Drogenil

qualemonoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH, del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia di pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia di quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento ormonale;

quale coadiuvante nella terapia radiante del carcinoma prostatico localmente avanzato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose raccomandata, salvo diversa prescrizione medica, in monoterapia o in associazione, è di 1 compressa da 250 mg tre volte al giorno.

In combinazione con un LHRH-agonista, la somministrazione dei due farmaci può essere iniziata contemporaneamente oppure la somministrazione di DROGENIL può essere iniziata 24 ore prima dell’inizio della somministrazione di LHRH-agonista.

04.3 Controindicazioni

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DROGENIL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata o presunta ad uno o più dei suoi componenti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Insufficienza epatica – Poiché con l’uso di flutamide sono state riportate segnalazioni di anormalità delle transaminasi, ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica è consigliabile un controllo periodico dei test di funzionalità epatica.

Un appropriato screening di tali parametri deve essere attuato ai primi segni/sintomi di disfunzione epatica (ad esempio prurito, urine scure, anoressia persistente o sintomi “flu-like” inspiegabili).

Se il paziente presenta evidenza di laboratorio di insufficienza epatica o di ittero, in assenza di metastasi confermate biopticamente la terapia con DROGENIL deve essere interrotta o il dosaggio ridotto.

L’insufficienza epatica è usualmente reversibile dopo interruzione della terapia ed in qualche paziente, dopo riduzione della posologia.

Tuttavia ci sono state segnalazioni di morte conseguenti a grave insufficienza epatica associata all’uso di flutamide.

Nel corso della terapia combinata DROGENIL LHRH-agonista, devono essere tenuti presenti i possibili effetti collaterali di ciascun prodotto.

Il paziente non dovrebbe interrompere o alterare lo schema posologico senza consultare il medico.

L’uso di DROGENIL compresse è indicato solo nei pazienti di sesso maschile.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con warfarina e flutamide si sono osservati incrementi del tempo di protrombina.

Perciòè consigliabile un monitoraggio del tempo di protrombina e può essere necessario un aggiustamento della dose iniziale o di mantenimento dell’anticoagulante.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Nessuno studio è stato condotto in donne nel corso di gravidanza ed allattamento. Perciò, si deve considerare l’eventualità di danni fetali nel caso di somministrazione di DROGENIL a donne gravide o la sua presenza nel latte, durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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DROGENIL non influenza la capacità di guida, né l’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati

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Monoterapia– le reazioni secondarie da flutamide più spesso segnalate sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea. Tali reazioni scompaiono in seguito all’interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio.

La flutamide presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare e comunque un’attività significativamente minore di quella osservata con trattamenti ormonali (DES).

Reazioni secondarie meno frequentemente osservate erano: diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite.

Reazioni secondarie rare erano rappresentate da: diminuzione della libido, pirosi gastrica, stipsi, dolore epigastrico, anoressia, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil lupoide, mal di capo, vertigini, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfedema.

Raramente è stata segnalata riduzione della conta spermatica.

Inoltre altri effetti segnalati dopo la commercializzazione del prodotto sono: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, reazioni da fotosensibilizzazione (comprendenti eritema, ulcerazioni, eruzioni bollose e necrolisi epidermica), e modifiche del colore delle urine ad ambra o giallo-verde, che possono essere attribuite a flutamide e/o ai suoi metaboliti. Si osservavano anche ittero colestatico, encefalopatia epatica, e necrosi epatica.

Le condizioni epatiche erano usualmente reversibili dopo interruzione della terapia; tuttavia, sono pervenute segnalazioni di morte a seguito di grave insufficienza epatica associata all’uso di flutamide.

I valori alterati dei test di laboratorio comprendevano modifiche nella funzionalità epatica, azoto ureico ematico (BUN) elevato e raramente valori aumentati di creatinina serica.

In associazione con LHRH-agonisti gli effetti collaterali segnalati con maggior frequenza nel corso della terapia di associazione sono: vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Con l’eccezione della diarrea questi effetti collaterali si osservano nel corso di terapia con gli LHRH-agonisti in monoterapia, con una frequenza confrontabile.

L’alta incidenza di ginecomastia osservata a seguito di trattamento con flutamide, veniva ridotta in modo marcato con l’associazione. Nel corso degli studi clinici non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell’incidenza di ginecomastia, tra i gruppi in trattamento con placebo e quelli in trattamento con flutamide LHRH-agonista.

Raramente i pazienti manifestano: anemia, leucopenia, disturbi gastroenterici aspecifici, anoressia, segni di irritazione cutanea al sito di iniezione, edema, sintomi neuromuscolari, ittero, sintomi genitourinari, ipertensione, effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (depressione, sonnolenza, confusione, ansia, irritabilità) e trombocitopenia.

Molto raramente si sono osservati sintomi polmonari, epatite e fotosensibilizzazione.

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi condotti negli animali utilizzando flutamide da sola, i segni di sovradosaggio comprendevano ipoattività, piloerezione, respirazione lenta, atassia e/o lacrimazione, anoressia, sedazione, emesi e metaemoglobinemia.

Non è stata definita la dose singola di flutamide in grado di provocare l’insorgenza di sintomi da sovradosaggio o di mettere in pericolo la vita del paziente.

Poiché la flutamide presenta un elevato legame proteico, la dialisi non può essere di alcuna utilità nel trattamento dell’overdose. Come nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi altro farmaco, si dovrebbe tenere presente che possono essere stati assunti anche altri farmaci.

Se il vomito non interviene in modo spontaneo, deve essere indotto, se il paziente è cosciente.

Sono altresì indicate misure di supporto generali, comprendenti un monitoraggio frequente dei segni vitali ed un’attenta osservazione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Flutamide, un acetanilide, è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti effetti antiandrogeni, grazie alla sua capacità di inibire la captazione e/o il legame nucleare degli androgeni a livello delle cellule dei tessuti bersaglio.

Flutamide possiede effetti antiandrogeni altamente specifici, principalmente diretti verso la prostata, che rappresenta l’organo bersaglio.

I dati biomedici dimostrano che flutamide è altamente specifica nei confronti delle attività androgeno-dipendenti, con scarso effetto su altre attività ormonali.

Flutamide è priva di attività estrogenica, antiestrogenica, progestativa ed antiprogestativa.

In uno studio di dose-finding, flutamide, alla dose di 500 mg, veniva somministrata 3 volte al giorno per 6 settimane.

Sono stati osservati incrementi di testosterone ed estradiolo correlati alla dose.

Si osservavano ridotta conta spermatica, tensione mammaria, ginecomastia, mentre in alcuni pazienti si osservava colostro.

Test di tollerabilità di dosi singole crescenti e studi di tollerabilità subacuta evidenziavano che flutamide era sicura e ben tollerata.

Per ottenere un blocco androgenico completo sia a livello testicolare sia a livello surrenale, si può prendere in considerazione l’uso combinato delle compresse di DROGENIL e di un agonista LHRH.

Studi clinici condotti utilizzando tale terapia di combinazione in pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico dimostravano sicurezza ed efficacia, oltre ad un miglioramento della qualità della vita e nel tempo di sopravvivenza, rispetto alla terapia con il solo agonista.

Inoltre, il rischio di esacerbazioni della malattia associata all’incremento degli androgeni nel siero, osservabile nei primi giorni di terapia con LHRH può essere evitato con la somministrazione di DROGENIL.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei soggetti trattati con una dose singola di 200 mg di flutamide marcata con tritio, l’analisi permetteva di rilevare come il farmaco fosse assorbito con rapidità e completamente escreto, principalmente attraverso l’emuntorio renale.

Il metabolita urinario principale è il 2-amino-5-nitro-4-(trifluoro-metil)-fenolo. Flutamide viene metabolizzata rapidamente e massicciamente.

Il metabolita plasmatico maggiore è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo.

A seguito della somministrazione di una dose orale singola di 250 mg il metabolita alfa-idrossilato raggiungeva i livelli plasmatici massimi in circa 2 ore, con una emivita di circa 6 ore.

Nei soggetti anziani l’emivita del metabolita attivo dopo una dose singola di flutamide era di circa 8 ore ed allo steady state di circa 9.6 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL₅₀ è stata valutata per via orale ed ha dato i seguenti risultati:

rattoM 3258 mg/kg – ratto F 2768 mg/kg – topo M 1653 mg/kg – cavia M 218 mg/kg – cavia F 333 mg/kg – gatto> 1000 mg/kg – cane> 1000 mg/kg.

Flutamide non svolge alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio anche a dosi fino a 20 volte superiori alla dose consigliata nell’uomo.

Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a flutamide, non facevano che riflettere l’azione farmacologica caratteristica del farmaco.

Si osservavano riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli.

Il peso medio del fegato aumentava nei ratti e nei cani, ma non si osservavano modifiche morfologiche distinguibili ed importanti, associate a tali modifiche ponderali.

In tutte le specie erano rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche dell’attività antiandrogena di flutamide ed inoltre si osservava soppressione della spermatogenesi.

Nei ratti si osservava insorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli in modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.

Nel cane e nella scimmia, per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quella prevista per l’uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici.

Complessivamente c’era una scarsa evidenza di organotossicità.

I principali effetti erano quelli attesi dalle azioni antiandrogeniche di flutamide, che era relativamente ben controllata.

Flutamide non dimostrava potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio “in vivo” dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto.