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Atorvastatina Teva 10
Atorvastatina Teva 10
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Atorvastatina Teva 10: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Atorvastatina Teva 10 mg compresse rivestite con film Atorvastatina Teva 20 mg compresse rivestite con film Atorvastatina Teva 40 mg compresse rivestite con film Atorvastatina Teva 80 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma ellittica, biconvesse, con impresso “10” su un lato e lisce sull’altro lato. Dimensioni: circa 8 mm x 4 mm.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma ellittica, biconvesse, con impresso “20” su un lato e con una linea d’incisione sull’altro lato. Dimensioni: circa 10 mm x 6 mm.
La compressa può essere divisa in dosi uguali.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma ellittica, biconvesse, con impresso “40” su un lato e con una linea d’incisione sull’altro lato. Dimensioni: circa 13 mm x 7 mm.
La compressa può essere divisa in dosi uguali.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma ellittica, biconvesse, con impresso “80” su un lato e con una linea d’incisione sull’altro lato. Dimensioni: circa 16 mm x 9 mm.
La compressa può essere divisa in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Atorvastatina Teva è indicato come integrazione alla dieta per la diminuzione di livelli elevati di colesterolo totale (TC), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria, compresa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondenti ai tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
Atorvastatina Teva è indicato anche per la diminuzione di TC e LDL-C in adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, come integrazione ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. la LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti considerati a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come integrazione alla correzione di altri fattori di rischio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il paziente deve essere sottoposto a una dieta ipocolesterolemizzante standard prima di ricevere Atorvastatina Teva e deve proseguire questa dieta durante il trattamento con Atorvastatina Teva.
La dose deve essere personalizzata in accordo ai livelli basali di LDL-C, allo scopo della terapia e alla risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è di 10 mg una volta al giorno. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di 4 o più settimane. La dose massima è di 80 mg una volta al giorno.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)
La maggior parte dei pazienti risulta controllata con Atorvastatina Teva 10 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si evidenzia entro 2 settimane, mentre la massima risposta terapeutica si ottiene normalmente entro 4 settimane. La risposta viene mantenuta durante la terapia cronica.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
I pazienti devono iniziare il trattamento con Atorvastatina Teva 10 mg una volta al giorno. Le dosi devono essere personalizzate e aggiustate ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente è possibile aumentare la dose a un massimo di 80 mg al giorno oppure associare un sequestrante degli acidi biliari a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).
La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Atorvastatina deve essere usata come integrazione ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. la LDL-aferesi) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Nelle sperimentazioni sulla prevenzione primaria, la dose è stata di 10 mg/die. Possono essere necessarie dosi più elevate per raggiungere i livelli di colesterolo (LDL) conformi alle linee guida correnti.
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Atorvastatina Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina Teva è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere paragrafo 4.3).
Co-somministrazione con altri medicinali
Nei pazienti trattati con gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti trattati con letermovir somministrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di età superiore a 70 anni che utilizzano le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione generale.
Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia
L’uso pediatrico è riservato solo a medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per determinare i progressi.
Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età pari o superiore a 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere personalizzate in accordo allo scopo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata dai dati degli studi negli adulti e dai dati clinici limitati degli studi nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni, derivati da studi in aperto. Atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.
Per questa popolazione possono essere più appropriate altre forme farmaceutiche/dosaggi. Modo di somministrazione Atorvastatina Teva è destinato alla somministrazione orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in un’unica dose e può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Atorvastatina Teva è controindicato nei pazienti:
con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; con epatopatia attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche che superano di 3 volte il limite superiore della norma; durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati (vedere paragrafo 4.6).
trattati con gli antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Compromissione epatica
Devono essere eseguite prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e successivamente a cadenza periodica. I pazienti che sviluppano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione della o delle anomalie.
Qualora persista un aumento delle transaminasi superiore di 3 volte il limite superiore della norma (ULN), si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di Atorvastatina Teva (vedere paragrafo 4.8).
Atorvastatina Teva deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.
Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL)
Da un’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti non affetti da cardiopatia coronarica (CHD) che avevano subito di recente un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con il placebo. L’aumento del rischio è stato osservato soprattutto nei pazienti con ictus emorragico o infarto lacunare pregresso al momento dell’inclusione nello studio. Nei pazienti con ictus emorragico o infarto lacunare pregresso, il rapporto rischio/beneficio di atorvastatina 80 mg è incerto e prima di iniziare il trattamento deve essere preso attentamente in considerazione il potenziale rischio di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).
Effetti a carico della muscolatura scheletrica
In rari casi, atorvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia che possono evolvere in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatinchinasi (CK) (> 10 volte l’ULN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono provocare insufficienza renale.
Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento a base di statina, anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi positivi e miglioramento con agenti immunosoppressori.
Miastenia gravis, miastenia oculare
È stato segnalato che, in alcuni casi, le statine inducono la comparsa di miastenia gravis o miastenia oculare oppure il peggioramento di tali condizioni (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto. Con la somministrazione o la risomministrazione della stessa statina o di una statina diversa sono state segnalate recidive.
Prima del trattamento
Atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento a base di statina nei seguenti casi: compromissione renale;
anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;
anamnesi pregressa di tossicità muscolare con una statina o un fibrato;
anamnesi pregressa di epatopatia e/o in caso di consumo di notevoli quantità di alcol;
negli anziani (età > 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi; situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).
In questi casi, il rischio del trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte l’ULN) al basale, il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinchinasi
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK, in quanto questo rende difficile l’interpretazione dei valori. Se sono significativamente elevati al basale (> 5 volte l’ULN), i livelli di CK devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per confermare i risultati.
Durante il trattamento
Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare prontamente dolore, crampi o debolezza a livello muscolare, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre.
Se questi sintomi si manifestano mentre il paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i rispettivi livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati (> 5 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono severi e causano fastidio con frequenza giornaliera, occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte l’ULN.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione di atorvastatina o l’introduzione di una statina alternativa alla dose minima e con un attento monitoraggio.
La somministrazione di atorvastatina deve essere interrotta se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (> 10 volte l’ULN) o se viene diagnosticata o si sospetta rabdomiolisi.
Trattamento concomitante con altri medicinali
Il rischio di rabdomiolisi è maggiore quando atorvastatina viene somministrata in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (ad es. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, al posto di questi medicinali devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina, si devono valutare attentamente il beneficio e il rischio del trattamento concomitante. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda una dose massima inferiore di atorvastatina. Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, occorre valutare l’impiego di una dose iniziale inferiore di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina può aumentare il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumono daptomicina si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Atorvastatina Teva, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Se la co-somministrazione non può essere evitata, è necessario misurare i livelli di CK 2-3 volte a settimana e monitorare attentamente i pazienti per identificare segni o sintomi potenzialmente indicativi di miopatia.
Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, la somministrazione della statina deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (anche fatali) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se manifesta sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia a base di statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, in cui è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di infezioni severe, la necessità della co-somministrazione di Atorvastatina Teva e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Malattia polmonare interstiziale
Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine come classe aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare il diabete in futuro, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a una terapia antidiabetica. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con le statine e, pertanto, non deve essere una ragione per interrompere il trattamento a base di statina. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, indice di massa corporea [BMI] > 30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista sia clinico che biochimico, in conformità alle linee guida nazionali.
Popolazione pediatrica
In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo globali, sulla valutazione dello stadio di Tanner e sulla misurazione dell’altezza e del peso non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.8).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di medicinali concomitanti su atorvastatina
Atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è anche un substrato riconosciuto dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e del rischio di miopatia. Questo rischio potrebbe aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori del CYP3A4
È stato dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). Ove possibile, la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell’HCV [ad es. elbasvir/grazoprevir] e inibitori della proteasi dell’HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.) deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata, occorre valutare l’impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).
Moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). L’uso di eritromicina in associazione a statine ha fatto osservare un maggior rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull’attività del CYP3A4 e la co- somministrazione con atorvastatina può comportare una maggiore esposizione ad atorvastatina. In caso di uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A4, occorre pertanto valutare l’impiego di una dose massima di atorvastatina inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. Dopo l’inizio del trattamento con l’inibitore o in seguito ad aggiustamenti della dose dell’inibitore, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Tuttavia, l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio dell’efficacia.
Inibitori dei trasportatori
Gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella cinetica di atorvastatina, cioè OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, che determinano un aumento dell’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori responsabili della captazione epatica sull’esposizione ad atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomandano una riduzione della dose ed un attento monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti trattati con letermovir in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Gemfibrozil/Derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati in monoterapia è talvolta associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose minima di atorvastatina necessaria per raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (rapporto della concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando colestipolo è stato co-somministrato con atorvastatina. Gli effetti sul profilo lipidico sono risultati tuttavia maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati in concomitanza piuttosto che in monoterapia.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (anche fatali) nei pazienti trattati con questa associazione.
Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, la somministrazione di atorvastatina deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina e colchicina, e si deve prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.
Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la co-somministrazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di atorvastatina su medicinali concomitanti
Con la co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate leggermente. I pazienti in trattamento con digossina devono essere adeguatamente monitorati.
La co-somministrazione di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.
In uno studio clinico su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato una lieve riduzione del tempo di protrombina pari a circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno alla normalità entro 15 giorni dal trattamento con atorvastatina. Benché siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con sufficiente frequenza nelle prime fasi della terapia, per garantire che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o alterazioni del tempo di protrombina nei pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica si devono tenere in considerazione le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4.
Tabella 1: Effetto dei medicinali concomitanti sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale concomitante e regime posologico | Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose (mg) |
Rapporto di AUC& |
Raccomandazione clinica4 | |
| Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni | 10 mg OD per 7 giorni | 8,3 |
La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21) |
40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 |
9,4 |
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni | 20 mg SD | 7,9 | |
|
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile |
10 mg OD per 28 giorni |
8,7 | |
|
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
20 mg OD per 4 giorni |
5,9 |
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina inferiori. Con dosi |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | 4.5 | |
|
di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|||
|---|---|---|---|
|
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID nei giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina |
40 mg OD per 4 giorni |
3,9 |
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina inferiori. Con dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. . |
|
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni |
10 mg OD per 4 giorni |
3,4 | |
|
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni |
40 mg SD | 3,3 | |
|
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 4 giorni |
2,5 | |
|
Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 4 giorni |
2,3 | |
| Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 |
La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. |
| Letermovir 480 mg OD, 10 giorni | 20 mg SD | 3,29 |
La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti letermovir. |
|
Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 28 giorni |
1,74 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD* | 40 mg SD | 1,37 |
L’assunzione concomitante di elevate quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg SD | 1,51 |
Dopo l’inizio del trattamento con diltiazem o in seguito ad aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg SD | 1,33 |
Si raccomandano una dose massima inferiore e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg SD | 1,18 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane |
10 mg OD per 2 settimane |
1,00 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Colestipolo 10 g BID, 24 settimane |
40 mg OD per 8 settimane |
0,74** |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Antiacidi in sospensione a base di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 17 giorni |
10 mg OD per 15 giorni | 0,66 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni |
10 mg per 3 giorni |
0,59 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|---|---|---|---|
|
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione) |
40 mg SD | 1,12 |
Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la co- somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | 1,35 |
Si raccomandano una dose iniziale inferiore e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | 1,03 |
Si raccomandano una dose iniziale inferiore e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | 2,3 |
Si raccomandano una dose iniziale inferiore e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco concomitante più atorvastatina rispetto ad atorvastatina in monoterapia).
# Per informazioni sulla significatività clinica vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha determinato anche una diminuzione dell’AUC del metabolita attivo orto-idrossilato pari al 20,4%. Elevate quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 L al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) di 1,3 volte.
** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 h dopo la dose.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.
Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali concomitanti
|
Atorvastatina e regime posologico |
Medicinale concomitante | ||
|---|---|---|---|
| Medicinale/Dose (mg) |
Rapporto di AUC& |
Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | 1,15 |
I pazienti in trattamento con digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi |
1,28 1,19 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
80 mg OD per 15 giorni |
*Fenazone, 600 mg SD | 1,03 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
| 10 mg SD |
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 7 giorni |
1,08 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
10 mg OD per 4 giorni |
Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni |
0,73 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
| 10 mg OD per 4 giorni |
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
0,99 | Nessuna raccomandazione specifica. |
Noretindrone 1 mg
Etinilestradiolo 35 μg
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco concomitante più atorvastatina rispetto ad atorvastatina in monoterapia).
* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. In seguito a esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG- CoA reduttasi sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l’interruzione della terapia con medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Per queste ragioni, Atorvastatina Teva non deve essere usato nelle donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina Teva deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non è stato stabilito che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3). Data la possibilità di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Atorvastatina Teva non devono allattare (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Negli studi sugli animali, atorvastatina non ha indotto effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Atorvastatina altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Nel database degli studi clinici con atorvastatina controllati verso placebo su 16 066 pazienti (8 755 atorvastatina vs. 7 311 placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti in terapia con atorvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse, rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con il placebo.
La lista seguente descrive il profilo delle reazioni avverse di atorvastatina sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dalla vasta esperienza post-marketing.
Le frequenze stimate delle reazioni sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni Comune: nasofaringite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche.
Molto raro: anafilassi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia.
Non comune: ipoglicemia, aumento ponderale, anoressia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: incubo, insonnia.
Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea.
Non comune: capogiro, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica.
Non nota: miastenia gravis.
Patologie dell’occhio
Non comune: visione offuscata. Raro: disturbo visivo.
Non nota: miastenia oculare.
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito.
Molto raro: perdita dell’udito.
Patologie vascolari Raro: vasculite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo; epistassi.
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.
Patologie epatobiliari Non comune: epatite. Raro: colestasi.
Molto raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa, compreso eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia, artralgia, dolore a un arto, spasmi muscolari, tumefazione articolare, dolore dorsale. Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.
Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia, talvolta complicata da lacerazione.
Molto raro: sindrome simil-lupoide.
Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, stanchezza, piressia.
Esami diagnostici
Comune: prova di funzionalità epatica anormale, creatinchinasi ematica aumentata. Non comune: globuli bianchi nelle urine positivi.
Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina sono state segnalate transaminasi sieriche elevate. Queste alterazioni sono state normalmente lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Nello 0,8% dei pazienti in terapia con atorvastatina si sono verificati aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche. Questi aumenti erano correlati alla dose e sono stati reversibili in tutti i pazienti.
Nel 2,5% dei pazienti in terapia con atorvastatina sono stati riscontrati livelli elevati di creatinchinasi (CK) sierica pari a più di 3 volte il limite superiore della norma, analogamente a quanto rilevato negli studi clinici con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli di oltre 10 volte il range superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno mostrato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con il placebo. Gli eventi avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione della causalità, sono state le infezioni. In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo globali, sulla valutazione dello stadio di Tanner e sulla misurazione dell’altezza e del peso non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina nei pazienti adulti.
Il database di sicurezza clinica include dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età < 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quanto osservato negli adulti.
Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:
disfunzione sessuale;
casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4); diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliceridi aumentati, anamnesi di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non è disponibile alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in via sintomatica e con misure di supporto in base al bisogno. È necessario eseguire prove di funzionalità epatica e monitorare i livelli di CK sierica. Poiché atorvastatina si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti modificatori dei lipidi, inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi, codice ATC: C10AA05 Meccanismo d’azione
Atorvastatina è un inibitore selettivo competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e rilasciati nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. La lipoproteina a bassa densità (LDL) si forma dalle VLDL e viene catabolizzata principalmente attraverso il recettore con elevata affinità per le LDL (recettore per le LDL).
Atorvastatina abbassa il colesterolo nel plasma e le concentrazioni delle lipoproteine nel siero, inibendo l’HMG-CoA reduttasi e di conseguenza la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare per massimizzare la captazione e il catabolismo delle LDL.
Effetti farmacodinamici
Atorvastatina diminuisce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Atorvastatina produce un aumento profondo e sostenuto dell’attività dei recettori per le LDL insieme a un cambiamento benefico della qualità delle particelle di LDL in circolo. Atorvastatina è efficace nel ridurre il LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che normalmente non risponde ai medicinali ipolipemizzanti.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio dose-risposta è stato dimostrato che atorvastatina riduce le concentrazioni di TC (30- 46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteina B (34-50%) e trigliceridi (14-33%), producendo al contempo aumenti variabili di colesterolo HDL (HDL-C) e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, compresi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che le diminuzioni di TC, LDL-C e apolipoproteina B riducono il rischio di eventi cardiovascolari e la mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio multicentrico, in aperto, per uso compassionevole della durata di 8 settimane, con una fase di estensione facoltativa di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione media percentuale di LDL-C è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/die.
Aterosclerosi
Nello studio “Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering” (REVERSAL, Regressione dell’aterosclerosi con terapia ipolipemizzante aggressiva), l’effetto della terapia ipolipemizzante intensiva con atorvastatina 80 mg e della terapia ipolipemizzante di grado standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante ecografia intravascolare (IVUS), durante angiografia, in pazienti con cardiopatia coronarica. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato, l’IVUS è stata eseguita al basale e a 18 mesi in 502 pazienti. Nel gruppo trattato con atorvastatina (n = 253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.
La variazione percentuale media, rispetto al basale, del volume totale dell’ateroma (il criterio primario dello studio) è stata pari a -0,4% (p = 0,98) nel gruppo trattato con atorvastatina e a +2,7% (p = 0,001) nel gruppo trattato con pravastatina (n = 249). Nel confronto con pravastatina, gli effetti di atorvastatina sono risultati statisticamente significativi (p = 0,02). L’effetto della terapia ipolipemizzante intensiva sugli endpoint cardiovascolari (ad es. necessità di rivascolarizzazione, infarto miocardico non fatale, morte coronarica) non è stato indagato in questo studio.
Nel gruppo trattato con atorvastatina, il LDL-C si è ridotto ad un valore medio di 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto al valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), mentre nel gruppo trattato con pravastatina, il LDL-C si è ridotto ad un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto al valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatina ha ridotto significativamente anche il valore medio di TC del 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), i livelli medi di trigliceridi (TG) del 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009) e il valore medio di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatina ha aumentato il valore medio di HDL-C del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). È stata osservata una riduzione media del 36,4% della proteina C reattiva (CRP) nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto ad una riduzione del 5,2% nel gruppo trattato con pravastatina (p < 0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con un dosaggio di 80 mg. Pertanto, i dati non possono essere estrapolati per dosaggi inferiori.
I profili di sicurezza e tollerabilità dei due gruppi di trattamento sono risultati comparabili.
L’effetto della terapia ipolipemizzante intensiva sui principali endpoint cardiovascolari non è stato indagato in questo studio. Pertanto, la significatività clinica di questi risultati di imaging con riferimento alla prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari non è nota.
Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3 086 pazienti (atorvastatina n = 1 538; placebo n = 1 548) con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico [IM] non Q o angina instabile). Il trattamento è iniziato durante la fase acuta dopo il ricovero in ospedale ed è proseguito per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo alla comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come morte per qualsiasi causa, IM non fatale, arresto cardiaco rianimato o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica con necessità di ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p = 0,048). Questo è da attribuirsi principalmente ad una riduzione del 26% di nuove ospedalizzazioni per angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p = 0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto la significatività statistica (totale: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).
Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL è risultato coerente con quello descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla cardiopatia coronarica fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo chiamato “Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT LLA, Studio anglo-scandinavo sugli esiti cardiaci – braccio ipolipemizzante). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, con nessun pregresso infarto miocardico o trattamento per l’angina e con livelli di TC ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: sesso maschile, età ≥ 55 anni, fumo, diabete, anamnesi di CHD in un parente di primo grado, rapporto tra TC e HDL- C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, evento cerebrovascolare pregresso, anomalia specifica all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non è stato stimato un rischio elevato di un primo evento cardiovascolare in tutti i pazienti inclusi.
I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) e atorvastatina 10 mg al giorno (n = 5 168) o il placebo (n = 5 137).
L’effetto di riduzione del rischio assoluto e relativo di atorvastatina è stato il seguente:
| Evento |
Riduzione del rischio relativo (%) |
N. di eventi (atorvastatina vs. placebo) |
Riduzione del rischio assoluto1 (%) |
Valore p |
|---|---|---|---|---|
| CHD fatale più IM non fatale | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
| Eventi cardiovascolari totali e | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
| procedure di rivascolarizzazione | ||||
| Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% | 0,0006 |
1Sulla base della differenza dei tassi di eventi generici che si sono verificati nell’arco di un periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.
CHD = cardiopatia coronarica, IM = infarto miocardico.
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non sono diminuite significativamente (185 vs.
212 eventi, p = 0,17 e 74 vs. 82 eventi, p = 0,51). Nelle analisi dei sottogruppi per sesso (81% maschi, 19% femmine) è stato osservato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, probabilmente a causa del basso tasso di eventi nel sottogruppo femminile. La mortalità generale e cardiovascolare è stata numericamente superiore nelle pazienti di sesso femminile (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo risultato non è stato statisticamente significativo. È stata osservata un’interazione significativa con il trattamento dovuta alla terapia antipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale più IM non fatale) è stato significativamente diminuito da atorvastatina nei pazienti trattati con amlodipina (hazard ratio [HR] 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
L’effetto di atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato inoltre valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo chiamato “Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS, Studio collaborativo di atorvastatina nel diabete), condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2, di età compresa tra 40 e 75 anni, senza anamnesi pregressa di malattia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei fattori di rischio seguenti: ipertensione, fumo corrente, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n = 1 428) o con il placebo (n = 1 410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto di riduzione del rischio assoluto e relativo di atorvastatina è stato il seguente:
| Evento |
Riduzione del rischio relativo (%) |
N. di eventi (atorvastatina vs. placebo) |
Riduzione del rischio assoluto1 (%) |
Valore p |
|---|---|---|---|---|
| Eventi cardiovascolari maggiori | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| (IMA fatale e non fatale, IM | ||||
| silente, morte da CHD acuta, | ||||
| angina instabile, CABG, PTCA, | ||||
| rivascolarizzazione, ictus) | ||||
| IM (IMA fatale e non fatale, IM | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
| silente) | ||||
| Ictus (fatali e non fatali) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
1Sulla base della differenza dei tassi di eventi generici che si sono verificati nell’arco di un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
CABG = innesto di bypass aortocoronarico; CHD = cardiopatia coronarica, IM = infarto miocardico; IMA = infarto miocardico acuto; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.
Non sono state osservate evidenze di una differenza dell’effetto terapeutico per sesso, età o livello di LDL-C al basale dei pazienti. È stata osservata una tendenza favorevole in relazione al tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo trattato con il placebo vs. 61 decessi nel gruppo trattato con atorvastatina, p = 0,0592).
Ictus ricorrente
Nello studio “Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels” (SPARCL, Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo) è stato valutato l’effetto di atorvastatina 80 mg al giorno o del placebo sull’ictus in 4 731 pazienti che avevano subito un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano un’anamnesi di cardiopatia coronarica (CHD). I pazienti erano per il 60% di sesso maschile, avevano tra i 21 e i 92 anni di età (età media di 63 anni) e presentavano un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C è stato di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con il placebo. Il follow-up mediano è stato di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 oppure 0,84; IC al 95%, 0,71-0,99; p = 0,03 dopo l’aggiustamento per i fattori al basale) rispetto al placebo. La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1% (216/2 365) con atorvastatina e dell’8,9% (211/2 366) con il placebo.
In un’analisi post-hoc, atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza dell’ictus ischemico (218/2 365, 9,2% vs. 274/2 366, 11,6%, p = 0,01) e ha aumentato l’incidenza dell’ictus emorragico (55/2 365, 2,3% vs. 33/2 366, 1,4%, p = 0,02) rispetto al placebo.
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti che sono stati inclusi nello studio con un pregresso ictus emorragico (7/45 per atorvastatina contro 2/48 per il placebo; HR 4,06; IC al 95%, 0,84-19,57) e il rischio di ictus ischemico è risultato simile tra i due gruppi (3/45 per atorvastatina contro 2/48 per il placebo; HR 1,64; IC al 95%, 0,27-9,82).
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti che sono stati inclusi nello studio con un pregresso infarto lacunare (20/708 per atorvastatina contro 4/701 per il placebo; HR 4,99; IC al 95%, 1,71-14,61), ma il rischio di ictus ischemico si è ridotto in questi pazienti (79/708 per atorvastatina contro 102/701 per il placebo; HR 0,76; IC al 95%, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus aumenti nei pazienti con pregresso infarto lacunare trattati con atorvastatina 80 mg/die.
La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) per atorvastatina contro il 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con pregresso ictus emorragico. La mortalità per tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) con atorvastatina e del 9,1% (64/701) con il placebo nel sottogruppo di pazienti con pregresso infarto lacunare.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni È stato condotto uno studio in aperto, della durata di 8 settimane, per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e LDL-C al basale ≥ 4 mmol/L. In totale sono stati arruolati nello studio 39 bambini e adolescenti, di età compresa tra 6 e 17 anni. La Coorte A comprendeva 15 bambini, di età compresa tra 6 e 12 anni allo stadio di Tanner 1. La Coorte B comprendeva 24 bambini, di età compresa tra 10 e 17 anni a uno stadio di Tanner ≥ 2.
La dose iniziale di atorvastatina è stata di 5 mg al giorno in forma di compressa masticabile nella Coorte A e di 10 mg al giorno in una formulazione in compresse nella Coorte B. Era consentito raddoppiare la dose di atorvastatina se un soggetto non raggiungeva il valore bersaglio di LDL-C pari a < 3,35 mmol/L alla Settimana 4 e se atorvastatina era ben tollerata.
I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C e apolipoproteina B (Apo B) si sono ridotti alla Settimana 2 in tutti i soggetti. Nei soggetti la cui dose era stata raddoppiata si sono osservate ulteriori diminuzioni già nella seconda settimana, alla prima valutazione dopo l’aumento della dose. Le riduzioni percentuali medie dei parametri lipidici sono risultate simili per entrambe le coorti, indipendentemente dal fatto che i soggetti mantenessero o raddoppiassero la dose iniziale. Alla Settimana 8, la variazione percentuale rispetto al basale di LDL-C e TC è stata pari in media rispettivamente a circa il 40% e il 30%, per tutto l’intervallo di esposizione.
In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, 271 bambini di ambo i sessi con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) di età compresa tra 6 e 15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L’inclusione nello studio richiedeva HeFH confermata e un livello basale di LDL-C ≥ 4 mmol/L (circa 152 mg/dL). Lo studio ha incluso 139 bambini allo stadio di sviluppo di Tanner 1 (in genere di età compresa tra 6 e 10 anni). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) nei bambini di età inferiore a 10 anni. I bambini di età pari o superiore a 10 anni hanno iniziato il trattamento con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i bambini potevano essere sottoposti a titolazione a dosi più elevate per raggiungere un obiettivo di < 3,35 mmol/L di LDL-C. La dose media ponderata per i bambini di età compresa tra 6 e 9 anni è stata di 19,6 mg e la dose media ponderata per i bambini di età pari o superiore a 10 anni è stata di 23,9 mg.
Il valore medio (+/- deviazione standard [DS]) di LDL-C al basale era di 6,12 (1,26) mmol/L, pari a circa 233 (48) mg/dL. Vedere Tabella 3 di seguito per i risultati finali.
I dati sono stati coerenti nel non evidenziare alcun effetto del farmaco sui parametri di crescita e sviluppo (cioè altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione della maturazione e dello sviluppo globali da parte dello sperimentatore) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH trattati con atorvastatina per il periodo di 3 anni dello studio. Non è stato osservato alcun effetto del farmaco valutato dallo sperimentatore su altezza, peso, BMI per età o per sesso per visita.
| Tabella 3. Effetti ipolipemizzanti di atorvastatina in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (mmol/L) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Timepoint | N | TC (DS) | LDL-C (DS) | HDL-C (DS) | TG (DS) | Apo B (DS)4 |
| Basale | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) |
1,314 (0,2663) |
0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| Mese 30 | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) |
1,327 (0,2796) |
0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)2 |
| Mese 36/ET | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) |
1,308 (0,2739) |
0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
|
TC = colesterolo totale; LDL-C = colesterolo associato a lipoproteine a bassa densità; HDL-C = colesterolo associato a lipoproteine ad alta densità; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET” includeva i dati della visita finale per i soggetti che hanno interrotto la partecipazione prima del timepoint previsto al Mese 36, nonché i dati completi al Mese 36 per i soggetti che hanno completato la partecipazione di 36 mesi; “*”= il N a 30 mesi per questo parametro è stato 207; “**”= il N al baseline per questo parametro è stato 270; “***” = il N al Mese 36/ET per questo parametro è stato 243; “#” = g/L per Apo B. |
||||||
Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze in fase post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o ipercolesterolemia severa sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n = 140) o placebo (n = 47) per 26 settimane, e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e successivamente aumentato a 20 mg se il livello di LDL-C risultava > 3,36 mmol/L. Atorvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli plasmatici di TC, LDL-C, trigliceridi e apolipoproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane. Il valore medio raggiunto di LDL-C è stato di 3,38 mmol/L (intervallo: 1,81-6,26 mmol/L) nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/L (intervallo: 3,93-9,96 mmol/L) nel gruppo trattato con il placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.
Un ulteriore studio pediatrico che ha confrontato atorvastatina con colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra 10 e 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N = 25) ha determinato una riduzione significativa del LDL-C alla Settimana 26 (p < 0,05) rispetto a colestipolo (N = 31).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia severa (compresa ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in funzione della risposta (alcuni soggetti hanno ricevuto 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il LDL-C si è abbassato del 36%.
L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’adulto non è stata stabilita.
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e meno di 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, dell’ipercolesterolemia combinata (mista) e dell’ipercolesterolemia primaria, e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si riscontrano entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo la somministrazione orale, le compresse di atorvastatina rivestite con film hanno una biodisponibilità compresa tra il 95% e il 99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è all’incirca del 12% e la disponibilità sistemica dell’attività degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi è all’incirca del 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 L. Atorvastatina si lega alle proteine plasmatiche per ≥ 98%.
Biotrasformazione
Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e para-idrossilati e vari prodotti della beta-ossidazione. A parte altre vie, questi prodotti vengono ulteriormente metabolizzati per glucuronidazione. In vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi mediante derivati orto- e para- idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria in circolo per l’HMG-CoA reduttasi è attribuito a metaboliti attivi.
Eliminazione
Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile dopo il metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, atorvastatina non sembra essere oggetto di un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria per l’HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi.
Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è anche un substrato riconosciuto dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina.
Popolazioni speciali
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sul profilo lipidico sono risultati paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) allo stadio di Tanner 1 (N = 15) e a uno stadio di Tanner ≥ 2 (N = 24) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e valori basali di LDL-C ≥ 4 mmol/L sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di atorvastatina in compresse masticabili oppure 10 o 20 mg di atorvastatina in compresse rivestite con film una volta al giorno. Il peso corporeo era l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione di atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è risultata simile a quella riscontrata negli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Nell’intervallo di esposizione ad atorvastatina e o- idrossiatorvastatina sono state osservate riduzioni costanti di LDL-C e TC.
Sesso
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne sono diverse da quelle osservate negli uomini (donne: circa il 20% in più per la Cmax e circa il 10% in meno per l’AUC). Queste differenze non sono state di alcuna significatività clinica, con conseguenti differenze clinicamente non significative negli effetti sul profilo lipidico tra uomini e donne.
Compromissione renale
La malattia renale non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti sul profilo lipidico di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi risultano notevolmente aumentate (di circa 16 volte per la Cmax e di circa 11 volte per l’AUC) nei pazienti con epatopatia alcolica cronica (classe B di Child-Pugh).
Polimorfismo SLOC1B1
La captazione epatica di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 sussiste il rischio di una maggiore esposizione ad atorvastatina, che può indurre un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo del gene codificante per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un’esposizione ad atorvastatina (AUC) 2,4 volte più elevata rispetto ai soggetti che non presentano questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile anche una compromissione genetica della captazione epatica di atorvastatina. Le possibili conseguenze sull’efficacia non sono note.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Atorvastatina ha mostrato un potenziale mutageno e clastogeno negativo in una serie di 4 test in vitro e 1 test in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma dosi elevate nei topi (corrispondenti a 6-11 volte il valore dell’AUC0-24h raggiunto nell’uomo alla massima dose raccomandata) hanno evidenziato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Dagli studi sperimentali sugli animali sono emerse evidenze indicanti che gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi possano influire sullo sviluppo embrionale o fetale. Nei ratti, nei conigli e nei cani, atorvastatina non ha prodotto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena, ma è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli con dosi tossiche per la madre. Lo sviluppo della prole di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza postnatale si è ridotta con l’esposizione delle madri a dosi elevate di atorvastatina. Nei ratti vi sono evidenze di trasferimento placentare e le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Carbonato di calcio (E170) Maltosio Croscarmellosa sodica (E466) Polisorbato 80 (E433) Magnesio alluminio metasilicato Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Trietilcitrato (E1505) Polisorbato 80 (E433) Biossido di titanio (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Blister in PVC/PVDC-Alu: 30 mesi Blister in PA/Al/PVC-Al: 3 anni Flacone in HDPE: 3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PA/Al/PVC-Al contenente 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 o 100, 105 compresse rivestite con film e blister divisibile per dose unitaria contenente 10×1, 14×1, 15×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100xl o 105xl compresse rivestite con film.
Blister in PVC/PVDC-Alu contenente 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 o 105 compresse rivestite con film.
[10 mg e 40 mg]
Flacone in HDPE con tappo in PP contenente 28, 30, 50, 90, 100, 250 o 500 compresse rivestite con film.
[20 mg]
Flacone in HDPE con tappo in PP contenente 28, 30, 50, 90, 100, 250, 500 o 1 000 compresse rivestite con film.
[80 mg]
Flacone in HDPE con tappo in PP contenente 28, 30, 50, 90, 100 o 250 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TEVA B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050239019 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239021 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239033 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239045 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239058 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239060 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239072 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239084 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239096 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239108 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239110 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050240187 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 105 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 050239122 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239134 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239146 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239159 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239161 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239173 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239185 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239197 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239209 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239211 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050239223 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050240199 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 105 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050240201 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240213 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240225 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240237 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240249 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240252 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240264 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240276 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240288 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240290 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240302 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050240314 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 105 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050239235 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
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