Clonidina Cloridrato Bioindustria: Scheda Tecnica

Crisi ipertensive e casi di ipertensione in cui sussiste un’impossibilità temporanea alla somministrazione orale o questa non si dimostra abbastanza efficace. La via parenterale è riservata ai casi ospedalizzati.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento dell’ipertensione richiede una costante supervisione da parte del medico. La dose di CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. deve essere individuata in funzione della risposta pressoria del singolo paziente. Nelle crisi ipertensive e nei pazienti ospedalizzati si può ricorrere a CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. fiale. La somministrazione per via sottocutanea o intramuscolare di CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. soluzione iniettabile deve essere effettuata ponendo il paziente in posizione supina onde evitare occasionali fenomeni ortostatici. L’iniezione può essere praticata per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa lenta (1 fiala diluita in almeno 10 ml di soluzione salina fisiologica, durata dell’iniezione 10 minuti). Per l’infusione endovenosa si consiglia una dose di 0,2 microgrammi/kg/min. La velocità di infusione non deve superare i 0,5 microgrammi/kg/min. per evitare aumenti pressori transitori. Per infusione non deve essere superata la dose di 150 microgrammi. Se necessario, le fiale possono essere somministrate per via parenterale 4 volte al giorno. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura della fiala, il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato. Da un punto di vista microbiologico la soluzione deve essere usata immediatamente dopo diluizione. Quando non utilizzata immediatamente le condizioni e i tempi di impiego sono responsabilità dell’utilizzatore che dovrà prendere ogni precauzione necessaria per evitare fenomeni di contaminazione.

Insufficienza renale

La dose deve essere corretta: in funzione della risposta individuale all’antiipertensivo, che può essere molto variabile nei pazienti affetti da insufficienza renale; in funzione del grado di compromissione renale. Ė necessario un attento monitoraggio. Poiché solo una minima frazione di clonidina viene eliminata mediante l’emodialisi routinaria, non vi è alcuna necessità di somministrare ulteriormente il farmaco dopo la dialisi.

Popolazione pediatrica

L’evidenza a supporto dell’uso di clonidina in bambini ed adolescenti di età inferiore ai 18 anni è insufficiente. L’uso di clonidina non è pertanto raccomandato nei soggetti pediatrici al di sotto dei 18 anni di età.

04.3 Controindicazioni

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CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. non deve essere somministrata a pazienti con ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti e a pazienti con bradiaritmia grave causata o da malattia del nodo del seno o da blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da insufficienza coronarica di grado severo, insufficienza renale cronica, malattie cerebrovascolari, infarto miocardico recente e bradiaritmia lieve o moderata, stipsi. La somministrazione in pazienti affetti da polineuropatia, malattia di Raynaud ed altre affezioni di tipo ostruttivo del circolo periferico va effettuata con estrema cautela; analoghe precauzioni andranno osservate in pazienti depressi o che abbiano sofferto di disturbi depressivi, essendo stati segnalati rari casi di insorgenza o accentuazione di tali disturbi durante il trattamento con clonidina (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).

CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. non è efficace nell’ipertensione da feocromocitoma. La clonidina, il principio attivo di CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. e i suoi metaboliti sono ampiamente escreti per via renale. In caso di insufficienza renale è necessario un aggiustamento posologico particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). Il trattamento con CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M., come con altri farmaci antipertensivi, deve essere monitorato con particolare attenzione in pazienti con scompenso cardiaco o malattie coronariche gravi. Durante la prima settimana del trattamento, l’azione ipotensiva di CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. può accompagnarsi ad un effetto sedativo. La sedazione di regola si attenua durante la prosecuzione della terapia. In caso di necessità si deve procedere ad una riduzione della posologia sotto controllo medico. I pazienti devono essere informati che la clonidina può potenziare l’azione di altri deprimenti del S.N.C., come agonisti oppiacei, analgesici, barbiturici, sedativi, anestetici o alcool. L’eventuale sospensione del trattamento deve avvenire esclusivamente sotto controllo medico e gradualmente con dosi a scalare, nell’arco di alcuni giorni, onde evitare un conseguente brusco aumento dei valori pressori con la classica sintomatologia (agitazione, palpitazioni, nervosismo, tremore, cefalea, nausea ecc.). Si devono pertanto avvertire i pazienti di non sospendere la terapia senza aver prima consultato il medico curante. Qualora si voglia interrompere la terapia, il medico deve ridurre progressivamente la dose nell’arco di 2-4 giorni. Un aumento eccessivo della pressione sanguigna a seguito dell’interruzione del trattamento con CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. può essere revertito dalla somministrazione endovenosa di fentolamina o tolazolina (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).Se è necessario interrompere un concomitante trattamento a lungo termine con ß-bloccanti, è opportuno sospendere il ß-bloccante diversi giorni prima della graduale sospensione della clonidina. In pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee locali ai cerotti transdermici contenenti clonidina cloridrato come principio attivo, il passaggio alla terapia orale con clonidina può comportare l’insorgenza di rash diffuso. I pazienti che utilizzano lenti a contatto devono essere informati che il trattamento con CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. può ridurre la lacrimazione degli occhi. L’uso e la sicurezza d’impiego della clonidina nei bambini e negli adolescenti ha trovato scarso riscontro negli studi controllati, randomizzati; pertanto l’uso in questa popolazione di pazienti non può essere raccomandato (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). In particolare sono state osservate gravi reazioni avverse, compresa morte, quando la clonidina è stata utilizzata “off-label” in associazione a metilfenidato nei bambini con ADHD (sindrome da deficit di attenzione ed iperattività). Pertanto, l’impiego di clonidina in tale associazione non è raccomandato.

Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La riduzione nella pressione arteriosa indotta dalla clonidina può essere potenziata dalla somministrazione concomitante di altri farmaci ipotensivi. Ciò può essere sfruttato dal punto di vista terapeutico somministrando altri tipi di antiipertensivi come diuretici, vasodilatatori, β-bloccanti, calcio-antagonisti ed ACE-inibitori, ma non α1-bloccanti. I farmaci che inducono un aumento della pressione o una ritenzione idrica e di ioni sodio, come gli antiinfiammatori non steroidei, possono ridurre l’efficacia della clonidina. Le sostanze con attività α2-bloccante come la fentolamina e la tolazolina possono inibire gli effetti della clonidina mediati dai recettori α2 in modo proporzionale alla dose. La somministrazione concomitante di sostanze con attività cronotropa o dromotropa negativa come i β-bloccanti o i glicosidi della digitale possono causare o potenziare i disturbi del ritmo nelle bradicardie. Non è da escludersi che la somministrazione concomitante di un β-bloccante possa causare o potenziare le disfunzioni vascolari periferiche. La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici o neurolettici con attività α- bloccante può ridurre o annullare l’effetto antiipertensivo della clonidina e provocare o aggravare i fenomeni di alterazione della regolazione ortostatica. L’osservazione dei pazienti in stato di delirio da alcol mostra che la somministrazione endovenosa di dosi elevate di clonidina può aumentare il potenziale aritmogeno (prolungamento del tratto QT dell’ECG e fibrillazione ventricolare) di elevate dosi di aloperidolo per via endovenosa. Non sono state stabilite relazione causale e rilevanza del trattamento antiipertensivo. Gli effetti depressivi sul S.N.C. di farmaci, come pure di alcoolici, possono risultare potenziati dalla somministrazione contemporanea di clonidina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di clonidina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Durante la gravidanza, CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M., come ogni farmaco, va somministrato solo nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Si raccomanda un attento monitoraggio della madre e del bambino. La clonidina attraversa la barriera placentare e può ridurre il ritmo cardiaco del feto. Non vi sono dati sufficienti riguardanti l’effetto a lungo termine dell’esposizione prenatale al farmaco. Durante la gravidanza le forme orali di clonidina sono da preferirsi. La somministrazione endovenosa di clonidina deve essere evitata.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Dopo il parto potrebbe verificarsi un transitorio aumento nella pressione arteriosa del neonato.

Allattamento

La clonidina viene escreta nel latte materno. Tuttavia, esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di clonidina sui neonati. L’uso di CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. non è quindi raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull’effetto di clonidina sulla fertilità umana. Gli studi con clonidina sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’indice di fertilità (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare ed usare macchinari.

I pazienti devono essere comunque avvisati della possibile insorgenza di effetti indesiderati quali vertigini, sedazione e disturbi dell’accomodazione durante il trattamento con CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M.

Deve essere quindi raccomandata cautela durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari. Se i pazienti manifestano gli effetti indesiderati sopra menzionati devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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La maggior parte degli effetti indesiderati sono lievi e tendono a diminuire nel corso della terapia. Le reazioni avverse sono di seguito elencate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie: Molto comune ≥ 1/10; Comune ≥ 1/100, < 1/10; Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100; Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000; Molto raro < 1/10.000.

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Patologie endocrine:

Raro: Ginecomastia.

Disturbi psichiatrici:

Comune: Depressione, disturbi del sonno.

Non comune: Percezione delirante, allucinazioni, incubi. Non nota: Stato confusionale, riduzione della libido.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: Vertigini, sedazione. Comune: Cefalea.

Non comune: Parestesia.

Patologie dell’occhio:

Raro: Riduzione flusso lacrimale.

Non nota: Disturbi dell’accomodazione.

Patologie cardiache:

Non comune: Bradicardia sinusale. Raro: Blocco atrio-ventricolare.

Non nota: Bradiaritmie.

Patologie vascolari:

Molto comune: Ipotensione ortostatica. Non comune: Sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Raro: Secchezza della mucosa nasale.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: Secchezza delle fauci.

Comune: Stipsi, nausea, dolore alle ghiandole salivari, vomito. Raro: Pseudo-ostruzioni del grande intestino.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: Prurito, rash, orticaria. Raro: Alopecia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Comune: Disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: Stanchezza. Non comune: Malessere.

Esami diagnostici:

Raro: Aumento della glicemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi: La clonidina è caratterizzata da un ampio spettro terapeutico. L’intossicazione da clonidina si manifesta con una generale depressione del simpatico, che comprende costrizione della pupilla, letargia, bradicardia, ipotensione, ipotermia, sonnolenza fino al coma, depressione respiratoria tendente all’apnea. Può inoltre manifestarsi ipertensione paradossa in seguito alla stimolazione dei recettori periferici α1. Trattamento: Il trattamento d’emergenza consiste nella lavanda gastrica e nella somministrazione di farmaci analettici e/o vasopressori.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antiipertensivi.

Agonisti dei recettori dell’imidazolina. Codice ATC: C02AC01.

L’azione della clonidina cloridrato si esplica prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale, determinando una riduzione del tono simpatico e delle resistenze periferiche e renali, del ritmo cardiaco e della pressione. Il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare rimangono essenzialmente invariati. I normali riflessi posturali non vengono alterati, quindi i fenomeni ortostatici sono lievi e poco frequenti. Durante la terapia a lungo termine, la gettata cardiaca tende a riportarsi sui valori standard, mentre le resistenze periferiche rimangono ridotte. Nella maggior parte dei pazienti è stata osservata una diminuzione della frequenza cardiaca, ma il farmaco non altera la normale risposta emodinamica allo sforzo.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di clonidina nel trattamento dell’ipertensione è stata valutata in 5 studi clinici su popolazione pediatrica. I dati di efficacia confermano le proprietà di clonidina nel ridurre la pressione sanguigna sistolica e diastolica. Tuttavia, a causa della limitatezza dei dati e di carenze metodologiche, non possono essere tratte conclusioni definitive sull’uso di clonidina in bambini ipertesi. L’efficacia di clonidina è stata inoltre valutata in alcuni studi clinici in pazienti pediatrici affetti da ADHD, sindrome di Tourette e balbuzie. L’efficacia di clonidina in queste situazioni non è stata dimostrata. La clonidina non si è dimostrata efficace in due studi clinici pediatrici di ridotte dimensioni nel trattamento dell’emicrania. Negli studi clinici pediatrici gli effetti indesiderati più frequenti sono stati di sonnolenza, secchezza delle fauci, cefalea, capogiri e insonnia. Tali effetti indesiderati possono avere un impatto serio sulle attività quotidiane dei bambini. Complessivamente, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di clonidina nei bambini ed adolescenti. (Vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e distribuzione

La farmacocinetica della clonidina è proporzionale alla dose nel range 75-300 microgrammi. La clonidina, viene rapidamente ed estesamente distribuita ai tessuti ed attraversa sia la barriera ematoencefalica che la placenta. Il legame alle proteine plasmatiche è del 30-40%. La clonidina è escreta nel latte materno. Tuttavia le informazioni riguardanti gli effetti sui neonati sono insufficienti.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita terminale di eliminazione della clonidina è risultata compresa tra 6 e 20 ore. Può essere prolungata fino a 41 ore in pazienti con gravi disfunzioni renali. Circa il 70% della dose somministrata viene escreta nelle urine, principalmente in forma immodificata (40-60% della dose). Il metabolita principale (p-idrossiclonidina) è farmacologicamente inattivo. Circa il 20% del totale somministrato viene escreto con le feci.

La farmacocinetica di clonidina non è influenzata né dal sesso né dalla razza del paziente.

L’effetto antipertensivo viene raggiunto a concentrazioni plasmatiche comprese tra 0,2 e meno di 2,0 ng/ml in pazienti con normale funzionalità renale. L’effetto ipotensivo è attenuato o diminuito a concentrazioni plasmatiche superiori a 2,0 ng/ml.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sono stati condotti studi di tossicità a dosi singole con clonidina in differenti specie animali mediante somministrazione orale e parenterale, ottenendo valori orali di DL50 approssimativamente pari a 70 mg/kg (topo), 190 mg/kg (ratto), > 30 mg/kg (cane), e 150 mg/kg (scimmia). Per via sottocutanea sono stati ottenuti i seguenti valori di DL50: > 3 mg/kg nel cane e 153 mg/kg nel ratto. In seguito a somministrazione endovenosa la dose letale è risultata compresa nel range di 26 mg/kg (topo), 69 mg/kg (ratto), 45 mg/kg (coniglio) e 6,25 mg/kg (cane) .Segni di tossicità trans-specie a seguito dell’esposizione a clonidina sono stati esoftalmo, atassia e tremore indipendentemente dalla via di somministrazione. A dosi letali si manifestano convulsioni tonico-cloniche. Inoltre sono stati osservati eccitamento ed aggressività alternate a sedazione (topo, ratto, cane), salivazione e tachipnea (cane), ipotermia ed apatia (scimmia).

Negli studi di tossicità a dose orale ripetuta della durata di 18 mesi, la clonidina è risultata ben tollerata in dosi orali di 0,1 mg/kg (ratto), 0,03 mg/kg (cane) e 1,5 mg/kg (scimmia). In uno studio a 13 settimane nel ratto, il livello che non ha comportato effetti tossici (NOAEL), in seguito a somministrazione sottocutanea, è risultato di 0,05 mg/kg. Per somministrazione endovenosa, il cane ha tollerato dosi di 0,1 mg/kg per 4 settimane e i conigli dosi di 0,01 mg/kg per 5 settimane. Dosi più elevate causano iperattività, aggressività, riduzione nell’assunzione di cibo e nell’aumento di peso (ratto), sedazione (coniglio) o cardio- ed epato-megalia con aumento del tasso plasmatico di GPT, fosfatasi alcalina e di α-globuline e necrosi focali del fegato (cane).

Non è stato evidenziato alcun potenziale teratogeno in seguito alla somministrazione di 2,0 mg/kg p.o.

nel topo e nel ratto, di 0,09 mg/kg p.o. nel coniglio, di 0,015 mg/kg s.c. nel ratto e di 0,15 mg/kg e.v. nel coniglio. Nel ratto è stato osservato un aumento della velocità di riassorbimento a dosi orali > 0,015 mg/kg/die, comunque dipendente dalla durata della somministrazione. La fertilità nel ratto non viene compromessa fino a dosi orali di 0,075 mg/kg. Dosi superiori a 0,15 mg/kg non influenzano lo sviluppo peri- e post-natale dei piccoli. Nel test di Ames e nel test del micronucleo nel topo non è emerso alcun potenziale mutageno. In un studio di carcinogenesi sul ratto la clonidina non è risultata cancerogena. In seguito a somministrazione endovenosa ed intrarteriosa nella cavia e nel coniglio non è stata riscontrata alcuna tendenza a causare irritazione locale o sensibilizzazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro, acido cloridrico 37% (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.