Enalapril e Lercanidipina Mylan: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Enalapril e Lercanidipina Mylan

Enalapril e Lercanidipina Mylan (Enalapril/Lercanidipina)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enalapril e Lercanidipina Mylan: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Enalapril e Lercanidipina Mylan

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Enalapril e Lercanidipina Mylan 20 mg/20 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato (equivalenti a 15,29 mg di enalapril) e 20,28 mg di lercanidipina cloridrato emiidrato (equivalenti a 18,88 mg di lercanidipina).

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 154,00 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Enalapril e Lercanidipina Mylan 20 mg/20 mg compresse rivestite con film sono di colore arancione, rotonde, biconvesse, con “LE3” impresso su un lato e l’altro lato liscio, con un diametro di circa 12,10 mm e uno spessore di 4,80 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con enalapril 20 mg e lercanidipina 20 mg somministrati contemporaneamente in compresse separate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è una compressa una volta al giorno almeno 15 minuti prima di un pasto. Anziani:

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere “Uso in caso di compromissione renale”).

Pazienti con compromissione renale:

Enalapril e Lercanidipina Mylan è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata.

Pazienti con compromissione epatica:

Enalapril e Lercanidipina Mylan è controindicato in caso di grave disfunzione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Popolazione pediatrica:

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Enalapril e Lercanidipina Mylan nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell’ipertensione.

Modo di somministrazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale:

Il trattamento deve essere somministrato preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima

della colazione.

Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a qualsiasi ACE-inibitore o calcio-antagonista diidropiridinico o ad uno qualsiasi

degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Anamnesi di angioedema associato alla terapia con ACE-inibitori
Angioedema ereditario o idiopatico
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
Ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra
Insufficienza cardiaca congestizia non trattata
Angina pectoris instabile o infarto miocardico recente (avvenuto da meno di un mese)
Grave compromissione epatica
Grave compromissione renale (GFR <30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a dialisi
Trattamento concomitante con:
potenti inibitori di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5)
ciclosporina (vedere paragrafo 4.5)
pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5)
Uso concomitante con una terapia a base di sacubitril/valsartan. Il trattamento con enalapril non

deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan in associazione con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Ipotensione sintomatica L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è più probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o compromissione renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico e i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo a infarto miocardico o a un accidente cerebrovascolare. Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’espansione della volemia. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril.

Sindrome da disfunzione del nodo del seno La lercanidipina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con sindrome da disfunzione del nodo del seno (senza pacemaker).

Disfunzione del ventricolo sinistro

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione del ventricolo sinistro.

Cardiopatia ischemica È stato suggerito che alcune diidropiridine a breve durata d’azione possano essere associate a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8).

Uso in caso di compromissione renale È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l’enalapril in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fa parte della normale pratica medica per questi pazienti. È stata riportata insufficienza renale in associazione con l’uso di enalapril, principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattia renale sottostante, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risulta generalmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi, senza apparente malattia renale pre-esistente, hanno sviluppato aumenti dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando enalapril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione dovrebbe aumentare la possibilità di una stenosi latente dell’arteria renale (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare Esiste un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene funzionante vengono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può verificarsi solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte, accurata titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto di rene Non esiste esperienza clinica riguardo all’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril e Lercanidipina Mylan, in questi pazienti, non è pertanto raccomandato.

Insufficienza epatica L’effetto antipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con itterizia colestatica o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e talvolta alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori che sviluppano itterizia o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato. Dialisi peritoneale Lercanidipina è stata associata allo sviluppo di un fluido peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta a una maggiore concentrazione di trigliceridi nel fluido peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, la torbidità tende a risolversi subito dopo la sospensione di lercanidipina. Questa è un’associazione importante da riconoscere poiché il fluido peritoneale torbido può essere confuso con una peritonite infettiva con conseguente ospedalizzazione non necessaria e terapia antibiotica empirica.

Neutropenia/agranulocitosi

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattia vascolare del collagene, in terapia con immunosoppressori, trattati con allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una pre-esistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/edema angioneurotico Sono stati riportati casi di edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con ACE-inibitori, enalapril incluso. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In tali casi, la somministrazione di enalapril deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito un monitoraggio appropriato per garantire la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui è coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È più probabile che provino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti con il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di chirurgia delle vie aeree.

Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che potrebbe provocare l’ostruzione delle vie aeree, si dovrebbe somministrare prontamente un’adeguata terapia che può includere la somministrazione di una soluzione di adrenalina sottocutanea 1:1 000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree.

È stato segnalato che i pazienti neri in trattamento con ACE-inibitori presentano una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare a un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che già assume un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da imenotteri Raramente, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Raramente, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Ipoglicemia Ai pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o con insulina che iniziano il trattamento con un ACE-inibitore, deve essere consigliato di monitorare attentamente l’ipoglicemia, soprattutto durante il primo mese di uso combinato (vedere paragrafo 4.5).

Tosse

È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. Anche la tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.

Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo, anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. Diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con ACE-inibitori e devono essere monitorati potassio sierico e funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

Litio L’uso combinato di litio ed enalapril non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori di CYP3A4 Gli induttori di CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli plasmatici di lercanidipina e quindi l’efficacia della lercanidipina può essere inferiore a quella attesa (vedere paragrafo 4.5).

Differenze etniche Come con altri ACE-inibitori, enalapril è apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri, probabilmente perché i livelli plasmatici di renina sono spesso inferiori nella popolazione ipertesa nera.

Gravidanza L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan non è raccomandato durante la gravidanza.

Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

L’uso della lercanidipina non è raccomandato neanche durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Allattamento

L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan non è raccomandato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate sui bambini.

Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Enalapril e Lercanidipina Mylan.

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’effetto antipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Mylan potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti e altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione.

Enalapril maleato

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene generalmente il potassio sierico resti entro i limiti normali, alcuni pazienti trattati con enalapril possono manifestare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a un significativo aumento del livello di potassio sierico. È necessaria cautela anche in caso di somministrazione concomitante di enalapril con altri agenti che aumentano il potassio sierico, quali trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto trimetoprim è notoriamente in grado di agire come diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. Pertanto l’associazione di enalapril con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico.

Ciclosporina Con l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina Con l’uso concomitante di ACE inibitori ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

Altri farmaci antipertensivi L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può comportare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Litio In caso di somministrazione concomitante di litio con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e della tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso dell’enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE-inibitori può comportare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o degli ACEinibitori può essere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

La co-somministrazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori esercita un effetto additivo sull’aumento di potassio sierico e possono dare luogo a un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti ipovolemici, inclusi i pazienti trattati con diuretici). Pertanto la combinazione deve essere somministrata con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Oro Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril.

Farmaci simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Alcol L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e -bloccanti L’enalapril può essere somministrato in sicurezza in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e -bloccanti.

Lercanidipina

Controindicazioni all’uso concomitante

Inibitori di CYP3A4 È noto che la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4 e pertanto gli inibitori del CYP3A4 somministrati contemporaneamente possono interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina. Uno studio di interazione con un potente inibitore del CYP3A4, il ketoconazolo, ha mostrato un aumento considerevole dei livelli plasmatici di lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’AUC e un aumento di 8 volte della C per l’eutomero S-lercanidipina). max Deve essere evitata la prescrizione concomitante della lercanidipina in concomitanza con inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) (vedere paragrafo 4.3).

Ciclosporina In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio condotto su giovani volontari sani ha dimostrato che quando la ciclosporina è stata somministrata 3 ore dopo l’assunzione di lercanidipina, i livelli plasmatici di lercanidipina non sono cambiati, mentre l’AUC della ciclosporina è aumentata del 27%. Tuttavia, la co-somministrazione di lercanidipina e ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici di lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina. La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere somministrate insieme (vedere paragrafo 4.3).

Pompelmo o succo di pompelmo Come per le altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all’inibizione del metabolismo da parte del pompelmo o del succo di pompelmo, con conseguente aumento della sua disponibilità sistemica e aumento dell’effetto ipotensivo. La lercanidipina non deve essere assunta insieme al pompelmo o al succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante non raccomandato

Induttori di CYP3A4 La co-somministrazione della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito (vedere paragrafo 4.4).

Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere paragrafo 4.4).

Precauzioni incluso aggiustamento della dose

Substrati di CYP3A4 È necessario prestare cautela quando la lercanidipina viene prescritta insieme ad altri substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III, come amiodarone, chinidina, sotalolo.

Midazolam

Quando somministrato in concomitanza alla dose di 20 mg con midazolam p.o. nei volontari anziani, l’assorbimento di lercanidipina è aumentato (di circa il 40%) e la velocità di assorbimento è diminuita (il t è stato ritardato da 1,75 a 3 ore). Le concentrazioni di midazolam non sono state modificate. max

Metoprololo In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo, un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Di conseguenza, la lercanidipina può essere somministrata in modo sicuro con farmaci bloccanti i recettori β-adrenergici, ma può essere necessario un aggiustamento della dose.

Digossina In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Tuttavia, è stato osservato un aumento medio del 33% nella C della digossina, mentre l’AUC e la clearance renale non sono max state modificate in modo significativo. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

Uso concomitante con altri medicinali

Fluoxetina Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65  7 anni (media  d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

Cimetidina I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.

Simvastatina Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, l’AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre l’AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni siano di rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non ha alterato la farmacocinetica del warfarin.

Diuretici e ACE-inibitori Lercanidipina è stata somministrata in sicurezza con diuretici e ACE-inibitori.

Altri medicinali che influiscono sulla pressione arteriosa Come per tutti i medicinali antipertensivi, si può osservare un aumento dell’effetto ipotensivo in caso di somministrazione di lercanidipina con altri farmaci che agiscono sulla pressione arteriosa, quali alfa-bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Al contrario, con l’uso concomitante di corticosteroidi si può osservare una riduzione dell’effetto ipotensivo.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Enalapril L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziare una terapia alternativa. L’esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può causare contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare. Qualora si fosse verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Lercanidipina Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di lercanidipina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3), che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici. La lercanidipina non è raccomandata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.4).

Associazione enalapril e lercanidipina I dati relativi all’uso di enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Enalapril e Lercanidipina Mylan non deve essere usato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Enalapril Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di enalapril in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, enalapril può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Lercanidipina Non è noto se lercanidipina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Lercanidipina non deve essere usata durante l’allattamento.

Associazione enalapril e lercanidipina Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Mylan non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità Non sono disponibili dati clinici con lercanidipina. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Enalapril e Lercanidipina Mylan altera lievemente la capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di Enalapril e Lercanidipina Mylan è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio cieco e in due studi di estensione a lungo termine in aperto. In totale, 1 141 pazienti hanno ricevuto Enalapril e Lercanidipina Mylan a una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati dell’associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell’altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono state: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%).

Sintesi tabellare delle reazioni avverse

Nella tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di Enalapril e Lercanidipina Mylan 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in accordo alla frequenza: molto comune (1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico
Non comune:	Trombocitopenia
Raro:	Emoglobina diminuita
Disturbi del sistema immunitario
Raro:	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	Iperkaliemia
Disturbi psichiatrici
Non comune:	Ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Capogiro, cefalea
Non comune:	Capogiro posturale
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune:	Vertigine
Raro:	Tinnito
Patologie cardiache
Non comune:	Tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune:	Rossore, ipotensione
Raro:	Collasso circolatorio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Tosse
Raro:	Gola secca, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Non comune:	Dolore addominale, stipsi, nausea
Raro:	Dispepsia, edema delle labbra, disturbo della lingua, diarrea, bocca secca, gengivite
Patologie epatobiliari
Non comune:	ALT aumentata, AST aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune:	Eritema
Raro:	Angioedema, tumefazione del viso, dermatite, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	Artralgia
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Pollachiuria
Raro:	Nicturia, poliuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro:	Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Astenia, stanchezza, sensazione di caldo, edema periferico Effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono riportati sotto la frequenza rara.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nella tabella seguente è riportata l’incidenza di reazioni avverse selezionate osservate frequentemente con enalapril e lercanidipina in monoterapia, come riportato in uno studio clinico fattoriale, randomizzato, in doppio cieco:

	Placebo (n=113)	E20 (n=111)	L20 (n=113)	E20/L20 (n=116)
Soggetto con qualsiasi ADR	5,3%	10,8%	8,8%	8,6%
Tosse	1,8%	3,6%	–	1,7%
Capogiro	–	1,8%	–	0,9%
Cefalea	0,9%	0,9%	1,8%	0,9%
Edema periferico	0,9%	–	1,8%	–
Tachicardia	–	1,8%	3,5%	0,9%
Palpitazioni	–	0,9%	0,9%	–
Rossore	–	–	1,8%	0,9%
Eruzione cutanea	–	0,9%	0,9%	–
Stanchezza	–	–	–	0,9%

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Le reazioni avverse riportate con uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) possono essere un potenziale effetto indesiderato anche con Enalapril e Lercanidipina Mylan, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Enalapril da solo Le reazioni avverse da farmaci riportate per l’enalapril sono:

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche) Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni

Patologie endocrine:

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4)

Disturbi psichiatrici:

Comune: depressione Non comune: confusione, nervosismo, insonnia Raro: sogni anormali, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: capogiro Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto Non comune: sonnolenza, parestesia, vertigine

Patologie dell’occhio:

Molto comune: visione annebbiata Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito

Patologie cardiache:

Comune: dolore toracico, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia Non comune: palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare*, possibilmente conseguente all’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) * Negli studi clinici, i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e con controllo attivo.

Patologie vascolari:

Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) Non comune: rossore, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto comune: tosse Comune: dispnea Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nausea Comune: diarrea, dolore addominale Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica Raro: stomatite/ulcerazioni aftose, glossite Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari:

Raro: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (compresa itterizia)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe (vedere paragrafo 4.4) Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma Non nota: psoriasi, aggravamento della psoriasi.

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleari (ANA), elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

Non comune: crampi muscolari

Patologie renali e urinarie:

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: impotenza Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: astenia Comune: stanchezza Non comune: malessere, febbre

Esami diagnostici:

Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina sierica. Non comune: aumento dell’urea nel sangue, iponatriemia Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

Lercanidipina da sola Le reazioni avverse da farmaci più comunemente riportate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono edema periferico, cefalea, rossore, tachicardia e palpitazioni.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea Non comune: capogiro Raro: sonnolenza, sincope

Patologie cardiache:

Comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris

Patologie vascolari:

Comune: rossore Non comune: ipotensione

Patologie gastrointestinali:

Non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale superiore Raro: vomito, diarrea Non nota: ipertrofia gengivale1, effluente peritoneale torbido1

Patologie epatobiliari:

Non nota: transaminasi sierica aumentata1

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: eruzione cutanea, prurito Raro: orticaria Non nota: angioedema1

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: mialgia

Patologie renali e urinarie:

Non comune: poliuria Raro: pollachiuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: edema periferico Non comune: astenia, stanchezza Raro: dolore toracico 1reazioni avverse provenienti dalle segnalazioni spontanee nell’esperienza post-marketing in tutto il mondo

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono essere osservati casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto l’ospedalizzazione. I sintomi riferiti (pressione arteriosa sistolica diminuita, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad es. beta-bloccanti).

Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina assunti singolarmente:

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati con enalapril fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, a dosi molto elevate, la selettività periferica potrebbe perdersi, causando bradicardia e un effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse da farmaci più comuni associate a casi di sovradosaggio sono state ipotensione, capogiro, cefalea e palpitazioni.

Trattamento dei casi di sovradosaggio da enalapril e lercanidipina assunti singolarmente:

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio con enalapril è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavaggio gastrico, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina.

Con lercanidipina, l’ipotensione clinicamente significativa richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume dei fluidi circolanti e alla produzione di urina. Considerato l’effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è essenziale che lo stato cardiovascolare del paziente sia monitorato per almeno 24 ore. Dal momento che il prodotto presenta un elevato legame alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti efficace. I pazienti per cui si preveda un’intossicazione da moderata a grave devono essere osservati in un contesto di alto grado di assistenza.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina.

Codice ATC: C09BB02

Enalapril e Lercanidipina Mylan è un’associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril) e un calcio-antagonista (lercanidipina), due farmaci antipertensivi con meccanismo d’azione complementare per controllare la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale.

Enalapril L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo a una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) e una diminuzione della secrezione di aldosterone.

Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora noto.

Sebbene il meccanismo secondo cui l’enalapril abbassa la pressione arteriosa venga primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril produce effetti antipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.

La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in piedi senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L’ipotensione posturale sintomatica è poco frequente. In alcuni pazienti lo sviluppo di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non è stata associata al rapido aumento della pressione arteriosa.

L’efficacia dell’inibizione dell’attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4-6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose, tuttavia alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici e antipertensivi persistono per almeno 24 ore.

Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata a una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un aumento della gittata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso sanguigno renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparse evidenze di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare basse prima del trattamento, tali velocità sono state solitamente aumentate.

In studi clinici a breve termine condotti in pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Lercanidipina La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine e inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Nonostante la sua breve emivita plasmatica farmacocinetica, la lercanidipina è dotata di un’attività antipertensiva prolungata grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione della membrana e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare. Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione acuta con tachicardia riflessa. Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’attività antipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).

Enalapril/Lercanidipina La combinazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo che riduce maggiormente la pressione arteriosa rispetto all’uso dei singoli componenti.

Enalapril/Lercanidipina 10 mg/10 mg In uno studio clinico di fase III condotto in doppio-cieco in 342 pazienti che non hanno risposto alla terapia con lercanidipina 10 mg (PAD, pressione arteriosa diastolica in posizione seduta 95-114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica in posizione seduta 140-189 mmHg), la riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata superiore di 5,4 mmHg con la combinazione enalapril 10 mg/lercanidipina 10 mg rispetto alla monoterapia con lercanidipina 10 mg dopo 12 settimane di trattamento in doppio cieco (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p<0,001). Anche la riduzione della PAD è stata maggiore di 2,8 mmHg con la combinazione rispetto alla monoterapia (-7,1 mmHg vs – 4,3 mmHg, p<0,001). Le percentuali di risposta sono risultate significativamente più alte con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia: 41% vs 24% (p<0,001) per la PAS e 35% vs 24% (p=0,032) per la PAD. Una percentuale di pazienti significativamente più alta in trattamento combinato ha ottenuto una normalizzazione della PAS (39% vs 22%, p<0,001) e della PAD (29% vs 19%, p=0,023) rispetto ai pazienti in monoterapia. Nella fase del follow-up a lungo termine, in aperto, di questo studio una titolazione della combinazione enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg era consentita nel caso in cui la pressione arteriosa fosse rimasta >140/90 mmHg: la titolazione è stata effettuata in 133 pazienti su 221 e la PAD è stata normalizzata dopo titolazione in 1/3 dei casi.

Enalapril/Lercanidipina 20 mg/10 mg In uno studio clinico di fase III condotto in doppio cieco in 327 pazienti che non hanno risposto alla terapia con enalapril 20 mg (PAD, pressione arteriosa diastolica in posizione seduta 95-114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica in posizione seduta 140-189 mmHg), i pazienti trattati con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg hanno ottenuto una riduzione significativamente superiore rispetto a quella osservata nei pazienti in monoterapia, sia per la PAS (-9,8 vs -6,7 mmHg, p=0,013) che per la PAD (-9,2 vs -7,5 mmHg, p=0,015). Le percentuali di risposta non erano significativamente più alte con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia (53% vs 43%, p=0,076 per la PAD e 41% vs 33%, p=0,116 per la PAS) e una percentuale non significativamente più alta di pazienti in terapia di combinazione ha sperimentato la normalizzazione di PAD (48% vs 37%, p=0,055) e di PAS (33% vs 28%, p=0,325) rispetto ai pazienti in monoterapia.

Enalapril/Lercanidipina 20 mg/20 mg In un studio fattoriale in doppio cieco randomizzato con controllo attivo e placebo, condotto su 1.039 pazienti con ipertensione moderata (definita come PAD in posizione seduta 100-109 mmHg, PAS in posizione seduta <180 mmHg nello studio medico e valori pressori domiciliari di PAD in posizione seduta ≥85 mmHg), i pazienti in trattamento con enalapril 20 mg/lercanidipina 20 mg hanno avuto riduzioni significativamente maggiori di PAS e PAD, sia misurata a domicilio sia misurata nello studio medico, rispetto al placebo (p<0,001). Differenze clinicamente rilevanti nella variazione rispetto al basale di PAD in posizione seduta misurata nello studio medico sono state osservate fra la terapia di combinazione 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) in confronto ad enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) o lercanidipina 20 mg da sola (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113). Allo stesso modo, differenze clinicamente rilevanti sono state osservate nella variazione dal basale della PAS misurata nello studio medico al valore minimo tra la terapia di combinazione 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) rispetto a lercanidipina 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,002) o enalapril 20 mg da solo (-15,3 mmHg, p=0,055). Differenze clinicamente rilevanti sono state anche osservate per PAS e PAD domiciliari. Un significativo aumento della percentuale dei responder è stato osservato per la PAD (75%) e la PAS (71%) per i pazienti in trattamento con la terapia di combinazione 20 mg/20 mg rispetto al placebo (p<0,001) e ad entrambe le monoterapie (p<0,01). La normalizzazione della pressione sanguigna è stata raggiunta da una più alta percentuale di pazienti trattati con la terapia di associazione 20 mg/20 mg (42%) rispetto al placebo (22%).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Proprietà farmacocinetiche dell’enalapril

Assorbimento L’enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dall’enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione Dopo l’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione sierico dell’enalaprilato si ha circa 4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato.

L’emivita effettiva di accumulo dell’enalaprilato a seguito di dosi multiple di enalapril orale è 11 ore. In pazienti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario di concentrazione di enalaprilato è stato raggiunto dopo quattro giorni di trattamento.

Nell’intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

Biotrasformazione Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove significative di un metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione L’enalaprilato viene escreto principalmente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).

Compromissione renale L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC allo stato stazionario dell’enalaprilato è risultata circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave compromissione renale (clearance della creatinina  30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata e aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafo 4.2). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml/min.

Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata dopo il parto a cinque donne, il picco plasmatico medio di enalapril nel latte era 1,7 microgrammi/l (range 0,54-5,9 microgrammi/l) tra le 4 e le 6 ore dopo la somministrazione. Il picco plasmatico medio di enalaprilato era 1,7 microgrammi/l (range da 1,2 a 2,3 microgrammi/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% della dose materna aggiustata al peso. Una donna che assume enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi ha un picco plasmatico di enalapril nel latte di 2 microgrammi/l 4 ore dopo la somministrazione e un picco plasmatico di enalaprilato di 0,75 microgrammi/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 ore è stata 1,44 microgrammi/l e 0,63 microgrammi/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (<0,2 microgrammi/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina

Assorbimento La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5-3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l’AUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione “in vivo” degli enantiomeri.

A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno.

La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il farmaco va assunto prima dei pasti. Distribuzione La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia.

Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.

Biotrasformazione La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine.

Esperimenti in vitro con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg.

Inoltre, gli studi di interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione L’eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.

È stata calcolata un’emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell’elevato legame alle membrane lipidiche, l’attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

Linearità/Non linearità La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l’aumento della dose.

Altre popolazioni speciali Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata compromissione renale o epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti da grave disfunzione renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Associazione enalapril/lercanidipina La potenziale tossicità dell’associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L’associazione non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.

Per i due componenti (enalapril e lercanidipina), sono disponibili i seguenti dati.

Enalapril I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratto, cui sono state somministrate dosi prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l’allattamento. Il composto attraversa la placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e in parte all’ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto.

Lercanidipina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione. Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un’esagerata attività farmacodinamica.

Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto e ha ritardato lo sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.

La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Idrossido di sodio in pellet Acqua depurata Povidone Crospovidone Talco Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Ferro ossido giallo (E172) Talco Ferro ossido rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in OPA/Alu/PVC-Alu contenenti 14, 28 e 56 compresse

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. – Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050209016 – “20 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050209028 – “20 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050209030 – “20 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22/05/2024