ratti, a dosi risultanti da esposizioni sub-terapeutiche (in base all’AUC) e nei conigli, a dosi risultanti da esposizioni circa 3-11 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata, è stata osservata tossicità sullo sviluppo, compresi ritardata ossificazione fetale dosedipendente e possibili effetti teratogeni. Tossicità materna si è verificata a dosi simili a quelle scatenanti la tossicità dello sviluppo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere
Carmellosa sodica Mannitolo Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio idrossido
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
Dopo la ricostituzione
Non congelare. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 6 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Non conservare la sospensione ricostituita nella siringa.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3
06.5 Natura e contenuto della confezione
Aripiprazolo Sandoz BV 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
Flaconcino Flaconcino di vetro Tipo I, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto colore giallo in alluminio.
Solvente Flaconcino di vetro Tipo I da 3 mL, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto in alluminio.
Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
Flaconcino Flaconcino di vetro Tipo I, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto di colore blu scuro in alluminio.
Solvente Flaconcino di vetro Tipo I da 3 mL, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto in alluminio.
Confezione singola I flaconcini riempiti e sigillati (polvere e solvente) sono confezionati insieme in un vassoio di plastica con una siringa con raccordo Luer-lock da 3 mL con ago di sicurezza ipodermico preinserito da 38 mm (1,5 pollici), 21 gauge , una siringa monouso da 3 mL con raccordo Luer-lock, un adattatore per flaconcino, un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm (1 pollice), 23 gauge, un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm (1,5 pollici), 22 gauge e un ago di sicurezza ipodermico da 51 mm (2 pollici), 21 gauge Confezione multipla
Pacchetto da 3 confezioni singole.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Agitare energicamente il flaconcino per 30 secondi, finché la sospensione appare uniforme, omogenea, opaca, di colore da bianco latte a biancastro. Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, agitarlo energicamente per almeno 60 secondi prima dell’iniezione, per riportare in sospensione il prodotto.
Somministrazione nel muscolo gluteo L’ago raccomandato per la somministrazione nel gluteo è un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm (1,5 pollici), 22 gauge; per i pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2), deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 51 mm (2 pollici), 21 gauge. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate fra i due muscoli glutei.
Somministrazione nel muscolo deltoide
L’ago raccomandato per la somministrazione nel deltoide è un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm (1 pollice), 23 gauge; per i pazienti obesi, deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm (1,5 pollici), 22 gauge. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate fra i due muscoli deltoidi. I flaconcini di polvere e solvente e la siringa preriempita sono esclusivamente monouso.
Smaltire nel modo appropriato flaconcino, adattatore, siringa, aghi, sospensione inutilizzata e acqua per preparazioni iniettabili.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Aripiprazolo Sandoz BV 400 mg/300 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz B.V. Hospitaaldreef 29 1315 RC Almere Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052514015 – “300 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 1 FLACONCINO DI POLVERE IN VETRO, 1 FLACONCINO DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 1 SIRINGA CON AGO DI SICUREZZA, 1 SIRINGA MONOUSO, UN ADATTATORE, 3 AGHI DI SICUREZZA
052514027 – “300 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 3 FLACONCINI DI POLVERE IN VETRO, 3 FLACONCINI DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 3 SIRINGHE CON AGO DI SICUREZZA, 3 SIRINGHE MONOUSO, 3 ADATTATORI, 9 AGHI DI SICUREZZA
052514039 – “400 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 1 FLACONCINO DI POLVERE IN VETRO, 1 FLACONCINO DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 1 SIRINGA CON AGO DI SICUREZZA, 1 SIRINGA MONOUSO, UN ADATTATORE, 3 AGHI DI SICUREZZA
052514041 – “400 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 3 FLACONCINI DI POLVERE IN VETRO, 3 FLACONCINI DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 3 SIRINGHE CON AGO DI SICUREZZA, 3 SIRINGHE MONOUSO, 3 ADATTATORI, 9 AGHI DI SICUREZZA
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
