Enhertu – Trastuzumab Deruxtecan: Scheda Tecnica

Enhertu

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Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enhertu: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Enhertu 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di trastuzumab deruxtecan. Dopo la ricostituzione, un flaconcino da 5 mL di soluzione contiene 20 mg/mL di trastuzumab deruxtecan (vedere paragrafo 6.6).

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato (Antibody-Drug Conjugate, ADC) che contiene un anticorpo monoclonale (Monoclonal Antibody, mAb) IgG1 umanizzato anti-HER2 con la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, prodotto da cellule di mammifero (ovaio di criceto cinese), legato in modo covalente a DXd, un derivato di exatecan e un inibitore della topoisomerasi I, tramite un linker scindibile tetrapeptidico. A ciascuna molecola di anticorpo si legano circa 8 molecole di deruxtecan.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco-giallastro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cancro della mammella

Cancro della mammella HER2-positivo

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto uno o più precedenti regimi a base di anti-HER2.

Cancro della mammella HER2-low

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-low non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto precedente chemioterapia per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante (vedere paragrafo 4.2).

Cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC avanzato il cui tumore ha una mutazione attivante di HER2 (ERBB2) e che richiede una terapia sistemica dopo una precedente chemioterapia a base di platino con o senza immunoterapia.

Cancro dello stomaco

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) avanzato HER2-positivo, che hanno ricevuto un precedente regime a base di trastuzumab.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Enhertu deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Enhertu non deve essere sostituito con trastuzumab o trastuzumab emtansine. Selezione dei pazienti Cancro della mammella HER2-positivo

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan per cancro della mammella devono avere stato tumorale HER2-positivo documentato, definito come punteggio di 3 + mediante esame immunoistochimico (IHC) o rapporto ≥ 2,0 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.

Cancro della mammella HER2-low

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan devono avere stato tumorale HER2-low documentato, definito come punteggio di IHC 1+ o IHC 2+/ISH-, valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo (vedere paragrafo 5.1).

Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan per NSCLC avanzato devono avere una

mutazione attivante di HER2 (ERBB2) rilevata con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato della mutazione di HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.

Cancro dello stomaco

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan per il cancro dello stomaco o della giunzione gastroesofagea devono avere uno stato tumorale HER2-positivo documentato, definito come punteggio di 3 + mediante esame immunoistochimico (IHC) o rapporto ≥ 2 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo. Posologia

Cancro della mammella

La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)

La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Cancro dello stomaco

La dose raccomandata di Enhertu è di 6,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti.

Se il paziente sviluppa sintomi correlati all’infusione, la velocità di infusione di Enhertu deve essere diminuita o l’infusione deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.8). Enhertu deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni severe legate all’infusione.

Premedicazione

Enhertu è emetogeno (vedere paragrafo 4.8), che comprende nausea e/o vomito ritardati. Prima di ogni dose di Enhertu, i pazienti devono essere sottoposti a terapia preventiva con un regime di associazione basato su due o tre medicinali (ad es. desametasone con un antagonista del recettore 5-HT3 e/o un antagonista del recettore NK1, nonché altri medicinali come indicato) per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia.

Modifiche della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento con Enhertu, secondo le linee guida riportate nelle Tabelle 1 e 2.

La dose di Enhertu non deve essere nuovamente aumentata dopo una precedente riduzione.

Tabella 1. Schema di riduzione della dose

Schema di riduzione della dose Cancro della mammella e NSCLC Cancro dello stomaco
Dose iniziale raccomandata 5,4 mg/kg 6,4 mg/kg
Prima riduzione della dose 4,4 mg/kg 5,4 mg/kg
Seconda riduzione della dose 3,2 mg/kg 4,4 mg/kg
Necessità di un’ulteriore riduzione della dose Interrompere definitivamente il trattamento Interrompere definitivamente il trattamento

Tabella 2. Modifiche della dose per reazioni avverse

Reazione avversa Severità Modifica del trattamento
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite ILD/polmonite asintomatiche (grado 1) Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 0, poi:
28 giorni dalla data di insorgenza, mantenere la dose;
(vedere paragrafo 4.4).

in caso di risoluzione entro

in caso di risoluzione dopo più di 28 giorni dalla data di insorgenza, ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1); considerare la possibilità di trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta ILD/polmonite

Reazione avversa Severità Modifica del trattamento
ILD/polmonite sintomatiche (grado 2 o superiore) (vedere paragrafo 4.4).
Neutropenia Grado 3 (meno di 1,0-0,5 × 109/L)
Grado 4 (meno di 0,5 × 109/L)
Neutropenia febbrile Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 109/L e temperatura superiore a 38,3 °C, o
temperatura di 38 °C o superiore che persiste per più di un’ora.
Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF) LVEF superiore al 45% e diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20%
LVEF dal 40% al 45% E diminuzione assoluta rispetto al basale inferiore al 10%
E diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20% stessa dose.
LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20% definitivamente Enhertu.
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica

Interrompere definitivamente Enhertu.

Avviare prontamente un trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta ILD/polmonite Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 2 o inferiore, poi mantenere la dose.

Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 2 o inferiore.

Ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1).

Sospendere Enhertu fino a risoluzione.

Ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1).

Continuare il trattamento con Enhertu.

Continuare il trattamento con Enhertu.

Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.

Sospendere Enhertu.

Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.

In caso di mancato ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, interrompere definitivamente Enhertu.

In caso di ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, riprendere il trattamento con Enhertu alla Sospendere Enhertu.

Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.

In caso di conferma di LVEF inferiore al 40% o di diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, interrompere Interrompere definitivamente Enhertu.

I gradi di tossicità sono conformi ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).

Dose dimenticata o assunta in ritardo

Se si dimentica o si assume in ritardo una dose programmata, la dose deve essere somministrata non appena possibile senza attendere il ciclo successivo previsto. Lo schema di somministrazione deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. L’infusione deve essere somministrata alla dose e alla velocità tollerate dal paziente nell’infusione più recente.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Enhertu nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni.

Compromissione renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale, poiché la compromissione renale severa era un criterio di esclusione negli studi clinici. Nei pazienti con compromissione renale moderata è stata osservata un’incidenza più elevata di ILD/polmonite di grado 1 e 2 che ha comportato un aumento di interruzioni definitive della terapia. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale che hanno ricevuto Enhertu 6,4 mg/kg è stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse severe rispetto ai pazienti con funzione renale normale. I pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere attentamente monitorati per reazioni avverse comprese ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), indipendentemente dal livello di aspartato transaminasi (AST). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, a causa di dati insufficienti; pertanto, tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Enhertu nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Enhertu è per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato come infusione endovenosa. Enhertu non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Con Enhertu sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati casi con esito fatale. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ILD/polmonite. Evidenze di ILD/polmonite devono essere oggetto di accertamenti immediati. I pazienti con sospetta ILD/polmonite devono essere valutati mediante esame radiografico, preferibilmente con tomografia computerizzata (TC). Si deve considerare la possibilità di consultare uno pneumologo. Per ILD/polmonite asintomatiche (grado 1), considerare il trattamento con corticosteroidi (ad es.

≥ 0,5 mg/kg/die di prednisolone o equivalente). Enhertu deve essere sospeso fino al recupero a grado 0 e può essere ripreso secondo le istruzioni contenute nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Per ILD/polmonite sintomatiche (grado 2 o superiore), iniziare prontamente il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥ 1 mg/kg/die di prednisolone o equivalente) e continuare per almeno 14 giorni, quindi procedere alla riduzione graduale per almeno 4 settimane. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite sintomatiche (grado 2 o superiore) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi positiva per ILD/polmonite o i pazienti con compromissione renale moderata o severa possono essere a maggior rischio di sviluppare ILD/polmonite e devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia

Negli studi clinici condotti con Enhertu sono stati segnalati casi di neutropenia con esito fatale, inclusa neutropenia febbrile. Deve essere monitorata la conta ematica prima di iniziare il trattamento con Enhertu, prima di ogni dose e quando clinicamente indicato. In base alla severità della neutropenia, può essere necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.2).

Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta

Con le terapie anti-HER2 è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).

Prima di iniziare Enhertu e a intervalli regolari durante il trattamento, come clinicamente indicato, devono essere eseguiti i test standard della funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o angiocardioscintigrafia all’equilibrio [multigated acquisition scanning], MUGA) per la valutazione della LVEF. La riduzione della LVEF deve essere gestita mediante sospensione del trattamento. In caso di LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, Enhertu deve essere interrotto definitivamente. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Tossicità embriofetale

Enhertu può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post- marketing, l’uso di trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d’azione, anche il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, può causare danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Enhertu. La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno mesi dopo l’ultima dose di Enhertu. I pazienti con partner femminili in età fertile devono essere avvisati di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti con compromissione epatica moderata o severa

I dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e sono assenti nei pazienti con compromissione epatica severa. Poiché le principali vie di eliminazione dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, sono il metabolismo e l’escrezione biliare, Enhertu deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La somministrazione concomitante con ritonavir, un inibitore di OATP1B, CYP3A e P-gp, o con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A e della P-gp, non ha determinato un aumento clinicamente significativo (circa 10-20%) delle esposizioni a trastuzumab deruxtecan o all’inibitore della topoisomerasi I, DXd, rilasciato. Non è richiesto un aggiustamento della dose durante la somministrazione concomitante di trastuzumab deruxtecan con medicinali che sono inibitori del CYP3A o dei trasportatori OATP1B o P-gp (vedere paragrafo 5.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Enhertu.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose.

Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Enhertu in donne in gravidanza non esistono. Tuttavia, trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l’uso di trastuzumab durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, alcuni dei quali manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d’azione, è prevedibile che il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, causi danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di Enhertu in donne in gravidanza non è raccomandata e le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto prima di iniziare una gravidanza. Le donne che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento con Enhertu o nei 7 mesi successivi all’ultima dose di Enhertu, si raccomanda un attento monitoraggio.

Allattamento

Non è noto se trastuzumab deruxtecan sia escreto nel latte materno. L’IgG umana è secreta nel latte materno e il potenziale di assorbimento e di reazioni avverse severe per il lattante è sconosciuto.

Pertanto, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Enhertu o per 7 mesi dopo l’ultima dose. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e/o il beneficio della terapia con Enhertu per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati dagli studi di tossicità negli animali, Enhertu può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi. Non è noto se trastuzumab deruxtecan o suoi metaboliti si rilevino nel liquido seminale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere avvisati di richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per il tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo la dose finale di Enhertu.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Enhertu può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifestino stanchezza, cefalea o capogiro durante il trattamento con Enhertu (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Enhertu 5,4 mg/kg

La popolazione di sicurezza aggregata è stata valutata in relazione ai pazienti che negli studi clinici hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu 5,4 mg/kg (n = 1 449) in diversi tipi di tumore. La durata mediana del trattamento in questa popolazione aggregata è stata di 9,8 mesi (intervallo: da 0,7 a 45,1 mesi).

Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (75,0%), stanchezza (57,3%), vomito (42,1%), alopecia (37,6%), neutropenia (35,2%), stipsi (35,0%), anemia (34,4%), appetito ridotto (33,1%), diarrea (28,8%), transaminasi aumentate (26,5%), dolore muscoloscheletrico (26,2%),

trombocitopenia (24,5%) e leucopenia (23,7%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni definite secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) sono state neutropenia (17,0%), anemia (9,5%), stanchezza (8,4%), leucopenia (6,4%), nausea (5,9%), trombocitopenia (5,0%), linfopenia (4,8%), ipokaliemia (3,8%), transaminasi aumentate (3,6%), vomito (2,7%), diarrea (2,0%), appetito ridotto (1,7%), infezione polmonare (1,4%) e frazione di eiezione ridotta (1,1%). Reazioni avverse di grado 5 si sono verificate nell’1,4% dei pazienti, tra queste è compresa l’ILD (1,0%).

Sospensioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 34,3% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a sospensione della dose sono state neutropenia (13,3%), stanchezza (5,0%), anemia (4,7%), leucopenia (3,7%), trombocitopenia (3,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (2,7%), e ILD (2,6%). Riduzioni della dose si sono verificate nel 20,6% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a riduzione della dose sono state stanchezza (5,0%), nausea (4,9%) neutropenia (3,5%) e trombocitopenia (2,1%).

L’interruzione definitiva della terapia a causa di una reazione avversa si è verificata nel 13,0% dei pazienti trattati con Enhertu. La reazione avversa più frequente associata a interruzione definitiva del trattamento è stata l’ILD (9,2%).

Enhertu 6,4 mg/kg

La popolazione di sicurezza aggregata è stata valutata in relazione ai pazienti che negli studi clinici hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu 6,4 mg/kg (n = 669) in diversi tipi di tumore. La durata mediana del trattamento in questa popolazione aggregata è stata di 5,7 mesi (intervallo: da 0,7 a 41,0 mesi).

Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (72,2%), stanchezza (58,4%), appetito ridotto (53,5%), anemia (44,7%), neutropenia (43,5%), vomito (40,1%), diarrea (35,9%), alopecia (35,4%), stipsi (32,3%), trombocitopenia (30,8%), leucopenia (29,3%) e transaminasi aumentate (24,2%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) sono state neutropenia (28,7%), anemia (22,6%), leucopenia (13,3%), trombocitopenia (9,1%), stanchezza (8,4%), appetito ridotto (7,8%), linfopenia (6,9%), nausea (5,8%), transaminasi aumentate (4,3%), ipokaliemia (4,3%), infezione polmonare (3,1%), neutropenia febbrile (2,8%), vomito (2,4%), diarrea (2,2%), peso diminuito (1,9%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (1,6%), malattia polmonare interstiziale (ILD, 1,5%), dispnea (1,2%), frazione di eiezione ridotta (1,2%) e bilirubina ematica aumentata (1,2%). Reazioni avverse di grado 5 si sono verificate nel 2,7% dei pazienti, tra queste è compresa l’ILD (2,1%).

Sospensioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 40,7% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a sospensione della dose sono state neutropenia (16,6%), anemia (7,8%), stanchezza (5,7%), ILD (4,8%), leucopenia (4,2%), appetito ridotto (3,7%), infezione polmonare (3,6%), infezione delle vie respiratorie superiori (3,4%) e trombocitopenia (3,1%). Riduzioni della dose si sono verificate nel 31,1% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a riduzione della dose sono state stanchezza (10,6%), neutropenia (6,6%), nausea (6,4%), appetito ridotto (5,4%) e trombocitopenia (3,0%). L’interruzione definitiva della terapia a causa di una reazione avversa si è verificata nell’17,6% dei pazienti trattati con Enhertu. La reazione avversa più frequente associata a interruzione definitiva del trattamento è stata l’ILD (12,9%).

Nei pazienti con cancro dello stomaco trattati con Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229), il 25,3% ha ricevuto una trasfusione entro 28 giorni dall’insorgenza dell’anemia o della trombocitopenia. Le trasfusioni sono state effettuate principalmente per anemia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu in studi clinici sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse in pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg per diversi tipi di tumore

Classificazione per sistemi e organi
Categoria di frequenza
5,4 mg/kg
Reazione avversa
6,4 mg/kg
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Molto comune infezione delle vie respiratorie superioria infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie superioria
Comune infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune anemiab, neutropeniac, trombocitopeniad, leucopeniae, linfopeniaf anemiab, neutropeniac, trombocitopeniad, leucopeniae, linfopeniaf
Comune neutropenia febbrile
Non comune neutropenia febbrile
Classificazione per sistemi e organi
Categoria di frequenza
5,4 mg/kg
Reazione avversa
6,4 mg/kg
Reazione avversa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune ipokaliemiag, appetito ridotto ipokaliemiag, appetito ridotto
Comune disidratazione disidratazione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefaleah, capogiro cefaleah, disgeusia
Comune disgeusia capogiro
Patologie dell’occhio
Comune occhio secco, visione offuscatai occhio secco, visione offuscatai
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune malattia polmonare interstizialej, dispnea, tosse, epistassi malattia polmonare interstizialej, dispnea, tosse
Comune epistassi
Patologie gastrointestinali
Molto comune nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolore addominalek, stomatitel, dispepsia nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominalek, stomatitel
Comune distensione dell’addome, gastrite, flatulenza dispepsia, distensione dell’addome, gastrite, flatulenza
Patologie epatobiliari
Molto comune transaminasi aumentatem transaminasi aumentatem
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune alopecia alopecia
Comune eruzione cutanean, prurito, iperpigmentazione cutaneao eruzione cutanean, prurito, iperpigmentazione cutaneao
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune dolore muscoloscheletricop dolore muscoloscheletricop
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune stanchezzaq, piressia stanchezzaq, piressia, edema periferico
Comune edema periferico
Esami diagnostici
Molto comune frazione di eiezione ridottar, peso diminuito frazione di eiezione ridottar, peso diminuito
Comune fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica
Classificazione per sistemi e organi
Categoria di frequenza
5,4 mg/kg
Reazione avversa
6,4 mg/kg
Reazione avversa
aumentatas, creatinina ematica aumentata aumentatas, creatinina ematica aumentata
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Comune reazioni correlate a infusionet reazioni correlate a infusionet

a Comprende influenza, malattia simil-influenzale, nasofaringite, faringite, sinusite, rinite, laringite e infezione delle vie respiratorie superiori.

b Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita ed ematocrito diminuito. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende anemia, emoglobina diminuita e conta eritrocitaria diminuita.

c Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

d Comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.

e Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

f Comprende linfopenia e conta linfocitaria diminuita.

g Comprende ipokaliemia e potassio ematico diminuito.

h Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende cefalea, cefalea sinusale ed emicrania. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende cefalea ed emicrania.

i Comprende visione offuscata e compromissione della visione.

j Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, la malattia polmonare interstiziale comprende eventi confermati come ILD: polmonite (n = 88), malattia polmonare interstiziale (n = 72), polmonite in via di organizzazione (n = 6), infezione polmonare (n = 4), insufficienza respiratoria (n = 5), polmonite da radiazioni (n = 2), alveolite (n = 2), tossicità polmonare (n = 2), polmonite micotica (n = 1), massa polmonare (n = 1), insufficienza respiratoria acuta (n = 1), infiltrazione polmonare (n = 1), linfangite (n = 1), fibrosi polmonare (n = 1), polmonite interstiziale idiopatica (n = 1), malattia polmonare (n = 1), polmonite da ipersensibilità (n = 1) e opacità polmonare (n = 1). Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, la malattia polmonare interstiziale comprende eventi confermati come ILD: polmonite (n = 75), malattia polmonare interstiziale (n = 39), polmonite in via di organizzazione (n = 4), insufficienza respiratoria (n = 4), opacità polmonare (n = 2), infezione polmonare (n = 1) e polmonite da radiazioni (n = 1).

k Comprende fastidio addominale, dolore gastrointestinale, dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore.

l Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende stomatite, ulcera aftosa, ulcerazione della bocca, erosione della mucosa orale ed eruzione della mucosa orale. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende solo stomatite.

m Comprende transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, funzione epatica anormale, prova di funzionalità epatica anormale, test della funzionalità epatica aumentato e ipertransaminasemia.

n Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende eruzione cutanea, esantema pustoloso, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare ed eruzione cutanea pruriginosa. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende eruzione cutanea, esantema pustoloso, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.

o Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della pelle e disturbo della pigmentazione. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende iperpigmentazione cutanea e disturbo della pigmentazione p Comprende dolore dorsale, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, dolore osseo, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico e fastidio agli arti.

q Comprende astenia, stanchezza, malessere e letargia.

r Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, la frazione di eiezione ridotta comprende parametri di laboratorio di LVEF ridotta (n = 214) e/o i termini preferiti di frazione di eiezione ridotta (n = 52), insufficienza cardiaca (n = 3), insufficienza cardiaca congestizia (n = 1) e disfunzione del ventricolo sinistro (n = 2). Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, la frazione di eiezione ridotta comprende parametri di laboratorio di LVEF ridotta (n = 97) e/o i termini preferiti di frazione di eiezione ridotta (n = 11) e disfunzione del ventricolo sinistro (n = 1).

s Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata e bilirubina ematica non coniugata aumentata. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia e bilirubina coniugata aumentata.

t Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, casi di reazioni correlate a infusione comprendono reazione correlata a infusione (n = 16) e ipersensibilità (n = 2). Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, casi di reazioni correlate a infusione comprendono reazione correlata a infusione (n = 6) e ipersensibilità (n = 1). Tutti i casi di reazioni correlate a infusione erano di grado 1 e 2.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 1 449), ILD si è verificata nel 12,5% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (3,2%) e di grado 2 (7,4%). I casi di grado 3 si sono verificati nello 0,8% e non si sono verificati casi di grado 4. Eventi di grado 5 (fatali) si sono verificati nell’1,0% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 26 giorni a 31,5 mesi) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), ILD si è verificata nel 17,9% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (4,9%) e di grado 2 (9,4%). I casi di grado 3 si sono verificati nell’1,3% e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti.

Eventi di grado 5 (fatali) si sono verificati nel 2,1% dei pazienti. Un paziente presentava ILD preesistente che è peggiorata dopo il trattamento e che ha portato a ILD di grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,2 mesi (intervallo: da -0,5 a 21,0) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Neutropenia

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici (n = 1 449) per diversi tipi di tumore, la neutropenia è stata segnalata nel 35,2% dei pazienti e il 17.0% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: da 1 giorno a 31,9 mesi) e la durata mediana del primo evento è stata di 22 giorni (intervallo: da 1 giorno a 17,1 mesi). Neutropenia febbrile è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti e lo 0,1% dei casi era di grado 5 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), la neutropenia è stata segnalata nel 43,5% dei pazienti e il 28,7% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 16 giorni (intervallo: da 1 giorno a 24,8 mesi) e la durata mediana del primo evento è stata di 9 giorni (range: da 2 giorni a 17,2 mesi). Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 3,0% dei pazienti e lo 0,1% dei casi era di grado 5 (vedere paragrafo 4.2).

Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 1 449), la riduzione della LVEF è stata segnalata in 57 pazienti (3,9%), di cui 10 (0,7%) casi erano di grado 1, 40 (2,8%) di grado 2 e 7 (0,5%) di grado 3. La frequenza osservata di LVEF ridotta, sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o MUGA), è stata di 202/1 341 (15,1%) per i casi di grado 2 e 12/1 341 (0,9%) per i casi di grado 3. Il trattamento con Enhertu non è stato studiato in pazienti con LVEF inferiore al 50% prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), la riduzione della LVEF è stata segnalata in 12 pazienti (1,8%), di cui 1 (0,1%) caso era di grado 1, (1,2%) erano di grado 2, e 3 (0,4%) di grado 3. La frequenza osservata di LVEF ridotta, sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o MUGA), è stata di 89/597 (14,9%) per i casi di grado 2 e 8/597 (1,3%) per i casi di grado 3.

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 1 449), le reazioni correlate all’infusione sono state segnalate in 18 pazienti (1,2%), di cui tutte avevano una severità di grado 1 o 2. Non sono stati segnalati eventi di grado 3. Tre eventi (0,2%) di reazioni correlate all’infusione hanno portato a sospensioni della dose e nessun evento ha determinato l’interruzione definitiva della terapia.

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), le reazioni correlate all’infusione sono state segnalate in 7 pazienti (1,0%), di cui tutte avevano una severità di grado 1 o 2. Non sono stati segnalati eventi di grado 3. Un evento (0,1%) di reazione correlata all’infusione ha portato alla sospensione della dose e nessun evento ha determinato l’interruzione definitiva della terapia.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Tra tutte le dosi valutate negli studi clinici, il 2,1% (47/2 213) dei pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi verso trastuzumab deruxtecan dopo il trattamento con Enhertu. L’incidenza degli anticorpi neutralizzanti contro trastuzumab deruxtecan emergenti dal trattamento è stata dello 0,1% (2/2 213). Non vi è stata alcuna associazione tra lo sviluppo di anticorpi e le reazioni di tipo allergico.

Popolazione pediatrica

La sicurezza non è stata stabilita in questa popolazione. Anziani Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici in diversi tipi di tumore (n = 1 449), il 24,2% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 4,3% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. È stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (50,0%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (42,7%), con conseguente maggior numero di interruzioni definitive dovute a reazioni avverse.

Dei 669 pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici in diversi tipi di tumore, il 39,2% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 7,6% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. L’incidenza di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è stata del 59,9% e del 62,9% nei pazienti di età inferiore. È stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (64,7%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni (61,5%). Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, è stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse serie (37,3%) ed eventi fatali (7,8%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni (20,7% e 2,3%). I dati sono limitati per stabilire la sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Differenze etniche

Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti nell’esposizione o nell’efficacia tra i pazienti appartenenti a gruppi etnici diversi. La popolazione asiatica trattata con Enhertu 6,4 mg/kg aveva un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di neutropenia (58,1% vs. 18,6%), anemia (51,1% vs. 32,4%), leucopenia (42,7% vs. 6,9%), trombocitopenia (40,5% vs. 15,4%) e linfopenia (17,6% vs. 7,3%) rispetto alla popolazione non asiatica. Nella popolazione asiatica, il 4,3% ha manifestato un evento di sanguinamento entro 14 giorni dall’insorgenza della trombocitopenia rispetto all’1,6% della popolazione non asiatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

La dose massima tollerata di trastuzumab deruxtecan non è stata determinata. Negli studi clinici non sono state valutate dosi singole maggiori di 8,0 mg/kg. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico adeguato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori di HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano), codice ATC: L01FD04 Meccanismo d’azione

Enhertu, trastuzumab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato mirato contro HER2. L’anticorpo è una IgG1 umanizzata anti-HER2 coniugata a deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I (DXd), mediante un linker scindibile tetrapeptidico. L’anticorpo farmaco-coniugato è stabile nel plasma. La funzione della porzione di anticorpo è legarsi a HER2 espressa sulla superficie di determinate cellule tumorali. Dopo il legame, il complesso trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del linker a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, DXd, al quale le membrane sono permeabili, causa danno del DNA e morte delle cellule per apoptosi. DXd, un derivato di exatecan, è circa 10 volte più potente di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.

Gli studi in vitro indicano che la porzione di anticorpo di trastuzumab deruxtecan, che ha la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, si lega anche all’FcγRIIIa e al complemento C1q. L’anticorpo media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.

L’anticorpo inibisce inoltre la segnalazione tramite la via della fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3-K) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.

Efficacia clinica

Cancro della mammella HER2-positivo

Studio DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Breast03, uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, con controllo attivo, randomizzato, a due bracci, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto una precedente terapia con trastuzumab e un taxano per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.

Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti trattate in precedenza con un anticorpo farmaco-coniugato anti-HER2 nel contesto metastatico. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) o trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) somministrato mediante infusione endovenosa una volta ogni tre settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base a stato dei recettori ormonali, precedente terapia con pertuzumab e anamnesi di patologia viscerale. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-free Survival, PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, v1.1). La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) era un importante endpoint secondario di efficacia. Gli endpoint secondari erano la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermata e la durata della risposta (Duration of Response, DOR).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale delle 524 pazienti randomizzate erano: età mediana 54 anni (intervallo: da 20 a 83); 65 anni di età o oltre (20,2%); donne (99,6%); popolazione asiatica (59,9%), bianca (27,3%); nera o afroamericana (3,6%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (62,8%) o 1 (36,8%); stato dei recettori ormonali (positivo: 51,9%); presenza di malattia viscerale (73,3%); presenza di metastasi cerebrali al basale (15,6%) e il 48,3% delle pazienti aveva ricevuto una linea di precedente terapia sistemica nel contesto metastatico. La percentuale di pazienti che non aveva ricevuto un precedente trattamento per malattia metastatica era pari al 9,5%. La percentuale di pazienti che erano state precedentemente trattate con pertuzumab era pari a 61,1%.

All’analisi ad interim prespecificata per la PFS basata su 245 eventi (73% del totale degli eventi pianificati per l’analisi finale), lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo BICR nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a trastuzumab emtansine. La PFS secondo i dati BICR derivati dall’analisi primaria (cut-off dei dati 21 maggio 2021) e i risultati aggiornati di OS, ORR e DOR dal cut-off dei dati del 25 luglio 2022 sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast03

Parametro di efficacia Enhertu N = 261 trastuzumab emtansine N = 263
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo BICRa
Numero di eventi (%) 87 (33,3) 158 (60,1)
Mediana, mesi (IC al 95%) NR (18,5; NS) 6,8 (5,6; 8,2)
Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC al 95%) 0,28 (0,22, 0,37)
Valore p p < 0,0000015
Sopravvivenza globale (OS)b
Numero di eventi (%) 72 (27,6) 97 (36,9)
Mediana, mesi (IC al 95%) NR (40,5; NS) NR (34,0; NS)
Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC al 95%) 0,64 (0,47; 0,87)
Valore pc p = 0,0037
PFS secondo BICR (aggiornata)b
Numero di eventi (%) 117 (44,8) 171 (65,0)
Mediana, mesi (IC al 95%) 28,8 (22,4; 37,9) 6,8 (5,6; 8,2)
Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC al 95%) 0,33 (0,26, 0,43)
Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata secondo BICRb
n (%) 205 (78,5) 92 (35,0)
IC al 95% (73,1; 83,4) (29,2; 41,1)
Risposta completa n (%) 55 (21,1) 25 (9,5)
Risposta parziale n (%) 150 (57,5) 67 (25,5)
Durata della risposta secondo BICRb
Mediana, mesi (IC al 95%) 36,6 (22,4; NS) 23,8 (12,6; 34,7)

IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; NR = non raggiunta

†presentato come 6 cifre decimali

a Cut-off dei dati 21 maggio 2021

b Cut-off dei dati 25 luglio 2022 per un’analisi ad interim dell’OS pre-pianificata

c Il valore p si basa su un log rank test stratificato; ha oltrepassato il limite di efficacia di 0,013.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale (Cut-off dei dati 25 luglio 2022) <.. image removed ..> Figura 2: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR (Cut-off dei dati 25 luglio 2022) <.. image removed ..> Simili risultati di PFS sono stati osservati tra i sottogruppi prespecificati, che comprendevano precedente terapia con pertuzumab, stato dei recettori ormonali e presenza di malattia viscerale.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast02, uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico, resistenti o refrattari a una precedente terapia con T-DM1. Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche e pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) mediante infusione endovenosa una volta ogni tre settimane o al trattamento scelto dal medico (n = 202, trastuzumab più capecitabina o lapatinib più capecitabina). La randomizzazione è stata stratificata in base a stato dei recettori ormonali, precedente trattamento con pertuzumab e anamnesi di patologia viscerale. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST v1.1. La sopravvivenza globale (OS) era un importante endpoint secondario di efficacia. Gli endpoint secondari erano la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata e la durata della risposta (DOR).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano simili tra i bracci di trattamento. Dei 608 pazienti randomizzati, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: età mediana 54 anni (intervallo: da 22 a 88); donne (99,2%); bianchi (63,2%), asiatici (29,3%), neri o afroamericani (2,8%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (57,4%) o 1 (42,4%); stato dei recettori ormonali (positivo: 58,6%); presenza di malattia viscerale (78,3%); presenza di metastasi cerebrali al basale (18,1%) e il 4,9% dei pazienti aveva ricevuto una linea di precedente terapia sistemica nel contesto metastatico.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 5 e nelle Figure 3 e 4.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast02

Parametro di efficacia Enhertu N = 406 Trattamento scelto dal medico
N = 202
PFS secondo BICR
Numero di eventi (%) 200 (49,3) 125 (61,9)
Mediana, mesi (IC al 95%) 17,8 (14,3; 20,8) 6,9 (5,5; 8,4)
Hazard ratio (IC al 95%) 0,36 (0,28; 0,45)
Valore p p < 0,0000015
Sopravvivenza globale (OS)
Numero di eventi (%) 143 (35,2) 86 (42,6)
Mediana, mesi (IC al 95%) 39,2 (32,7; NS) 26,5 (21,0; NS)
Hazard ratio (IC al 95%) 0,66 (0,50; 0,86)
valore pa p = 0,0021
PFS secondo la valutazione dello sperimentatore
Numero di eventi (%) 206 (50,7) 152 (75,2)
Mediana, mesi (IC al 95%) 16,7 (14,3; 19,6) 5,5 (4,4; 7,0)
Hazard ratio (IC al 95%) 0,28 (0,23; 0,35)
Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata secondo BICR
n (%) 283 (69,7) 59 (29,2)
IC al 95% (65,0; 74,1) (23,0; 36,0)
Risposta completa n (%) 57 (14,0) 10 (5,0)
Risposta parziale n (%) 226 (55,7) 49 (24,3)
Durata della risposta secondo BICR
Mediana, mesi (IC al 95%) 19,6 (15,9; NS) 8,3 (5,8; 9,5)

IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile

† presentato come 6 cifre decimali

a Il valore p si basa su un log rank test stratificato; ha oltrepassato il limite di efficacia di 0,004.

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR

<.. image removed ..> Figura 4: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale

<.. image removed ..> DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Breast01, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico già sottoposte a due o più regimi a base di anti-HER2, inclusi trastuzumab emtansine (100%), trastuzumab (100%) e pertuzumab (65,8%). Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso le pazienti con anamnesi di ILD trattata o ILD allo screening, le pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e le pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. Le pazienti arruolate avevano almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 5,4 mg/kg ogni tre settimane fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermato secondo RECIST v1.1 nella popolazione intent-to-treat (ITT), valutato mediante revisione centrale indipendente (Independent Central Review, ICR). L’endpoint secondario era la durata della risposta (Duration of Response, DOR).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale delle 184 pazienti arruolate nello studio DESTINY-Breast01 erano: età mediana 55 anni (intervallo: da 28 a 96); 65 anni di età e oltre (23,9%); donne (100%); popolazione bianca (54,9%); asiatica (38,0%); nera o afroamericana (2,2%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (55,4%) o 1 (44,0%); stato dei recettori ormonali (positivo: 52,7%); presenza di patologia viscerale (91,8%); metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (13,0%); numero mediano di terapie precedenti nel contesto metastatico: 5 (intervallo: da 2 a 17); somma dei diametri delle lesioni target (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Un’analisi precedente (durata mediana del follow-up 11,1 mesi [intervallo: da 0,7 a 19,9 mesi]) ha evidenziato un tasso di risposta obiettiva confermata del 60,9% (IC al 95%: 53,4; 68,0), dove il 6,0% ha avuto una risposta completa e il 54,9% una risposta parziale; il 36,4% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile. La durata mediana della risposta in tale momento era di 14,8 mesi (IC al 95%: 13,8; 16,9), dove l’81,3% dei pazienti in risposta ha avuto una risposta ≥ 6 mesi (IC al 95%: 71,9; 87,8). I risultati di efficacia derivati da un cut-off dei dati aggiornato con durata mediana del follow-up di 20,5 mesi (intervallo: da 0,7 a 31,4 mesi) sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast01 (set per l’analisi intent-to-treat)

DESTINY-Breast01 n = 184
Tasso di risposta obiettiva confermata (IC al 95%)*
5
61,4% (54,0; 68,5)
Risposta completa (CR) 6,5%
Risposta parziale (PR) 54,9%
Durata della risposta
Mediana, mesi (IC al 95%) 20,8 (15,0; NR)
% con durata della risposta ≥ 6 mesi (IC al 95%)1 81,5% (72,2; 88,0)

IC al 95% della ORR calcolato con il metodo di Clopper-Pearson IC = intervallo di confidenza Gli IC al 95% sono calcolati con il metodo di Brookmeyer-Crowley

*Le risposte confermate (mediante revisione centrale indipendente in cieco) sono state definite come risposta registrata di CR/PR, confermata da imaging ripetuto non meno di 4 settimane dopo la visita in cui la risposta è stata osservata per la prima volta †Dei 184 pazienti, il 35,9% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile ‡Comprende 73 pazienti con dati censurati

§Basata sulla stima di Kaplan-Meier NR = non raggiunta L’attività antitumorale è risultata consistente tra i sottogruppi prespecificati sulla base della precedente terapia con pertuzumab e dello stato dei recettori ormonali.

Cancro della mammella HER2-low DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Breast04, uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, che ha arruolato 557 pazienti adulti con cancro della mammella HER2-low non resecabile o metastatico. Lo studio includeva 2 coorti: 494 pazienti positivi ai recettori ormonali (HR+) e 63 pazienti negativi ai recettori ormonali (HR-). L’espressione HER2 low era definita come IHC 1+ (definito come colorazione di membrana lieve, parziale in più del 10% delle cellule tumorali) o IHC 2+/ISH-, come determinato dal test PATHWAY/VENTANA anti-HER- 2/neu (4B5) valutato presso un laboratorio centrale. I pazienti dovevano aver ricevuto precedente chemioterapia nel contesto metastatico o aver sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Secondo i criteri di inclusione, i pazienti che erano HR+ dovevano aver ricevuto almeno una terapia endocrina e non essere eleggibili a ulteriore terapia endocrina al momento della randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) mediante infusione endovenosa ogni tre settimane o chemioterapia a scelta dal medico (N = 184, eribulina 51,1%, capecitabina 20,1%, gemcitabina 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% o paclitaxel 8,2%). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato HER2 definito tramite IHC dei campioni tumorali (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-), numero di precedenti linee di chemioterapia nel contesto metastatico (1 o 2) e stato HR/precedente trattamento con inibitori di CDK4/6 (HR+ con precedente trattamento a base di inibitori di CDK4/6, HR+ senza precedente trattamento a base di inibitori di CDK4/6, o HR-). Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening e pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. Sono stati esclusi anche pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche o con performance status ECOG > 1.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nei pazienti con cancro della mammella HR+ valutata mediante BICR secondo RECIST v1.1. Gli endpoint secondari chiave di efficacia erano la PFS valutata mediante BICR secondo RECIST v1.1 nella popolazione complessiva (tutti i pazienti randomizzati HR+ e HR-), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) nei pazienti HR+ e la OS nella popolazione complessiva. Gli endpoint secondari erano ORR, DOR e gli esiti riferiti dal paziente (Patient-Reported Outcomes, PRO).

Le caratteristiche demografiche e tumorali al basale risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Le caratteristiche dei 557 pazienti randomizzati erano: età mediana 57 anni (intervallo da 28 a 81); il 23,5% aveva un’età di 65 anni o oltre, il 99,6% era di sesso femminile e lo 0,4% era di sesso maschile; il 47,9% era di etnia bianca, il 40,0% asiatica e l’1,8% nera o afroamericana. I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 (54,8%) o 1 (45,2%) al basale; il 57,6% era IHC 1+, il 42,4% era IHC 2+/ISH-; l’88,7% era HR+ e l’11,3% HR-; il 69,8% presentava metastasi epatiche, il 32,9% metastasi polmonari e il 5,7% metastasi cerebrali. La percentuale di pazienti trattata in precedenza con antracicline nel contesto (neo)adiuvante era pari al 46,3% e, nel contesto localmente avanzato e/o metastatico, pari al 19,4%. Nel contesto metastatico, i pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti linee di terapia sistemica (intervallo: da 1 a 9), di cui il 57,6% aveva ricevuto 1 e il 40,9% 2 precedenti regimi di chemioterapia; il 3,9% presentava una progressione precoce (i cosiddetti early- progressor, progressione nel contesto neo/adiuvante). Nei pazienti HR+, il numero mediano di precedenti linee di terapia endocrina era 2 (intervallo: da 0 a 9) e il 70% aveva ricevuto un precedente trattamento con inibitori di CDK4/6.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 7 e nelle Figure 5 e 6.

Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast04

Parametro di efficacia Coorte HR+ Popolazione complessiva (coorte HR+ e HR-)
Enhertu N = 331 Chemioterapia N = 163 Enhertu N = 373 Chemioterapia N = 184
Sopravvivenza globale (OS)
Numero di eventi (%) 126 (38,1) 73 (44,8) 149 (39,9) 90 (48,9)
Mediana, mesi (IC al 95%) 23,9 (20,8; 24,8) 17,5 (15,2; 22,4) 23,4 (20,0; 24,8) 16,8 (14,5; 20,0)
Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC al 95%) 0,64 (0,48; 0,86) 0,64 (0,49; 0,84)
Valore p 0,0028 0,001
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo BICR
Numero di eventi (%) 211 (63,7) 110 (67,5) 243 (65,1) 127 (69,0)
Mediana, mesi (IC al 95%) 10,1 (9,5; 11,5) 5,4 (4,4; 7,1) 9,9 (9,0; 11,3) 5,1 (4,2; 6,8)
Rapporto di rischio (Hazard ratio)
(IC al 95%)
0,51 (0,40; 0,64) 0,50 (0,40; 0,63)
Valore p < 0,0001 < 0,0001
Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata secondo BICR*
n (%) 175 (52,6) 27 (16,3) 195 (52,3) 30 (16,3)
IC al 95% 47,0; 58,0 11,0; 22,8 47,1; 57,4 11,3; 22,5
Risposta completa n (%) 12 (3,6) 1 (0,6) 13 (3,5) 2 (1,1)
Risposta parziale n (%) 164 (49,2) 26 (15,7) 183 (49,1) 28 (15,2)
Durata della risposta secondo BICR*
Mediana, mesi (IC al 95%) 10,7 (8,5; 13,7) 6,8 (6,5; 9,9) 10,7 (8,5; 13,2) 6,8 (6,0; 9,9)

IC = intervallo di confidenza

*Secondo i dati ricavati dalla scheda raccolta dati della coorte HR+: N = 333 per il braccio Enhertu e N = 166 per il braccio chemioterapia.

Il beneficio in termini di OS e PFS è risultato consistente tra i sottogruppi prespecificati, compresi stato HR, precedente trattamento con inibitori di CDK4/6, numero di precedenti regimi chemioterapici e stato IHC 1+ e IHC 2+/ISH-. Nel sottogruppo HR-, l’OS mediana è risultata pari a 18,2 mesi (IC al 95%: 13,6; non stimabile) nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a 8,3 mesi (IC al 95%: 5,6; 20,6) nei pazienti randomizzati alla chemioterapia con un rapporto di rischio (Hazard Ratio) di 0,48 (IC al 95%: 0,24; 0,95). La PFS mediana è stata pari a 8,5 mesi (IC al 95%: 4,3; 11,7) nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a 2,9 mesi (IC al 95%: 1,4; 5,1) nei pazienti randomizzati alla chemioterapia con un rapporto di rischio (Hazard Ratio) di 0,46 (IC al 95%: 0,24; 0,89).

Figura 5: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione complessiva)

<.. image removed ..> Figura 6: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR (popolazione complessiva) <.. image removed ..> Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate in DESTINY-Lung02, uno studio di fase 2 randomizzato, che ha valutato due livelli di dose. L’assegnazione del dosaggio del trattamento era in cieco per i pazienti e gli sperimentatori. Lo studio includeva pazienti adulti con NSCLC metastatico HER2-mutato che avevano ricevuto almeno un regime contenente chemioterapia a base di platino.

L’identificazione di una mutazione attivante di HER2 (ERBB2) è stata determinata prospetticamente nel tessuto tumorale da laboratori locali mediante test validati, quali sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS), reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR) o spettrometria di massa. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Enhertu a una dose rispettivamente di 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg ogni 3 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per precedente trattamento anti-recettore-1 di morte cellulare programmata (PD-1) e/o anti-ligando-1 di morte cellulare programmata (PD-L1) (si vs no). Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening e cardiopatia clinicamente significativa. I pazienti sono stati inoltre esclusi per metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche o performance status ECOG >1.

L’endpoint primario di efficacia era l’ORR confermata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. L’endpoint secondario di efficacia era la DOR.

Dei 102 pazienti arruolati nel braccio trattato con la dose di 5,4 mg/kg, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: età mediana 59,4 anni (intervallo: da 31 a 84); donne (63,7%); asiatici (63,7%), bianchi (22,5%) o altro (13,7%); performance status ECOG pari a 0 (28,4%) o 1 (71,6%); il 97,1% aveva una mutazione nel dominio della chinasi di ERBB2, il 2,9% nel dominio extracellulare; il 96,1% aveva una mutazione HER2 nell’esone 19 o nell’esone 20; il 34,3% aveva metastasi cerebrali stabili; il 46,1% era ex fumatore, nessuno era fumatore attivo; il 21,6% era stato sottoposto a precedente resezione del polmone. Nel contesto metastatico, il 32,4% era stato sottoposto a più di 2 terapie sistemiche precedenti, il 100% aveva ricevuto una terapia a base di platino, il 73,5% aveva ricevuto una terapia anti-PD-1/PD-L1 e il 50,0% era stato precedentemente trattato con terapia a base di platino e terapia anti-PD-1/PD-L1 in associazione.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 8. La durata mediana del follow-up è stata di 11,5 mesi (cut-off dei dati: 23 dicembre 2022).

Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Lung02

Parametro di efficacia DESTINY-Lung02
5,4 mg/kg
N = 102
Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata secondo BICR
n (%) 50 (49,0)
(IC al 95%)* (39,0; 59,1)
Risposta completa (CR) n (%) 1 (1,0)
Risposta parziale (PR) n (%) 49 (48,0)
Durata della risposta
Mediana, mesi (IC al 95%) 5 16,8 (6,4; NS)

* IC al 95% calcolato con il metodo di Clopper-Pearson IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile † IC al 95% calcolato con il metodo di Brookmeyer-Crowley

Cancro dello stomaco

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Gastric02, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, condotto presso centri in Europa e negli Stati Uniti. Lo studio ha arruolato pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico HER2-positivo, che hanno avuto una progressione a un precedente trattamento con regime a base di trastuzumab. La positività a HER2 dei pazienti, definita come HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positiva, doveva essere confermata a livello centrale. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva il trattamento con steroidi o di ILD/polmonite allo screening, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 6,4 mg/kg ogni tre settimane fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) valutato mediante ICR secondo RECIST v1.1. Gli endpoint secondari erano DOR e OS.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale dei 79 pazienti arruolati nello studio DESTINY-Gastric02, erano: età mediana 61 anni (intervallo: da 20 a 78); il 72% era di sesso maschile; l’87% era di etnia bianca, il 5,0% asiatica e l’1,0% nera o afro-americana. I pazienti presentavano un performance status ECOG pari a 0 (37%) o 1 (63%); il 34% aveva adenocarcinoma dello stomaco e il 66% adenocarcinoma della GEJ; l’86% era IHC 3+ e il 13% IHC 2+/ISH-positivo; il 63% presentava metastasi epatiche.

I risultati di efficacia per ORR e DOR sono riepilogati nella Tabella 9.

Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Gastric02 (set per l’analisi completa*)

Parametro di efficacia DESTINY-Gastric02 N = 79
Data di cut-off dei dati 8 novembre 2021
Tasso di risposta obiettiva confermata5
% (IC al 95%)
41,8 (30,8; 53,4)
Risposta completa n (%) 4 (5,1)
Risposta parziale n (%) 29 (36,7)
Durata della risposta
Mediana1, mesi (IC al 95%)
8,1 (5,9; NS)

NS = non stimabile

*Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu

†Parametro valutato mediante revisione centrale indipendente

‡Calcolato con il metodo di Clopper-Pearson

§Basata sulla stima di Kaplan-Meier ¶Calcolato con il metodo di Brookmeyer e Crowley

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Gastric01, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, randomizzato, condotto presso centri in Giappone e nella Corea del Sud. Questo studio di supporto ha incluso pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico HER2-positivo, che hanno avuto una progressione ad un trattamento con almeno due precedenti regimi, che includevano trastuzumab, un agente a base di fluoropirimidine e un agente a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con Enhertu (N = 126) o chemioterapia scelta dal medico: irinotecan (N = 55) o paclitaxel (N = 7). Campioni di tumore erano richiesti per dimostrare la positività a HER2 a livello centrale, definita come HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positiva. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva il trattamento con steroidi o di ILD/polmonite allo screening, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) non confermato, valutato mediante ICR sulla base di RECIST v1.1. La sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la DOR e la ORR confermata erano endpoint secondari.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano simili tra i bracci di trattamento. L’età mediana dei 188 pazienti era di 66 anni (intervallo: da 28 a 82); il 76% era di sesso maschile; il 100% era di etnia asiatica. I pazienti presentavano un performance status ECOG pari a 0 (49%) o 1 (51%); l’87% aveva adenocarcinoma dello stomaco e il 13% adenocarcinoma della GEJ; il 76% era IHC 3+ e il 23% IHC 2+/ISH-positivo; il 54% presentava metastasi epatiche; il 29% aveva metastasi polmonari; la somma dei diametri delle lesioni target era < 5 cm nel 47%, da ≥ 5 a < 10 cm nel 30% e ≥ 10 cm nel 17%; il 55% era stato trattato con due e il 45% con tre o più regimi precedenti nel contesto localmente avanzato o metastatico.

I risultati di efficacia (data di cut-off dei dati: 3 giugno 2020) per Enhertu (n = 126) rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (n = 62) erano una ORR confermata 39,7% (IC al 95%: 31,1; 48,8) vs. 11,3% (IC al 95%: 4,7; 21,9). Il tasso di risposta completa era 7,9% vs. 0% e il tasso di risposta parziale era 31,7% vs. 11,3%. Risultati di efficacia aggiuntivi per Enhertu rispetto alla chemioterapia scelta dal medico erano una DOR mediana di 12,5 mesi (IC al 95%: 5,6; NS) vs. 3,9 mesi (IC al 95%: 3,0; 4,9). La PFS mediana era 5,6 mesi (IC al 95%: 4,3; 6,9) vs. 3,5 mesi (IC al 95%: 2,0; 4,3; hazard ratio = 0,47 [IC al 95%: 0,31; 0,71]). Un’analisi della OS, prespecificata a 133 decessi, ha mostrato un beneficio di sopravvivenza con il trattamento con Enhertu rispetto al gruppo trattato con la chemioterapia scelta dal medico (hazard ratio = 0,60). L’OS mediana era pari a 12,5 mesi (IC al 95%: 10,3; 15,2) nel gruppo Enhertu e 8,9 mesi (IC al 95%: 6,4; 10,4) nel gruppo chemioterapia scelta dal medico.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro della mammella, NSCLC e cancro dello stomaco (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Trastuzumab deruxtecan è somministrato per via endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) di trastuzumab deruxtecan e dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, era stimato rispettivamente in 2,68 L e 28,0 L.

In vitro, il legame medio alle proteine plasmatiche umane di DXd era di circa il 97%.

In vitro, il rapporto di concentrazione sangue/plasma di DXd era di circa 0,6. Biotrasformazione

Trastuzumab deruxtecan subisce clivaggio intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali per il rilascio di DXd.

L’anticorpo monoclonale IgG1 HER2 umanizzato si degrada prevedibilmente in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, analogamente a quanto avviene per le IgG endogene.

Studi del metabolismo condotti in vitro in microsomi epatici umani indicano che DXd viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 tramite vie ossidative.

Eliminazione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab deruxtecan in pazienti con cancro della mammella metastatico HER2-positivo, cancro della mammella HER2-low o NSCLC HER2-mutato, la clearance di trastuzumab deruxtecan era calcolata in 0,4 L/giorno e la clearance di DXd era 18,4 L/ora. Nei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco e della GEJ localmente avanzato o metastatico, la clearance di trastuzumab deruxtecan era superiore del 20% rispetto ai pazienti con cancro della mammella metastatico HER2-positivo. Nel 3° ciclo, l’emivita di eliminazione (t1/2) apparente di trastuzumab deruxtecan e di DXd rilasciato era di circa 7 giorni. È stato osservato un moderato accumulo di trastuzumab deruxtecan (circa il 35% nel 3° ciclo, rispetto al 1° ciclo).

Dopo somministrazione endovenosa di DXd ai ratti, la via di escrezione principale era costituita dalle feci attraverso la via biliare. DXd è risultato il componente più abbondante nelle urine, nelle feci e nella bile. Dopo somministrazione endovenosa singola di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) alle scimmie, DXd rilasciato immodificato era il componente più abbondante nelle urine e nelle feci.

L’escrezione di DXd non è stata studiata nell’uomo. Interazioni in vitro

Effetti di Enhertu sulla farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i principali enzimi del CYP450, inclusi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A. Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP o BSEP.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di Enhertu

In vitro, DXd è risultato un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP. Non si prevedono interazioni clinicamente significative con medicinali che sono inibitori dei trasportatori MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B o BCRP (vedere paragrafo 4.5).

Linearità/Non linearità

L’esposizione a trastuzumab deruxtecan e a DXd rilasciato, con somministrazione per via endovenosa, è aumentata in proporzione alla dose nell’intervallo da 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (circa da 0,6 a 1,5 volte la dose raccomandata) con variabilità interindividuale da bassa a moderata. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la variabilità interindividuale nella clearance di eliminazione di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente del 24% e del 28%, mentre per il volume di distribuzione centrale è stata rispettivamente del 16% e del 55%. La variabilità intraindividuale nei valori di AUC (area sotto la curva concentrazione sierica/tempo) di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente dell’8% e del 14%.

Popolazioni speciali

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età (20-96 anni), la razza, l’origine etnica, il sesso e il peso corporeo non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a trastuzumab deruxtecan o a DXd rilasciato.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (intervallo: 20-96 anni) non ha influito sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (stimata con il metodo di Cockcroft-Gault), la farmacocinetica di DXd rilasciato non è stata influenzata da una compromissione renale lieve o moderata, rispetto a una funzionalità renale normale (CLcr ≥ 90 mL/min).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione epatica. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’impatto delle variazioni sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non è clinicamente significativo. I dati per i pazienti con bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non sono sufficienti per trarre conclusioni e non sono disponibili dati per i pazienti con bilirubina totale > 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan in bambini o adolescenti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli animali sono state osservate tossicità negli organi linfatici ed emopoietici, nell’intestino, nei reni, nei polmoni, nei testicoli e nella cute, dopo la somministrazione di trastuzumab deruxtecan a livelli di esposizione all’inibitore della topoisomerasi I (DXd) al di sotto dell’esposizione plasmatica clinica. In questi animali, i livelli di esposizione dell’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) erano simili o superiori all’esposizione plasmatica clinica.

DXd è risultato clastogenico sia in un test in vivo del micronucleo del midollo osseo di ratto sia in un test in vitro di aberrazione cromosomica nel polmone di criceto cinese e non è risultato mutageno in un test in vitro di retromutazione batterica

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con trastuzumab deruxtecan.

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati da studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi.

Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione o dello sviluppo negli animali con trastuzumab deruxtecan. Sulla base degli studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan e DXd sono risultati tossici per le cellule a divisione rapida (organi linfatici/emopoietici, intestino o testicoli), e DXd è risultato genotossico, suggerendo un potenziale di embriotossicità e teratogenicità.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Per la ricostituzione o la diluizione, non deve essere utilizzata una soluzione per infusione di sodio cloruro poiché può causare la formazione di particolato.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino chiuso

4 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Soluzione diluita

Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita diluita in sacche per infusione contenenti soluzione di glucosio al 5% può essere conservata a temperatura ambiente (≤ 30 °C) per un massimo di 4 ore, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Questi tempi di conservazione si calcolano a partire dal momento della ricostituzione.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Enhertu è fornito in un flaconcino di vetro borosilicato ambrato di tipo 1 da 10 mL, chiuso da un tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata e con capsula di chiusura con ghiera a strappo gialla in polipropilene/alluminio.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Devono essere utilizzate procedure adeguate per la preparazione di medicinali chemioterapici. Deve essere utilizzata una tecnica asettica adeguata per le seguenti procedure di ricostituzione e diluizione.

Ricostituzione

Ricostituire immediatamente prima della diluizione.

È possibile che sia necessario più di un flaconcino per una dose completa. Calcolare la dose (mg), il volume totale richiesto di soluzione di Enhertu ricostituita e il numero di flaconcini di Enhertu necessari (vedere paragrafo 4.2).

Ricostituire ogni flaconcino da 100 mg utilizzando una siringa sterile per iniettare lentamente 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili in ciascun flaconcino, al fine di ottenere una concentrazione finale di 20 mg/mL.

Fare roteare delicatamente il flaconcino fino alla completa dissoluzione. Non agitare.

Se non vengono utilizzati immediatamente, conservare i flaconcini di Enhertu ricostituito in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore dal momento della ricostituzione, protetti dalla luce. Non congelare.

Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.

Diluizione

Prelevare la quantità calcolata dal flaconcino (o flaconcini) usando una siringa sterile. Ispezionare la soluzione ricostituita per rilevare l’eventuale presenza di particolato o alterazione del colore. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o se la soluzione è torbida o presenta alterazioni di colore.

Diluire il volume calcolato di Enhertu ricostituito in una sacca per infusione contenente 100 mL di soluzione di glucosio al 5%. Non usare una soluzione di sodio cloruro (vedere paragrafo 6.2). Si raccomanda una sacca per infusione di polivinilcloruro o poliolefina (copolimero di etilene e polipropilene).

Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare completamente la soluzione. Non agitare.

Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.

Se non viene utilizzata immediatamente, conservare a temperatura ambiente per un massimo di 4 ore incluso il tempo di preparazione e infusione, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Non congelare.

Eliminare la parte inutilizzata eventualmente rimasta nel flaconcino.

Somministrazione

Se la soluzione per infusione è stata conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C), si raccomanda di lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione, protetta dalla luce.

Somministrare Enhertu come infusione endovenosa esclusivamente con un filtro in linea in polieteresolfone (PES) o polisolfone (PS) da 0,20 o 0,22 micron.

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di

90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo (vedere paragrafo 4.2).

Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.

Non miscelare Enhertu con altri medicinali e non somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea infusionale.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/20/1508/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 18 gennaio 2021 Data del rinnovo più recente: 28 ottobre 2022

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/11/2023

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Enhertu – infus 1 flac polv 100 mg (Trastuzumab Deruxtecan)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), FBT, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01FD04 AIC: 049328014 Prezzo: 3474,32 Ditta: Daiichi Sankyo Italia Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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