Enhertu
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enhertu: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Enhertu 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di trastuzumab deruxtecan. Dopo la ricostituzione, un flaconcino da 5 mL di soluzione contiene 20 mg/mL di trastuzumab deruxtecan (vedere paragrafo 6.6).
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato (Antibody-Drug Conjugate, ADC) che contiene un anticorpo monoclonale (Monoclonal Antibody, mAb) IgG1 umanizzato anti-HER2 con la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, prodotto da cellule di mammifero (ovaio di criceto cinese), legato in modo covalente a DXd, un derivato di exatecan e un inibitore della topoisomerasi I, tramite un linker scindibile tetrapeptidico. A ciascuna molecola di anticorpo si legano circa 8 molecole di deruxtecan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco-giallastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto uno o più precedenti regimi a base di anti-HER2.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Enhertu deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.
Enhertu non deve essere sostituito con trastuzumab o trastuzumab emtansine.
I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan devono avere stato tumorale HER2-positivo documentato, definito come punteggio di 3 + mediante esame immunoistochimico (IHC) o rapporto ≥ 2,0 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non sia disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.
Posologia
La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.
La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti.
Se il paziente sviluppa sintomi correlati all’infusione, la velocità di infusione di Enhertu deve essere diminuita o l’infusione deve essere sospesa. Enhertu deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni severe legate all’infusione.
Premedicazione
Enhertu è emetogeno (vedere paragrafo 4.8), che comprende nausea e/o vomito ritardati. Prima di ogni dose di Enhertu, i pazienti devono essere sottoposti a terapia preventiva con un regime di associazione basato su due o tre medicinali (ad es. desametasone con un antagonista del recettore 5-HT3 e/o un antagonista del recettore NK1, nonché altri medicinali come indicato) per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia.
Modifiche della dose
La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea, la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Enhertu, secondo le linee guida riportate nelle Tabelle 1 e 2.
La dose di Enhertu non deve essere nuovamente aumentata dopo una precedente riduzione.
Tabella 1. Schema di riduzione della dose
| Schema di riduzione della dose (Dose iniziale di 5,4 mg/kg) | Dose da somministrare |
|---|---|
| Prima riduzione della dose | 4,4 mg/kg |
| Seconda riduzione della dose | 3,2 mg/kg |
| Necessità di un’ulteriore riduzione della dose | Interrompere il trattamento |
Tabella 2. Modifiche della dose per reazioni avverse
| Reazione avversa | Severità | Modifica del trattamento |
|---|---|---|
| Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite | ILD/polmonite asintomatica (grado 1) |
Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 0, poi: 28 giorni dalla data di insorgenza, mantenere la dose; (vedere paragrafo 4.4). |
| ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore) |
in caso di risoluzione entro
in caso di risoluzione dopo più di 28 giorni dalla data di insorgenza, ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1); considerare la possibilità di trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta ILD/polmonite Interrompere definitivamente Enhertu.
Avviare sollecitamente un trattamento con corticosteroidi non
| Reazione avversa | Severità | Modifica del trattamento | |
|---|---|---|---|
| appena si sospetta ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Neutropenia | Grado 3 (meno di 1,0-0,5 × 109/L) | ||
| Grado 4 (meno di 0,5 × 109/L) | |||
| Neutropenia febbrile |
Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 109/L e temperatura superiore a 38,3 °C, o temperatura di 38 °C o superiore che persiste per più di un’ora. |
||
| Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF) | LVEF superiore al 45% e diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20% | ||
| LVEF dal 40% al 45% | E diminuzione assoluta rispetto al basale inferiore al 10% | ||
| E diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20% | il trattamento con Enhertu alla stessa dose. | ||
| LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20% | definitivamente Enhertu. | ||
| Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica | |||
Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 2 o inferiore, poi mantenere la dose.
Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 2 o inferiore.
Ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1).
Sospendere Enhertu fino a risoluzione.
Ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1).
Continuare il trattamento con Enhertu.
Continuare il trattamento con Enhertu.
Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.
Sospendere Enhertu.
Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.
In caso di mancato ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, interrompere definitivamente Enhertu.
In caso di ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, riprendere
Sospendere Enhertu
Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.
In caso di conferma di LVEF inferiore al 40% o di diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, interrompere Interrompere definitivamente Enhertu.
I gradi di tossicità sono conformi ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
Dose dimenticata o assunta in ritardo
Se si dimentica o si assume in ritardo una dose programmata, la dose deve essere somministrata non appena possibile senza attendere il ciclo successivo previsto. Lo schema di somministrazione deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. L’infusione deve essere somministrata alla dose e alla velocità tollerate dal paziente nell’infusione più recente.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto un aggiustamento della dose di Enhertu nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni.
Compromissione renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa a causa di dati insufficienti. Nei pazienti con compromissione renale moderata è stata osservata un’incidenza più elevata di ILD/polmonite di grado 1 e 2 che ha comportato un aumento di interruzioni della terapia. I pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere attentamente monitorati per reazioni avverse comprese ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), indipendentemente dal livello di aspartato transaminasi (AST). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, a causa di dati insufficienti; pertanto, tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Enhertu nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Enhertu è per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato come infusione endovenosa. Enhertu non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Con Enhertu sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati casi con esito fatale. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ILD/polmonite. Evidenze di ILD/polmonite devono essere oggetto di accertamenti immediati. I pazienti con sospetta ILD/polmonite devono essere valutati mediante esame radiografico, preferibilmente con tomografia computerizzata (TC). Si deve considerare la possibilità di consultare uno pneumologo. Per ILD/polmonite asintomatica (grado 1), considerare il trattamento con corticosteroidi (ad es.
≥ 0,5 mg/kg/die di prednisolone o equivalente). Enhertu deve essere sospeso fino al recupero a grado 0 e può essere ripreso secondo le istruzioni contenute nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Per ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore), iniziare prontamente il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥ 1 mg/kg/die di prednisolone o equivalente) e continuare per almeno 14 giorni, quindi procedere alla riduzione graduale per almeno 4 settimane. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi positiva per ILD/polmonite o i pazienti con compromissione renale moderata o severa possono essere a maggior rischio di sviluppare ILD/polmonite e devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia
Negli studi clinici condotti con Enhertu sono stati segnalati casi di neutropenia, inclusa neutropenia febbrile. Deve essere monitorata la conta ematica prima di iniziare il trattamento con Enhertu, prima di ogni dose e quando clinicamente indicato. In base alla severità della neutropenia, può essere necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.2).
Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta
Con le terapie anti-HER2 è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).
Prima di iniziare Enhertu e a intervalli regolari durante il trattamento, come clinicamente indicato, devono essere eseguiti i test standard della funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o angiocardioscintigrafia all’equilibrio [MUGA]) per la valutazione della LVEF. La riduzione della LEVF deve essere gestita mediante sospensione del trattamento. In caso di LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, Enhertu deve essere interrotto definitivamente. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità embriofetale
Enhertu può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l’uso di trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d’azione, anche il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, può causare danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Enhertu. La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di Enhertu. I pazienti con partner femminili in età fertile devono essere avvisati di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti con compromissione epatica moderata o severa
I dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e sono assenti nei pazienti con compromissione epatica severa. Poiché le principali vie di eliminazione dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, sono il metabolismo e l’escrezione biliare, Enhertu deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante con ritonavir, un inibitore di OATP1B, CYP3A e P-gp, o con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A e della P-gp, non ha determinato un aumento clinicamente significativo (circa 10-20%) delle esposizioni a trastuzumab deruxtecan o all’inibitore della topoisomerasi I, DXd, rilasciato. Non è richiesto un aggiustamento della dose durante la somministrazione concomitante di trastuzumab deruxtecan con medicinali che sono inibitori del CYP3A o dei trasportatori OATP1B o P-gp (vedere paragrafo 5.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Enhertu.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose.
Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di Enhertu in donne in gravidanza non esistono. Tuttavia, trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l’uso di trastuzumab durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, alcuni dei quali manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d’azione, è prevedibile che il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, causi danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
La somministrazione di Enhertu in donne in gravidanza non è raccomandata e le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto prima di iniziare una gravidanza. Le donne che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento con Enhertu o nei 7 mesi successivi all’ultima dose di Enhertu, si raccomanda un attento monitoraggio.
Allattamento
Non è noto se trastuzumab deruxtecan sia escreto nel latte materno. L’IgG umana è secreta nel latte materno e il potenziale di assorbimento e di reazioni avverse gravi per il lattante è sconosciuto.
Pertanto, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Enhertu o per 7 mesi dopo l’ultima dose. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e/o il beneficio della terapia con Enhertu per la donna.
Fertilità
Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati dagli studi di tossicità negli animali, Enhertu può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi. Non è noto se trastuzumab deruxtecan o suoi metaboliti si rilevino nel liquido seminale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere avvisati di richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per il tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo la dose finale di Enhertu.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Enhertu può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifestino stanchezza, cefalea o capogiro durante il trattamento con Enhertu (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La popolazione di sicurezza aggregata è stata valutata in relazione ai pazienti che negli studi clinici hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu 5,4 mg/kg (n = 573) in diversi tipi di tumore. La durata mediana del trattamento in questa popolazione aggregata è stata di 11,3 mesi (intervallo: da 0,7 a 37,9 mesi).
Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (77,0%), stanchezza (57,2%), vomito (46,8%), alopecia (38,0%), neutropenia (34,6%), stipsi (33,9%), appetito ridotto (33,7%), anemia (32,3%), diarrea (30,7%), dolore muscoloscheletrico (27,4), transaminasi aumentate (24,4), leucopenia (24,1), trombocitopenia (23,0%) e infezioni delle vie respiratorie superiori (22,7%).
Le reazioni avverse di grado 3 o 4 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) sono state neutropenia (17,5%), anemia (8,4%), stanchezza (6,3%), nausea 6,3%), leucopenia (5,9%), trombocitopenia (5,8), linfopenia (4,4%), ipokaliemia (4,0%), transaminasi aumentate (2,8%), vomito (2,6%), diarrea (2,1%), infezione polmonare (1,4%), neutropenia febbrile (1,4%) e appetito ridotto (1,2%). Reazioni avverse di grado 5 si sono verificate nell’1,6% dei pazienti, tra queste è compresa l’ILD(1,4%).
Sospensioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 33,9% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a sospensione della dose sono state neutropenia (14,0%), stanchezza (3,8%), leucopenia (3,7%), trombocitopenia (3,3%), anemia (3,3%), infezione delle vie respiratorie superiori (3,0%), nausea (2,6%), ILD (2,4%) e infezione polmonare (2,3%). Riduzioni della dose si sono verificate nel 18,8% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a riduzione della dose sono state nausea (4,9%), stanchezza (3,7%) e neutropenia (3,0%). L’interruzione della terapia a causa di una reazione avversa si è verificata nell’11,9% dei pazienti trattati con Enhertu. La reazione avversa più frequente associata a interruzione definitiva del trattamento è stata l’ILD (8,6%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu in studi clinici sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse in pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg per diversi tipi di tumore
| Classificazione per sistemi e organi/termine preferito o termine raggruppato | Frequenza |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Infezione delle vie respiratorie superioria | Molto comune |
| Infezione polmonare | Comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Neutropeniab | Molto comune |
| Anemiac | Molto comune |
| Leucopeniad | Molto comune |
| Trombocitopeniae | Molto comune |
| Linfopeniaf | Molto comune |
| Neutropenia febbrile | Comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Ipokaliemiag | Molto comune |
| Appetito ridotto | Molto comune |
| Disidratazione | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Cefaleah | Molto comune |
| Capogiro | Molto comune |
| Disgeusia | Comune |
| Patologie dell’occhio | |
| Visione offuscata | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Malattia polmonare interstizialei | Molto comune |
| Dispnea | Molto comune |
| Tosse | Molto comune |
| Epistassi | Molto comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Nausea | Molto comune |
| Vomito | Molto comune |
| Diarrea | Molto comune |
| Dolore addominalej | Molto comune |
| Stipsi | Molto comune |
| Stomatitek | Molto comune |
| Dispepsia | Molto comune |
| Classificazione per sistemi e organi/termine preferito o termine raggruppato | Frequenza |
|---|---|
| Patologie epatobiliari | |
| Transaminasi aumentatel | Molto comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Alopecia | Molto comune |
| Eruzione cutaneam | Comune |
| Iperpigmentazione cutanean | Comune |
| Prurito | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Dolore muscoloscheletricoo | Molto comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Stanchezzap | Molto comune |
| Piressia | Molto comune |
| Edema periferico | Comune |
| Esami diagnostici | |
| Frazione di eiezione ridottaq | Molto comune |
| Peso diminuito | Molto comune |
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Comune |
| Bilirubina ematica aumentatar | Comune |
| Creatinina ematica aumentata | Comune |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Reazioni correlate a infusiones | Comune |
a Comprende influenza, malattia simil-influenzale, nasofaringite, faringite, sinusite, rinite e infezione delle vie respiratorie superiori.
b Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.
c Comprende anemia, emoglobina ridotta, conta eritrocitaria diminuita ed ematocrito diminuito.
d Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita.
e Comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
f Comprende linfopenia e conta linfocitaria diminuita.
g Comprende ipokaliemia e potassio ematico diminuito.
h Comprende cefalea, cefalea sinusale ed emicrania.
i Malattia polmonare interstiziale comprende eventi confermati come ILD: polmonite (n = 34), malattia polmonare interstiziale (n = 24), polmonite in via di organizzazione (n = 4), infezione polmonare (n = 1), massa polmonare (n = 1), insufficienza respiratoria acuta (n = 1), infiltrazione polmonare (n = 1), linfangite (n = 1), fibrosi polmonare (n = 1), insufficienza respiratoria (n = 4) e alveolite (n = 2).
j Comprende fastidio addominale, dolore gastrointestinale, dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore.
k Comprende stomatite, ulcera aftosa, ulcerazione della bocca, erosione della mucosa orale, eruzione vescicolare della mucosa orale ed eruzione della mucosa orale.
l Comprende transaminasi aumentate, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, prova di funzionalità epatica anormale e funzione epatica anormale.
m Comprende eruzione cutanea, esantema pustoloso ed eruzione maculo-papulosa.
n Comprende iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della pelle e disturbo della pigmentazione.
o Comprende dolore dorsale, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, dolore osseo, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico e fastidio agli arti.
p Comprende astenia, stanchezza, malessere e letargia.
q Comprende parametri di laboratorio di LVEF ridotta (n = 86) e/o termini preferiti di frazione di eiezione ridotta (n = 12), insufficienza cardiaca (n = 1), insufficienza cardiaca congestizia (n = 1) e disfunzione del ventricolo sinistro (n = 1).
r Comprende bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata e bilirubina ematica non coniugata aumentata.
s Casi di reazioni correlate a infusione comprendono reazione correlata a infusione (n = 11), ipersensibilità (n = 2) e rossore (n = 1).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 573), ILD si è verificata nel 12,0% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (2,6%) e di grado 2 (7,3%). I casi di grado 3 si sono verificati nello 0,7% e non si sono verificati casi di grado 4. Eventi di grado 5 si sono verificati nell’1,4% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 1,1 a 20,8) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Neutropenia
Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici (n = 573) per diversi tipi di tumore, la neutropenia è stata segnalata nel 34,6% dei pazienti e il 17,5% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 54 giorni (intervallo: da 1 giorno a 18,0 mesi) e la durata mediana del primo evento è stata di 22 giorni (intervallo: da 2 giorni a 9,0 mesi). Neutropenia febbrile è stata segnalata nell’1,4% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta
Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 573), la riduzione della LVEF è stata segnalata in 15 pazienti (2,6%), di cui 2 (0,3%) casi erano di grado 1, 11 (1,9%) di grado 2 e 2 (0,3%) di grado 3. La frequenza osservata di LVEF ridotta, sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o MUGA), è stata di 85/539 (15,8%) per i casi di grado 2 e 1 (0,2%) per i casi di grado 3. Il trattamento con Enhertu non è stato studiato in pazienti con LVEF inferiore al 50% prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.2) Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Tra tutte le dosi valutate negli studi clinici, il 2,1% (27/1 311) dei pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi verso trastuzumab deruxtecan dopo il trattamento con Enhertu. L’incidenza degli anticorpi neutralizzanti contro trastuzumab deruxtecan è stata dello 0,1% (1/1 311). Non vi è stata alcuna associazione tra lo sviluppo di anticorpi e le reazioni di tipo allergico.
Popolazione pediatrica
La sicurezza non è stata stabilita in questa popolazione. Anziani Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici in diversi tipi di tumore (n = 573), il 25,0% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 4,2% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. È stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (51,7%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (41,4%), con conseguente maggior numero di interruzioni dovute a reazioni avverse.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
La dose massima tollerata di trastuzumab deruxtecan non è stata determinata. Negli studi clinici non sono state valutate dosi singole maggiori di 8,0 mg/kg. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico adeguato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori di HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano), codice ATC: L01FD04 Meccanismo d’azione
Enhertu, trastuzumab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato mirato contro HER2. L’anticorpo è una IgG1 umanizzata anti-HER2 coniugata a deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I (DXd), mediante un linker scindibile tetrapeptidico. L’anticorpo farmaco-coniugato è stabile nel plasma. La funzione della porzione di anticorpo è legarsi a HER2 espressa sulla superficie di determinate cellule tumorali. Dopo il legame, il complesso trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del legante a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, DXd, che è permeabile alle membrane, causa danno del DNA e morte delle cellule per apoptosi. DXd, un derivato di exatecan, è circa 10 volte più potente di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.
Gli studi in vitro indicano che la porzione di anticorpo di trastuzumab deruxtecan, che ha la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, si lega anche all’FcγRIIIa e al complemento C1q. L’anticorpo media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.
L’anticorpo inibisce inoltre la segnalazione tramite la via della fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3-K) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.
Efficacia clinica
Studio DESTINY-Breast03
L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nel DESTINY-Breast03, uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, con controllo attivo, randomizzato, a due bracci, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto una precedente terapia con trastuzumab e un taxano per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti trattate in precedenza con un anticorpo farmaco-coniugato anti-HER2 nel contesto metastatico. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) o trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) somministrato mediante infusione endovenosa una volta ogni tre settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base a stato dei recettori ormonali, precedente terapia con pertuzumab e anamnesi di patologia viscerale. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.
Il parametro di efficacia primaria era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-free Survival, PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo RECIST v1.1. La sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) era un importante parametro di efficacia secondaria. Gli endpoint secondari erano la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermata e la durata della risposta (Duration of Response, DOR).
Le caratteristiche demografiche e patologiche al basale risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Le caratteristiche demografiche e patologiche al basale delle 524 pazienti randomizzate erano: età mediana 54 anni (intervallo: da 20 a 83); 65 anni di età o oltre (20,2%); donne (99,6%); popolazione asiatica (59,9%), bianca (27,3%), %); nera o afroamericana (3,6%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (62,8%) o 1 (36,8%); stato dei recettori ormonali (positivo: 51,9%); presenza di malattia viscerale (73,3%); metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (21,8%) e il 48,3% delle pazienti aveva ricevuto una linea di precedente terapia sistemica nel contesto metastatico. La percentuale di pazienti che non aveva ricevuto un precedente trattamento per malattia metastatica era pari al 9,5%. La percentuale di pazienti che erano state precedentemente trattate con pertuzumab era pari a 61,1%.
All’analisi ad interim prespecificata per la PFS basata su 245 eventi (73% del totale degli eventi pianificati per l’analisi finale), lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo BICR nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a trastuzumab emtansine. I dati di sopravvivenza complessiva (OS) al tempo dell’analisi non erano maturi.
Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast03 (set per l’analisi intent-to-treat)
| Parametro di efficacia | Enhertu N = 261 | trastuzumab emtansine N = 263 |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo BICR | ||
| Numero di eventi (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | NR (18,5, NS) | 6,8 (5,6, 8,2) |
| Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC al 95%) | 0,28 (0,22, 0,37) | |
| Valore p | p < 0,0000015 | |
| Sopravvivenza complessiva (OS) | ||
| Numero di eventi (%) | 33 (12,6) | 53 (20,2) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | NR (NS, NS) | NR (NS, NS) |
| Sopravvivenza a 9 mesi (IC al 95%) | 96,1% (92,8, 97,9) | 91,3% (87,1, 94,2) |
| Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC al 95%) | 0,55 (0,36, 0,86) | |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata secondo BICR | ||
| n (%) | 208 (79,7) | 90 (34,2) |
| IC al 95% | (74,3, 84,4) | (28,5, 40,3) |
| Risposta completa n (%) | 42 (16,1) | 23 (8,7) |
| Risposta parziale n (%) | 166 (63,6) | 67 (25,5) |
| Durata della risposta secondo BICR | ||
| Mediana, mesi (IC al 95%) | NR (20,3, NS) | NR (12,6, NS) |
IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; NR = non raggiunta
†presentato come 6 cifre decimali
Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione secondo BICR (set di analisi intent-to-treat) <.. image removed ..> Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva (set di analisi intent-to-treat) <.. image removed ..> Simili risultati di PFS sono stati osservati tra i sottogruppi prespecificati, che comprendevano precedente terapia con pertuzumab, stato dei recettori ormonali e presenza di malattia viscerale.
DESTINY-Breast01
L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate in DESTINY-Breast01, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico già sottoposte a due o più regimi a base di anti-HER2, inclusi trastuzumab emtansine (100%), trastuzumab (100%) e pertuzumab (65,8%). Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso le pazienti con anamnesi di ILD trattata o ILD allo screening, le pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e le pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. Le pazienti arruolate avevano almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1). Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 5,4 mg/kg ogni tre settimane fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Il parametro di efficacia primaria era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermato secondo RECIST v1.1 nella popolazione intent-to-treat (ITT), valutato mediante revisione centrale indipendente. Il parametro di efficacia secondaria era la durata della risposta (Duration of Response, DOR).
Le caratteristiche demografiche e patologiche al basale delle 184 pazienti arruolate nello studio DESTINY-Breast01 erano: età mediana 55 anni (intervallo: da 28 a 96); 65 anni di età e oltre (23,9%); donne (100%); popolazione bianca (54,9%); asiatica (38,0%); nera o afroamericana (2,2%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (55,4%) o 1 (44,0%); stato dei recettori ormonali (positivo: 52,7%); presenza di patologia viscerale (91,8%); metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (13,0%); numero mediano di terapie precedenti nel contesto metastatico: 5 (intervallo: da 2 a 17); somma dei diametri delle lesioni target (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).
Un’analisi precedente (durata mediana del follow-up 11,1 mesi [intervallo: da 0,7 a 19,9 mesi]) ha evidenziato un tasso di risposta obiettiva confermata del 60,9% (IC al 95%: 53,4; 68,0), dove il 6,0% ha avuto una risposta completa e il 54,9% una risposta parziale; il 36,4% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile. La durata mediana della risposta in tale momento era di 14,8 mesi (IC al 95%: 13,8; 16,9), dove l’81,3% dei responder ha avuto una risposta ≥ 6 mesi (IC al 95%: 71,9; 87,8). I risultati di efficacia derivati da un cut-off dei dati aggiornato con durata mediana del follow-up di 20,5 mesi (intervallo: da 0,7 a 31,4 mesi) sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast01 (set per l’analisi intent-to-treat)
| DESTINY-Breast01 n = 184 | |
|---|---|
|
Tasso di risposta obiettiva confermata (IC al 95%)* 5 |
61,4% (54,0; 68,5) |
| Risposta completa (CR) | 6,5% |
| Risposta parziale (PR) | 54,9% |
| Durata della risposta | |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 20,8 (15,0, NR) |
| % con durata della risposta ≥ 6 mesi (IC al 95%)1 | 81,5% (72,2; 88,0) |
IC al 95% della ORR calcolato con il metodo di Clopper-Pearson IC = intervallo di confidenza Gli IC al 95% sono calcolati con il metodo di Brookmeyer-Crowley
*Le risposte confermate (mediante revisione centrale indipendente in cieco) sono state definite come risposta registrata di CR/PR, confermata da imaging ripetuto non meno di 4 settimane dopo la visita in cui la risposta è stata osservata per la prima volta †Dei 184 pazienti, il 35,9% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile ‡Comprende 73 pazienti con dati censurati
§Basata sulla stima di Kaplan-Meier NR = non raggiunta Una costante attività antitumorale è stata osservata tra i sottogruppi prespecificati sulla base della precedente terapia con pertuzumab e dello stato dei recettori ormonali.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Trastuzumab deruxtecan è somministrato per via endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.
Distribuzione
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) di trastuzumab deruxtecan e dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, era stimato rispettivamente in 2,71 L e 27,0 L.
In vitro il legame medio alle proteine plasmatiche umane di DXd era di circa il 97%.
In vitro il rapporto di concentrazione sangue/plasma di DXd era di circa 0,6. Biotrasformazione
Trastuzumab deruxtecan subisce clivaggio intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali per il rilascio di DXd.
L’anticorpo monoclonale IgG1 HER2 umanizzato si degrada prevedibilmente in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, analogamente a quanto avviene per le IgG endogene.
Studi del metabolismo condotti in vitro in microsomi epatici umani indicano che DXd viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 tramite vie ossidative.
Eliminazione
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab deruxtecan in pazienti con cancro della mammella HER2-positivo metastatico, la clearance di trastuzumab deruxtecan era stimata in 0,42 L/giorno, mentre la clearance di DXd era di 19,4 L/ora. Nel 3° ciclo, l’emivita di eliminazione (t1/2) apparente di trastuzumab deruxtecan e di DXd rilasciato era di circa 7 giorni. È stato osservato un moderato accumulo di trastuzumab deruxtecan (circa il 35% nel 3° ciclo, rispetto al 1° ciclo).
Dopo somministrazione endovenosa di DXd ai ratti, la via di escrezione principale era costituita dalle feci attraverso la via biliare. DXd è risultato il componente più abbondante nelle urine, nelle feci e nella bile. Dopo somministrazione endovenosa singola di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) alle scimmie, DXd rilasciato immodificato era il componente più abbondante nelle urine e nelle feci.
L’escrezione di DXd non è stata studiata nell’uomo. Interazioni in vitro
Effetti di Enhertu sulla farmacocinetica di altri medicinali
Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i principali enzimi del CYP450, inclusi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A. Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP o BSEP.
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di Enhertu
In vitro, DXd è risultato un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP. Non si prevedono interazioni clinicamente significative con medicinali che sono inibitori dei trasportatori MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 o BCRP (vedere paragrafo 4.5).
Linearità/Non linearità
L’esposizione a trastuzumab deruxtecan e a DXd rilasciato, con somministrazione per via endovenosa, è aumentata in proporzione alla dose nell’intervallo da 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (circa da 0,6 a 1,5 volte la dose raccomandata) con variabilità interindividuale da bassa a moderata. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la variabilità interindividuale nella clearance di eliminazione di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente del 24% e del 26%, mentre per il volume di distribuzione centrale è stata rispettivamente del 15% e del 45%. La variabilità intraindividuale nei valori di AUC (area sotto la curva concentrazione sierica/tempo) di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente dell’8% e del 14%.
Popolazioni speciali
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età (20-96 anni), la razza, l’origine etnica, il sesso e il peso corporeo non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a trastuzumab deruxtecan o a DXd rilasciato.
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (intervallo: 20-96 anni) non ha influito sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (stimata con il metodo di Cockcroft-Gault), la farmacocinetica di DXd rilasciato non è stata influenzata da una compromissione renale lieve o moderata, rispetto a una funzionalità renale normale (CLcr ≥ 90 mL/min).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione epatica. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’impatto delle variazioni sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non è clinicamente significativo. I dati per i pazienti con bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non sono sufficienti per trarre conclusioni e non sono disponibili dati per i pazienti con bilirubina totale > 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan in bambini o adolescenti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli animali sono state osservate tossicità negli organi linfatici ed emopoietici, nell’intestino, nei reni, nei polmoni, nei testicoli e nella cute, dopo la somministrazione di trastuzumab deruxtecan a livelli di esposizione all’inibitore della topoisomerasi I (DXd) al di sotto dell’esposizione plasmatica clinica. In questi animali, i livelli di esposizione dell’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) erano simili o superiori all’esposizione plasmatica clinica.
DXd è risultato clastogenico sia in un test in vivo del micronucleo del midollo osseo di ratto sia in un test in vitro di aberrazione cromosomica nel polmone di criceto cinese e non è risultato mutageno in un test in vitro di retromutazione batterica
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con trastuzumab deruxtecan.
Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati da studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi.
Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione o dello sviluppo negli animali con trastuzumab deruxtecan. Sulla base degli studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan e DXd sono risultati tossici per le cellule a divisione rapida (organi linfatici/emopoietici, intestino o testicoli), e DXd è risultato genotossico, suggerendo un potenziale di embriotossicità e teratogenicità.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Per la ricostituzione o la diluizione, non deve essere utilizzata una soluzione per infusione di sodio cloruro poiché può causare la formazione di particolato.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso
4 anni.
Soluzione ricostituita
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Soluzione diluita
Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita diluita in sacche per infusione contenenti soluzione di glucosio al 5% può essere conservata a temperatura ambiente (≤ 30 °C) per un massimo di 4 ore, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Questi tempi di conservazione si calcolano a partire dal momento della ricostituzione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Enhertu è fornito in un flaconcino di vetro borosilicato ambrato di tipo 1 da 10 mL, chiuso da un tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata e con capsula di chiusura con ghiera a strappo gialla in polipropilene/alluminio.
Ogni confezione contiene 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.
Devono essere utilizzate procedure adeguate per la preparazione di medicinali chemioterapici. Deve essere utilizzata una tecnica asettica adeguata per le seguenti procedure di ricostituzione e diluizione.
Ricostituzione
Ricostituire immediatamente prima della diluizione.
È possibile che sia necessario più di un flaconcino per una dose completa. Calcolare la dose (mg), il volume totale richiesto di soluzione di Enhertu ricostituita e il numero di flaconcini di Enhertu necessari (vedere paragrafo 4.2).
Ricostituire ogni flaconcino da 100 mg utilizzando una siringa sterile per iniettare lentamente 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili in ciascun flaconcino, al fine di ottenere una concentrazione finale di 20 mg/mL.
Fare roteare delicatamente il flaconcino fino alla completa dissoluzione. Non agitare.
Ispezionare la soluzione ricostituita per rilevare l’eventuale presenza di particolato o alterazione del colore. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o se la soluzione è torbida o presenta alterazioni di colore.
Se non vengono utilizzati immediatamente, conservare i flaconcini di Enhertu ricostituito in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore dal momento della ricostituzione, protetti dalla luce. Non congelare.
Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.
Diluizione
Diluire il volume calcolato di Enhertu ricostituito in una sacca per infusione contenente 100 mL di soluzione di glucosio al 5%. Non usare una soluzione di sodio cloruro (vedere paragrafo 6.2). Si raccomanda una sacca per infusione di polivinilcloruro o poliolefina (copolimero di etilene e polipropilene).
Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare completamente la soluzione. Non agitare.
Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.
Se non viene utilizzata immediatamente, conservare a temperatura ambiente per un massimo di 4 ore incluso il tempo di preparazione e infusione, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Non congelare.
Eliminare la parte inutilizzata eventualmente rimasta nel flaconcino.
Somministrazione
Se la soluzione per infusione è stata conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C), si raccomanda di lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione, protetta dalla luce.
Somministrare Enhertu come infusione endovenosa esclusivamente con un filtro in linea in polieteresolfone (PES) o polisolfone (PS) da 0,20 o 0,22 micron.
La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di
90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo (vedere paragrafo 4.2).
Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.
Non miscelare Enhertu con altri medicinali e non somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea infusionale.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/20/1508/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 gennaio 2021 Data del rinnovo più recente: 12 novembre 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 08/09/2022