Byfavo 50
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Byfavo 50: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Byfavo 50 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile/infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene remimazolam besilato equivalente a 50 mg di remimazolam. Dopo la ricostituzione, ogni mL di concentrato contiene 5 mg di remimazolam.
È necessaria la diluizione per raggiungere la concentrazione finale di 1-2 mg/mL Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino contiene 198 mg di destrano 40 per preparazioni iniettabili. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione iniettabile/infusione (polvere per concentrato). Polvere di colore bianco-biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Remimazolam 50 mg è indicato negli adulti per l’induzione endovenosa e il mantenimento dell’anestesia generale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Remimazolam deve essere somministrato esclusivamente in ospedali o in unità di terapia di day hospital debitamenteattrezzati da medici con formazione in anestesia.
Le funzioni cardiaca e respiratoria devono essere monitorata costantemente (ad es. elettrocardiogramma [ECG], pulsossimetria) e devono essere immediatamente disponibili strutture per il mantenimento delle vie aeree e della ventilazione artificiale del paziente, nonché altre strutture di rianimazione in ogni momento (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La dose di Byfavo deve essere personalizzata in base alla risposta del paziente e ai premedicamenti utilizzati.
Ulteriori agenti analgesici oppiacei sono solitamente somministrati in combinazione con Byfavo.
Induzione di anestesia
Il tasso di infusione di remimazolam deve regolato su 6 mg/min e misurato rispetto alla riposta del paziente, finché segni clinici non mostrano l’insorgenza dell’anestesia e, in casi in cui fosse necessario, può essere aumentato fino a un massimo di 12 mg/min.
La maggior parte dei pazienti adulti richiede probabilmente 10-40 mg di Byfavo.
Mantenimento dell’anestesia
L’anestesia viene mantenuta somministrando remimazolam tramite infusione continua.
La dose iniziale raccomandata per il mantenimento dell’anestesia è di 1 mg/min di remimazolam con un intervallo di 0,1-2,5 mg/min secondo il giudizio clinico, per poter mantenere un’anestesia soddisfacente.
Per il mantenimento dell’anestesia durante l’infusione continua, possono essere somministrati boli supplementari di 6 mg nell’arco di un minuto secondo i requisiti clinici. Nell’arco di 60 minuti, possono essere somministrati un massimo di tre (3) boli a una distanza minima di 5 minuti.
Verso la fine dell’intervento chirurgico (ad es. 15 minuti prima della fine) la dose di remimazolam può essere diminuita per facilitare una ripresa più rapida dagli effetti dell’anestesia.
Popolazioni speciali
Anziani, pazienti con stato fisico (ASA-PS) III-IV, come definito dalla American Society of Anesthesiologists (Società Americana di Anestesiologia) e pazienti con peso corporeo < 50 kg I pazienti anziani e i pazienti con ASA-PS III-IV potrebbero essere più sensibili agli effetti degli anestetici. Pertanto, nel decidere un adeguamento della dose individuale in questi pazienti, prima della somministrazione di remimazolam, un’attenta valutazione delle condizioni generali dei pazienti di età ≥ 65 anni e/o con ASA-PS III-IV, in particolare quelli con basso peso corporeo (< 50 kg) è di particolare importanza (vedere paragrafo 4.4). La dose iniziale deve essere considerata all’intervallo più basso.
Compromissione renale
In presenza di compromissione renale di qualsiasi grado [compresi i pazienti con tasso di filtrazione glomerulare (GFR) < 15 mL/min] non è richiesto alcun adeguamento della dose.
Compromissione epatica
L’enzima che metabolizza remimazolam [carbossilesterasi-1 (CES-1)] è prevalentemente localizzato nel fegato e la clearance di remimazolam è influenzata dall’intensificazione degli stadi di compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh di 5 e 6) o moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) non è raccomandato alcun adeguamento della dose. In pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh da 10 a 15, dati ottenuti da soli 3 soggetti nelle sperimentazioni cliniche), gli effetti clinici potrebbero risultare più evidenti e protrarsi per più tempo rispetto ai soggetti sani. In questi pazienti non sono necessari adeguamenti della dose, ma occorre prestare debita attenzione alle tempistiche delle dosi di titolazione e remimazolam deve essere titolato con attenzione fino al raggiungimento dell’effetto (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di remimazolam nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Altre popolazioni
La sicurezza e l’efficacia di remimazolam nei pazienti sottoposti a chirurgia intracranica e nei pazienti con disturbi cognitivi preesistenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Remimazolam è per uso endovenoso. Remimazolam deve essere ricostituito e diluito prima dell’uso con 9 mg/mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9 %).
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione e sulla somministrazione con altri liquidi, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Miastenia gravis instabile.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni avverse cardiorespiratorie
In seguito all’uso di remimazolam sono state segnalate reazioni avverse cardiorespiratorie, tra cui depressione respiratoria, bradicardia e ipotensione. La somministrazione di remimazolam può essere associata ad un aumento transitorio della frequenza cardiaca (10-20 battiti al minuto), già 30 secondi dopo l’inizio del dosaggio. Questo aumento della frequenza cardiaca coincide con una riduzione della pressione arteriosa e potrebbe confondere la correzione del QT per la frequenza cardiaca traducendosi in un breve prolungamento del QTcF nei primi minuti successivi alla somministrazione del medicinale.
Particolare attenzione è richiesta nei pazienti anziani (di età ≥ 65 anni), nei pazienti con compromissione della funzione respiratoria e/o cardiaca o nei pazienti con peggiori condizioni generali di salute (vedere paragrafo 4.2).
Uso concomitante di oppioidi
L’uso concomitante di remimazolam e oppioidi può provocare depressione respiratoria, coma e morte. Si raccomanda cautela nei pazienti che utilizzano oppioidi da lungo tempo; non si deve presumere che questi effetti si attenueranno (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante di alcol/inibenti il sistema nervoso centrale (SNC)
Si deve evitare l’uso concomitante di remimazolam con alcol o/e inibenti il sistema nervoso centrale. Si deve evitare l’assunzione di alcol per 24 ore prima della somministrazione di remimazolam. Tale uso concomitante ha la capacità di aumentare gli effetti clinici di remimazolam, che possono includere depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5).
Uso cronico di inibenti il SNC
I pazienti in terapia cronica con benzodiazepine (ad es. per l’insonnia o disturbi d’ansia) possono sviluppare una tolleranza agli effetti sedativi/ipnotici di remimazolam. Pertanto, per ottenere il livello di anestesia desiderato può essere necessaria una dose cumulativa di remimazolam più elevata. Si può osservare un effetto simile anche con altri inibenti il SNC. Si raccomanda di seguire il regime di titolazione di cui al paragrafo 4.2 e di titolare in base alla risposta del paziente fino a ottenere la profondità di anestesia desiderata (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio
Remimazolam deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari con formazione in anestesia, in un contesto clinico adeguatamente predisposto per il monitoraggio e il supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari. Il personale addetto alla somministrazione deve essere adeguatamente formato per riconoscere e gestire le reazioni avverse previste, compresa la necessità di rianimazione respiratoria e cardiaca (vedere paragrafo 4.2). Inoltre il medico deve essere a conoscenza del tempo normalmente necessario affinché i pazienti si riprendano dagli effetti di remimazolam e dell’uso concomitante di oppioidi usati nelle sperimentazioni cliniche (vedere paragrafo 5.1), benché questo possa variare nei singoli pazienti. I pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando l’operatore sanitario non ritenga che si siano sufficientemente ripresi.
Amnesia
Remimazolam può causare amnesia anterograda. L’amnesia, se prolungata, può comportare problemi nei pazienti ambulatoriali in attesa di dimissione dopo l’intervento. Dopo aver ricevuto remimazolam, i pazienti devono essere esaminati dal medico e dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio, solo previa consulenza e assistenza adeguate.
Compromissione epatica
Gli effetti clinici possono risultare più evidenti e protrarsi per più tempo nei pazienti con compromissione epatica severa, a causa della ridotta clearance (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti possono essere più suscettibili di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.8).
Miastenia gravis
Si deve usare particolare cautela nella somministrazione di remimazolam a pazienti affetti da miastenia gravis (vedere paragrafo 4.3).
Abuso del farmaco e dipendenza fisica
Remimazolam ha un potenziale di abuso e di induzione di dipendenza. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione al momento di prescrivere o somministrare remimazolam qualora si tema un maggior rischio di uso improprio o abuso.
Il delirio post-operatorio e gli eventi neuropsichiatrici correlati si manifestano con un tasso d’incidenza riportato che varia dal 4 al 53,3 % in vari studi pubblicati riguardanti agenti sedativi o anestetici utilizzati per la chirurgia o la sedazione profonda nella terapia intensiva. I fattori di rischio includono, ma non sono limitati a, età avanzata, disturbi cognitivi pre-esistenti, durata e profondità dell’anestesia o della sedazione, dosi superiori di benzodiazepine a lunga durata di azione , disturbi metabolici come il diabete, disturbi elettrolitici, ipossia, ipercapnia, ipotensione e infezioni. Anche se non è chiaro se remimazolam può di per sè causare ,o contribuire, al rischio di delirio post-operatorio, si consiglia di utilizzare la dose minima efficace. Se si manifesta un delirio post-operatorio, oltre al trattamento appropriato per il delirio stesso, tutti i fattori di rischio affrontabili dovrebbero essere opportunamente trattati. affrontabile. I pazienti non devono essere dimessi prima di aver recuperato completamente la cognizione a causa di un rischio potenziale, ad esempio, di incidenti.
Reazioni paradossali
È stata riportata la manifestazione di reazioni paradossali, come agitazione, movimenti involontari (che includono convulsioni toniche/cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni di rabbia, aggressività, eccitazione parossistica e aggressione con benzodiazepine. Queste reazioni si manifestano con maggior probabilità nei pazienti anziani, con alti dosi e/o quando l’iniezione viene somministrata rapidamente.
Effetto prolungato di prodotto medicinale
È stato osservato un effetto prolungato di remimazolam (sedazione, tempo all’ orientamento) dopo l’intervento in alcuni pazienti dopo la fine della somministrazione di remimazolam. Ciò si è manifestato con maggior frequenza nei pazienti anziani (di età ≥ 65 anni), in quelli con ASA III-IV e in quelli che ricevono tassi di somministrazione maggiori di remimazolam nell’ultima ora di anestesia (vedere paragrafo 4.8).
Eccipienti
Questo medicinale contiene in ciascun flaconcino 198 mg di destrano 40 per preparazioni iniettabili. Il destrano può causare reazioni anafilattiche/anafilattoidi in alcuni pazienti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Remimazolam viene metabolizzato dalla CES di tipo 1A. Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica in vivo. I dati in vitro sono riassunti nel paragrafo 5.2.
Interazioni farmacodinamiche
Aumento della sedazione con inibenti il sistema nervoso centrale e oppioidi
La somministrazione concomitante di remimazolam con oppioidi e inibenti il sistema nervoso centrale, compreso l’alcol, può determinare un aumento della sedazione e depressione cardiorespiratoria. Tra gli esempi figurano derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine (usate come ansiolitici o ipnotici), barbiturici, propofol, chetamina, etomidato, antidepressivi con attività sedativa, antistaminici anti-H1 non recenti e medicinali antiipertensivi ad azione centrale.
L’uso concomitante di remimazolam e oppioidi può provocare sedazione profonda e depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di depressione respiratoria e per la profondità della sedazione/anestesia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Si deve evitare l’assunzione di alcol nelle 24 ore precedenti alla somministrazione di remimazolam, poiché potrebbe aumentare notevolmente il relativo effetto sedativo (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di remimazolam in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Byfavo durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se remimazolam e il suo principale metabolita (CNS7054) siano escreti nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di remimazolam e CNS7054 nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso; pertanto deve essere evitata la somministrazione di remimazolam alle madri in allattamento. Qualora fosse necessario somministrare remimazolam, si consiglia di interrompere l’allattamento per 24 ore dopo l’interruzione della somministrazione.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi agli effetti di remimazolam sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sull’accoppiamento o sulla fertilità dovuto al trattamento con remimazolam (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Remimazolam compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di ricevere remimazolam, il paziente deve essere avvisato di non guidare veicoli o utilizzare macchinari fino alla scomparsa degli effetti sedativi. Il medico deve decidere se autorizzare il paziente ad andare a casa o riprendere le normali attività. Si raccomanda di fornire adeguata consulenza e sostegno al paziente al rientro a casa dopo la dimissione (vedere paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti nei pazienti sottoposti a remimazolam per via endovenosa per l’anestesia generale sono ipotensione (51 %), nausea (22,1 %), vomito (15,2 %) e bradicardia (12,8 %). Per gestire la comparsa di ipotensione e bradicardia nella pratica clinica è necessario adottare precauzioni di sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse associate a remimazolam per via endovenosa osservate nelle sperimentazioni cliniche controllate in‘anestesia generale sono riportate di seguito nella tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse
| Disturbi del sistema immunitario Non nota | Reazione anafilattica |
|---|---|
|
Disturbi psichiatrici Comune |
Agitazione |
| Patologie del sistema nervoso Comune | Cefalea Capogiro |
|
Patologie cardiache Molto comune |
Bradicardia1* |
|
Patologie vascolari Molto comune |
Ipotensione2* |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Non comune |
Depressione respiratoria3* Singhiozzo |
|
Patologie gastrointestinali Molto comune Molto comune Non comune |
Nausea Vomito Glossoptosi |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Comune Non comune |
Brividi Effetto prolungato del farmaco4* Ipotermia |
1 La bradicardia comprende i seguenti eventi identificati: brachicardia, bradicardia sinusale e frequenza cardiaca diminuita.
2 L’ipotensione comprende i seguenti eventi identificati: ipotensione, ipotensione procedurale, ipotensione post-procedurale, pressione arteriosa ridotta, pressione arteriosa media diminuita, ipotensione ortostatica e intolleranza ortostatica.
3 La depressione respiratoria comprende i seguenti eventi identificati: ipossia, frequenza respiratoria diminuita, dispnea, saturazione di ossigeno diminuita, ipopnea, depressione respiratoria e disturbi respiratori.
4 L’effetto prolungato del farmaco copre i seguenti eventi identificati: recupero ritardato dall’anestesia, sonnolenza ed effetto prolungato del prodotto terapeutico.
* Vedere la descrizione di reazioni avverse selezionate
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Le reazioni avverse segnalate quali ipotensione, depressione respiratoria e bradicardia rappresentano concetti medici che comprendono un gruppo di eventi (vedere le note 1-3 nella tabella 1); l’incidenza di quelle segnalate almeno nell’1 % dei pazienti trattati con remimazolam è illustrata, per livello di severità, nella tabella 2 sottostante.
Tabella 2. Reazioni avverse selezionate
|
Reazione avversa Termine dell’evento segnalato |
Lieve | Moderata | Severa | |
|---|---|---|---|---|
| Bradicardia | ||||
| Bradicardia | 6,1 % | 3,7 % | 0,3 % | |
| Battito cardiaco diminuito | 1,2 % | 0,6 % | 0 % | |
| Ipotensione | ||||
| Pressione arteriosa diminuita | 18 % | 2,1 % | 0 % | |
| Ipotensione | 14,8 % | 9,7 % | 0,6 % | |
| Pressione arteriosa media diminuita | 3 % | 0,1 % | 0 % | |
| Ipotensione procedurale | 2,5 % | 0,6 % | 0 % | |
| Depressione respiratoria | ||||
| Saturazione di ossigeno diminuita | 3,7 % | 0,7 % | 0,3 % | |
| Ipossia | 3 % | 0,3 % | 0 % | |
Altre popolazioni speciali
Pazienti anziani e/o pazienti con ASA-PS III-IV
Eventi cardio-respiratori
Nelle sperimentazioni controllate in’anestesia generale, i pazienti di età ≥ 65 anni presentavano una maggior frequenza di eventi raggruppati sotto i termini di ipotensione (64,2 % vs 35,4 %), depressione respiratoria (11,6 % vs 5,8 %) e bradicardia (19 % vs 4,5 %) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Anche i pazienti con ASA-PS III-IV hanno mostrato maggiore frequenza di ipotensione (70,2 % vs 32,6 %), depressione respiratoria (15,7 % vs 2,4 %) e bradicardia (18,1 % vs 6,9 %) rispetto ai pazienti con ASA-PS I-II (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sedazione prolungata
Nelle sperimentazioni controllate in anestesia generale, i pazienti di età ≥65 anni presentavano una maggior frequenza di eventi raggruppati sotto il termine effetto del farmaco prolungato (11 % rispetto al 2,3 %), rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Anche i pazienti con ASA-PS III-IV hanno mostrato maggiori frequenze di effetto prolungato del farmaco (12,7 % rispetto al 1,2 %) rispetto ai pazienti con ASA-PS I-II (vedere paragrafo 4.4) Pazienti con compromissione epatica
Tra i pazienti arruolati in una sperimentazione clinica dedicata alla valutazione di remimazolam in presenza di compromissione epatica, è stata segnalata depressione respiratoria (ipossia/saturazione di ossigeno diminuita) in 2 soggetti su 8 con moderata compromissione epatica e in 1 su 3 con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Si prevede che i sintomi del sovradosaggio di remimazolam corrispondano a un’estensione delle relative azioni farmacologiche e potrebbero manifestarsi con uno o più dei seguenti segni: ipotensione, bradicardia e depressione respiratoria.
Gestione del sovradosaggio
I segni vitali del paziente devono essere monitorati e si devono avviare le misure di supporto indicate dallo stato clinico del paziente, tra cui la protezione delle vie aeree, la conferma di un’adeguata ventilazione e l’individuazione di un adeguato accesso endovenoso. In particolare, i pazienti possono necessitare di un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o gli effetti sul sistema nervoso centrale.
Flumazenil, un antagonista specifico del recettore delle benzodiazepine, è indicato per la neutralizzazione completa o parziale degli effetti sedativi delle benzodiazepine e può essere utilizzato in situazioni in cui è noto o sospetto il sovradosaggio con remimazolam.
Flumazenil è inteso come coadiuvante e non come sostitutivo della corretta gestione del sovradosaggio di benzodiazepine. Flumazenil neutralizza soltanto gli effetti indotti dalle benzodiazepine, ma non quelli di altri medicinali concomitanti, ad es. degli oppioidi.
I pazienti trattati con flumazenil devono essere monitorati per un’ulteriore sedazione, depressione respiratoria e altri effetti residui delle benzodiazepine durante un periodo appropriato dopo il trattamento. Tuttavia, poiché l’emivita di eliminazione di flumazenil è approssimativamente la stessa di remimazolam, il rischio di un’ulteriore sedazione dopo la somministrazione di flumazenil è basso.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, ipnotici e sedativi, codice ATC: N05CD14. Meccanismo d’azione Remimazolam è un sedativo/ipnotico benzodiazepinico ad azione ultrarapida. Gli effetti di remimazolam sul sistema nervoso centrale dipendono dalla dose somministrata per via endovenosa e dalla presenza o assenza di altri medicinali. Remimazolam si lega con elevata affinità ai siti benzodiazepinici dei recettori dell’acido gamma-ammino butirrico di tipo A [GABAA], mentre il suo metabolita acido carbossilico (CNS7054) ha un’affinità per tali recettori di circa 300 volte inferiore. Remimazolam non mostra una chiara selettività tra i sottotipi del recettore GABAA.
Effetti farmacodinamici
Il principale effetto farmacodinamico di remimazolam è la sedazione e l’ipnosi.
La sedazione si osserva a partire da una singola dose in bolo di 0,05-0,075 mg/kg in giovani adulti sani, con inizio a 1-2 min dalla somministrazione del medicinale. L’induzione della sedazione da lieve a moderata è associata a livelli plasmatici di circa 0,2 µg/mL. A dosi di 0,1 mg/kg (anziani) o 0,2 mg/kg (giovani adulti sani) si osserva perdita di coscienza ed è associata a concentrazioni plasmatiche di circa 0,65 µg/mL. Durante il mantenimento dell’anestesia, le concentrazioni plasmatiche di remimazolam sono normalmente compresi nell’intervallo di 1 µg/mL in caso di somministrazione concomitante con remifentanil. Il tempo necessario al completo risveglio è stato di 10 min per 0,075 mg/kg di remimazolam.
Dopo la somministrazione, remimazolam può causare amnesia anterograda che impedisce ai pazienti di ricordare ciò che avviene durante la procedura.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di remimazolam si è basata su due studi principali, CNS7056-022 e ONO-2745-05, condotti su pazienti adulti (di età compresa tra 20 e 91 anni) con ASA-PS I-IV, sottoposti a chirurgia elettiva mista. La banca dati di remimazolam comprendeva inoltre ulteriori sperimentazioni cliniche controllate con propofol nelle chirurgie cardiache (CNS7056-010 e CNS7056-011.
ONO-2745-05: si trattava di una sperimentazione di fase IIb/III multicentrica, randomizzata, a gruppi paralleli di remimazolam rispetto a propofol in pazienti chirurgici valutati come ASA classe I o II sottoposti ad anestesia generale condotta in Giappone. Remimazolam è stato somministrato a una dose di 6 (n=158) o 12 mg/kg/h (n=156) tramite infusione endovenosa continua fino a perdita di coscienza. Dopo la perdita di coscienza, è stata iniziata un’infusione endovenosa continua a una dose di 1 mg/kg/h, dopo la quale il tasso di infusione è stato regolato come appropriato (dose massima consentita, 2 mg/kg/h) sulla base del monitoraggio delle condizioni generali dei soggetti, fino alla fine dell’intervento chirurgico.
CNS7056-022: si tratta di una sperimentazione europea di conferma per stabilire l’efficacia non inferiore e la stabilità emodinamica superiore di remimazolam rispetto a propofol per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale durante la chirurgia elettiva in pazienti valutati come ASA classe III o IV. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al braccio di remimazolam (n=270) o di propofol (n=95). Remimazolam è stato somministrato a una dose di 6 mg/min per 3 minuti, seguito da 2,5 mg/min per 7 minuti e 1,5 mg/min per ulteriori 10 minuti. Successivamente, l’anestesia generale è stata mantenuta con un tasso di infusione di 1 mg/min con aggiustamenti tra 0,7-2,5 mg/min in base al monitoraggio delle condizioni generali dei singoli soggetti fino alla fine dell’intervento.
Gli endpoint primari nelle sperimentazioni cliniche principali sono stati definiti come:
Percentuale del tempo di mantenimento dell’anestesia generale con indice di Narcotrend (NCI) ≤60 (CNS7056-022) Capacità funzionale come anestetico generale valutato da una combinazione di 3 variabili: “risveglio intraoperatorio o richiamo”, “richiesta di sedazione di salvataggio con altri sedativi” e “movimento corporeo”. (ONO-2745-05).
L’endpoint primario è stato raggiunto in entrambe le sperimentazioni cliniche (vedere tabella 3). Tutte le dosi di remimazolam sono state non inferiori al propofol.
Tabella 3: endpoint primari dalle sperimentazioni cliniche principali
| CNS7056-022 | ONO-2745-05 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| RMZ61 | PROP | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Capacità come anestetico generale | 100 % | 100 % | 100 % | ||
| Indice Narcotrend tempo medio ≤60 | 95 % | 99 % | |||
Dose di induzione 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) o 12 mg/kg/h (3); RMZ: remimazolam, PROP: propofol In CNS7056-022, la stabilità emodinamica, valutata come ipotensione assoluta o relativa e uso di vasopressore, era un endpoint secondario principale. È stata valutata durante il periodo precedente l’inizio dell’intervento chirurgico ed è riepilogata nella tabella 4. I pazienti trattati con remimazolam avevano meno eventi di pressione arteriosa media (MAP) di 1 min inferiore a 65 mmHg e meno eventi di somministrazione di vasopressore.
Tabella 4: endpoint secondari nella sperimentazione clinica di fase 3 CNS7056-22
| Endpoint |
Remimazolam N = 270 |
Propofol N = 95 |
|---|---|---|
| MAP <65 mmHg | ||
|
MAP <65 mmHg entro l’inizio dell’IMP fino a 15 minuti dopo la prima incisine cutanea per 1 minuto, numero di eventi |
||
| Media ± Deviazione standard (SDV) | 6,62 ± 6,604 | 8,55 ± 8,944 |
| IC al 95 % | (da 5,83 a 7,41) | (da 6,75 a 10,4) |
| Mediana (Minimo, Massimo) | 5 (2, 10) | 6 (3, 11) |
| Differenza delle medie dei minimi quadrati fra i trattamenti (IC al 95 %) | 1,9292 (0,2209 – 3,6375) | |
| Uso di norepinefrina | ||
| Boli di norepinefrina o infusione o infusione continua per 2 minuti, numero di eventi | ||
| Media ± deviazione standard | 14,06 ± 13,540 | 19,86 ± 14,560 |
| IC al 95 % | (da 12,4 a 15,7) | (da 16,9 a 22,8) |
| Mediana (Minimo, Massimo) | 12 (0, 63) | 21 (0, 66) |
| Differenza delle medie dei minimi quadrati fra i trattamenti (IC al 95 %) | 5,8009 (2,5610 – 9,0409) | |
| MAP >65 mmHg E/O uso di norepinefrina | ||
| Numero di eventi | ||
| Media ± deviazione standard | 20,68 ± 16,444 | 28,41 ± 17,468 |
| IC al 95 % | (da 18,7 a 22.6) | (da 24,9 a 31,9) |
| Mediana (Minimo, Massimo) | 21 (0, 68) | 30 (0, 75) |
| Differenza delle medie dei minimi quadrati fra i trattamenti (IC al 95 %) | ||
| 7,7301 (3,8090 – 11,651) | ||
IMP = prodotto medicinale sperimentale; MAP = pressione arteriosa media
Il profilo relativo all’inizio e al recupero di remimazolam è stato caratterizzato da endpoint secondari time to event valutati nelle sperimentazioni cliniche principali. In ogni sperimentazione, gli endpoint del tempo di ripresa erano leggermente più lunghi nei gruppi di remimazolam rispetto ai gruppo di propofol (tabella 5).
Tabella 5. Endpoint di induzione e recupero in sperimentazioni cliniche di fase 3
| Tempo mediano | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Endpoint di induzione | |||||
|
– Tempo alla perdita di coscienza Pazienti (n) IC al 95 % Q1; Q3 Min; Max |
2,5 minuti 268 2,5 – 2,8 minuti 2,0; 3,3 minuti NA |
3 minuti 95 3,0 – 3,2 minuti 2,5; 3,7 minuti NA |
100,5 s 150 NA NA 24; 165 s |
87,5 s 150 NA NA 30; 170 s |
80 s 75 NA NA 17; 280 s |
|
Endpoint di recupero Tempo dall’interruzione della somministrazione dell’ IMP1 a |
|||||
|
– Estubazione Pazienti (n) IC al 95 % Q1; Q3 Min; Max |
12 minuti 263 11 – 13 minuti 8; 18 minuti NA |
11 minuti 9510 – 12 minuti 8; 15 minuti NA |
15,5 minuti 150 NA NA 3; 104 minuti |
18 minuti 150 NA NA 2; 58 minuti |
12 minuti 75 NA NA 3; 42 minuti |
|
– Risveglio4 Pazienti (n) IC al 95 % Q1; Q3 Min; Max |
15 minuti 257 13 – 17 minuti 9; 26 minuti NA |
12 minuti 9510 – 13 minuti 8; 16 minuti NA |
12 minuti 150 NA NA 1; 87 minuti |
12 minuti 150 NA NA 0; 50 minuti |
10 minuti 75 NA NA 0; 24 minuti |
|
– Orientamento## pazienti (n) IC al 95 % Q1; Q3 Min; Max |
54 minuti 262 47 – 61 minuti 31; 88 minuti NA |
30 minuti 9527 – 33 minuti 22; 48 minuti NA |
21 minuti 149 NA NA 3; 106 minuti |
21 minuti 149 NA NA 2; 125 minuti |
14 minuti 75 NA NA 4; 86 minuti |
|
– Punteggio Aldrete modificato ≥9 Pazienti (n) IC al 95 % Q1; Q3 …Min; Max |
53 minuti 260 44 – 58 minuti 30; 98 minuti NA |
37 minuti 9428 – 45 minuti 21; 88 minuti NA |
NA | NA | NA |
|
– Dimissione dalla sala operatoria Pazienti (n) IC al 95 % Q1; Q3 Min; Max |
NA | NA |
25 minuti 150 NA NA 4; 144 minuti |
25 minuti 150 NA NA 5; 125 minuti |
16 minuti 75 NA NA 5; 87 minuti |
Dosi di induzione di remimazolam (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h or (3) 12 mg/kg/h, (4) dose di propofol equipotente a remimazolam # ONO-2745-05: apertura degli occhi; CNS7056-022: risposta a comando verbale (MOAA/S≥4)
## ONO-2745-05: indicazione della data di nascita; CNS7056-022: orientamento rispetto a luogo, tempo, situazione e persona § Prodotto medicinale sperimentale Sicurezza clinica
L’incidenza di eventi avversi emersi dal trattamento nelle sperimentazioni controllate con propofol, è stata pari al 90,7 % nei gruppi con remimazolam a dose di induzione bassa, al 83,7 % nei gruppi con remimazolam a dose di induzione alta e al 92,5 % nei gruppi con propofol. In particolare, l’incidenza di eventi avversi emodinamici è stata inferiore per i gruppi con somministrazione di remimazolam, rispetto ai gruppi con propofol (tabella 6).
Tabella 6. Numero di pazienti con eventi avversi di instabilità emodinamica nelle sperimentazioni cliniche controllate con propofol
| Numero di pazienti | Remimazolam N=671 | Propofol N=226 |
|---|---|---|
| Numero di pazienti con eventi | ||
| 344 (51,3 %) [47,5- | ||
| Ipotensione n (n/N %) [IC al 95 %] | 55,0] | 150 (66,4 %) [59,2-72,2] |
| Bradicardia n (n/N %) [IC al 95 %] | 96 (14,3 %) [11,9-17,2] | 50 (22,1 %) [17,2-28,0] |
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Byfavo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la condizione di anestesia generale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Remimazolam viene somministrato per via endovenosa. Distribuzione Remimazolam ha un’emivita media di distribuzione (t1/2α) compresa tra 0,5 e 2 minuti. Il suo volume di distribuzione (Vd) è pari a 0,9 l/kg. Remimazolam e il suo principale metabolita (CNS7054) presentano un legame moderato (~90 %) alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.
Biotrasformazione
Remimazolam è un farmaco estere rapidamente convertito in un metabolita dell’acido carbossilico inattivo dal punto di vista farmacologico (CNS7054) dalla carbossilesterasi 1 (CES-1) presente nel fegato.
La principale via di metabolismo di remimazolam è mediante la conversione in CNS7054, che poi viene ulteriormente metabolizzato in minima parte per idrossilazione e glucuronidazione. La conversione in CNS7054 è mediata dalle carbossilesterasi epatiche (principalmente di tipo 1A), senza alcun contributo significativo degli enzimi del citocromo P450.
Gli studi in vitro non hanno evidenziato inibizione degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 e CYP2C8 del citocromo P450 da parte di remimazolam o del CNS7054. Non vi è alcuna induzione dei principali isoenzimi inducibili, 1A2, 2B6 e 3A4, del P450 nell’uomo. Gli studi in vitro non hanno evidenziato alcuna influenza clinicamente rilevante degli inibitori e dei substrati delle CES sul metabolismo di remimazolam. Remimazolam non è risultato un substrato rilevante di un gruppo di trasportatori di farmaci umani [OATP1B1, OATP1B3, BCRP e MDR1 (= glicoproteina P)]. Lo stesso vale per il CNS7054, testato per MRP2-4. Al contrario, si è scoperto che il CNS7054 è un substrato di MDR1 e BCRP. Con remimazolam o CNS7054 non è stata osservata alcuna inibizione significativa dei trasportatori di farmaci umani, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP o MDR1.
Eliminazione
Remimazolam presenta un’emivita media di eliminazione (t1/2ß) compresa tra 7 e11 minuti. L’emivita contesto-sensibile dopo un’infusione di 4 ore è di 6,6 ± 2,4 minuti. La clearance è elevata (68 ± 12 l/h) e non è correlata al peso corporeo. In soggetti sani almeno l’80 % della dose di remimazolam viene escreta nelle urine sotto forma di CNS7054 entro 24 ore. Nelle urine si rilevano solo tracce (< 0,1 %) di remimazolam inalterato.
Linearità
Nei volontari umani la dose di remimazolam rispetto alla concentrazione plasmatica massima (Cmax) di remimazolam e all’esposizione totale (AUC0-∞) ha suggerito una relazione dose-proporzionale nell’intervallo di dosi 0,01-0,5 mg/kg.
Popolazione speciale
Anziani
Non vi è alcun effetto significativo relativo all’età sulla farmacocinetica di remimazolam (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La farmacocinetica di remimazolam non è stata alterata nei pazienti con compromissione renale da lieve a terminale che non necessitavano di dialisi (inclusi i pazienti con GFR < 15 mL/min) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Una severa compromissione della funzionalità epatica ha determinato una riduzione della clearance e, di conseguenza, un recupero prolungato dalla sedazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a cui è stata somministrata per infusione la soluzione di dosaggio con concentrazioni simili a quelle usate nella pratica clinica, sono le seguenti: le lesioni primarie dovute a un’irritazione meccanica della parete vascolare durante la procedura di iniezione possono essere aggravate da concentrazioni di remimazolam superiori a 1-2 mg/mL (infusione) o superiori a 5 mg/mL durante la somministrazione in bolo.
Riproduzione e sviluppo
Gli studi di tossicità riproduttiva effettuati a livello della dose massima tollerata non hanno rivelato alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile e sui parametri della funzione riproduttiva. Negli studi di embriotossicità condotti in ratti e conigli, anche ai livelli di dose più elevata, che hanno mostrato tossicità materna, sono stati osservati effetti embriotossici solo marginali (riduzione del peso fetale e leggero aumento di incidenza di riassorbimenti precoci e totali). Remimazolam e il suo principale metabolita sono escreti nel latte materno di ratti, conigli e pecore. Il principale metabolita inattivo CNS7054 è stato rilevato nel plasma dei cuccioli di coniglio in allattamento. Negli agnelli in allattamento, la somministrazione orale di latte addizionato di remimazolam ha determinato una biodisponibilità trascurabile.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Destrano 40 per preparazioni iniettabili Lattosio monoidrato Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Sodio idrossido (per la regolazione del pH)
06.2 Incompatibilità
Le incompatibilità fra Byfavo e le soluzioni somministrate in concomitanza possono provocare precipitazioni/torbidità che possono causare un’occlusione del sito di accesso vascolare. Byfavo è incompatibile con la soluzione di Ringer lattato (nota anche come soluzione di sodio lattato composto o soluzione di Hartmann), la soluzione di Ringer acetato e la soluzione di sodio bicarbonato di Ringer per infusione e altre soluzioni alcaline, poiché la solubilità del prodotto è bassa a un pH di 4 o superiore.
Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza nella stessa linea d’infusione con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcini integri
4 anni
Stabilità durante l’uso dopo ricostituzione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore tra 20 °C e 25 °C.
Da un punto di vista microbiologico, salvo se il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione preclude il rischio di contaminazione microbiotica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Tenere i flaconcini nella scatola di cartone esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo (gomma bromobutilica) e sigillo (alluminio) con capsula di chiusura verde a strappo in polipropilene.
Confezione: confezione da 10 flaconcini
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Precauzioni generali
Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.
La ricostituzione e la diluizione del prodotto devono essere effettuate utilizzando tecniche asettiche. Una volta aperto il flaconcino, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente (paragrafo 6.3).
Istruzioni per la ricostituzione
Byfavo deve essere ricostituito aggiungendo 10 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) e facendolo ruotale delicatamente finché la polvere si è sciolta completamente. La soluzione ricostituita di Byfavo sarà limpida e da incolore a giallo chiaro. Qualora si osservi del particolato visibile o alterazione del colore, la soluzione deve essere gettata via.
Istruzioni per la diluizione
Per la somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere diluita ulteriormente. Il volume appropriato della soluzione ricostituita di remimazolam deve essere estratto dal o dai flaconcini e aggiunto a una siringa o a una sacca di infusione contenente una soluzione iniettabile di 9 mg/mL di sodio cloruro (0,9 %) per raggiungere una concentrazione finale di 1-2 mg/mL di remimazolam (tabella 7).
Tabella 7. Istruzioni per la diluizione
| Soluzione ricostituita | Concentrazione finale 2 mg/mL | Concentrazione finale 1 mg/mL |
|---|---|---|
|
5 mg/mL (50 mg ricostituiti con 10 mL) |
Diluire 10 mL di soluzione ricostituita con 15 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9 %) | Diluire 10 mL di soluzione ricostituita con 40 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9 %) |
Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 4.2. Somministrazione con altri liquidi Nella ricostituzione e nella diluizione di Byfavo in sodio cloruro (0,9 %) come descritto sopra, è stata dimostrata la compatibilità con: glucosio al 5 % p/v, infusione endovenosa; glucosio al 20 % p/v, soluzione per infusione,
sodio cloruro allo 0,45 % p/v e glucosio al 5 % p/v, soluzione per infusione; sodio cloruro allo 0,9 % p/v, infusione endovenosa; soluzione di Ringer (sodio cloruro 8,6 g/l, potassio cloruro 0,3 g/l, calcio cloruro diidrato 0,33 g/l) Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato o somministrato in concomitanza nella stessa linea di infusione con prodotti medicinali diversi dai fluidi descritti in questa sezione.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Tel. +800 4453 4453 e-mail: info-paion.com
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/20/1505/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 marzo 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/06/2023