Metotrexato Mylan
Metotrexato Mylan
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Metotrexato Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Metotrexato Mylan 5 mg=0,133 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 7,5 mg=0,200 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 10 mg=0,267 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 12,5 mg=0,33 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 15 mg=0,400 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 17,5 mg=0,467 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 20 mg=0,533 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 22,5 mg=0,600 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 25 mg=0,667 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 27,5 mg=0,733 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL Metotrexato Mylan 30 mg=0,800 mL, soluzione iniettabile in siringa preriempita 37,5 mg/mL
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa da 0,133 mL contiene 5 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,200 mL contiene 7,5 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,267 mL contiene 10 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,333 mL contiene 12,5 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,400 mL contiene 15 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,467 mL contiene 17,5 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,533 mL contiene 20 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,600 mL contiene 22,5 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,667 mL contiene 25 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,733 mL contiene 27,5 mg di metotrexato. Ogni siringa da 0,800 mL contiene 30 mg di metotrexato.
Inoltre, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile, in siringa preriempita.
Soluzione trasparente giallognola, pH 7,0-9,0, osmolalità circa 250 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Metotrexato Mylan è indicato per il trattamento di:
artrite reumatoide in fase attiva in pazienti adulti;
forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile grave in fase attiva (JIA), quando la risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è risultata inadeguata; psoriasi volgare severa, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente alla terapia e artrite psoriasica severa in pazienti adulti; induzione della remissione in pazienti adulti con malattia di Crohn moderata steroido-dipendente, in associazione con corticosteroidi e per il mantenimento della remissione, come monoterapia, nei pazienti che hanno risposto al metotrexato.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Metotrexato Mylan deve essere prescritto solo da medici che hanno un’esperienza nell’uso del metotrexato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con metotrexato.
Normalmente, la somministrazione deve essere eseguita da operatori sanitari. Se la condizione clinica lo permette, il medico curante può, in alcuni casi, demandare la somministrazione sottocutanea al paziente stesso. In questi casi, il medico ha l’obbligo di fornire istruzioni dettagliate per la somministrazione. Metotrexato Mylan viene iniettato una volta alla settimana.
In caso di autosomministrazione del metotrexato, i pazienti devono ricevere istruzioni ed essere preparati alla corretta tecnica di iniezione. La prima iniezione di Metotrexato Mylan deve essere effettuata sotto la diretta supervisione del medico.
Avvertenza importante sul dosaggio di Metotrexato Mylan (metotrexato)
Nel trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva, forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, psoriasi volgare severa recidivante e disabilitante, artrite psoriasica severa e malattia di Crohn moderata, Metotrexato Mylan (metotrexato) deve essere usato solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell’uso di Metotrexato Mylan (metotrexato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Il paziente deve essere esplicitamente informato sul fatto che la frequenza di somministrazione è di una volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso e adeguato della settimana come giorno di iniezione.
L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, versamenti pleurici). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Dosaggio in pazienti adulti con artrite reumatoide:
La dose iniziale raccomandata è 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrato per via sottocutanea. In funzione dell’attività individuale della malattia e della tollerabilità del paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. In generale non deve essere superata la dose settimanale di 25 mg. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate a un notevole aumento della tossicità, in particolare a soppressione del midollo osseo. La risposta al trattamento è attesa dopo circa 4-8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.
Dosaggio in bambini (a partire dai 3 anni di età) e adolescenti di età inferiore a 16 anni affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (JIA) La dose raccomandata è 10-15 mg/m² di superficie corporea/una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. Nei casi di refrattarietà alla terapia, la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m2 di superficie corporea/una volta alla settimana. Tuttavia, in caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio.
I pazienti con JIA devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati nel trattamento di bambini/adolescenti.
L’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato a causa di insufficienti dati di sicurezza ed efficacia disponibili per questa popolazione (vedere paragrafo 4.4).
Dosaggio in pazienti con psoriasi volgare e artrite psoriasica
Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5-10 mg per via parenterale una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose iniziale raccomandata è 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrato per via sottocutanea. La dose può essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare a soppressione del midollo osseo. In genere, la risposta al trattamento è attesa dopo circa 2-6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.
La dose deve essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare la dose massima settimanale raccomandata di 25 mg. Solo in pochi casi eccezionali, una dose maggiore potrebbe essere clinicamente giustificata, ma non deve eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta notevolmente.
Dosaggio in pazienti adulti con malattia di Crohn
Trattamento di induzione:
25 mg/settimana somministrati per via sottocutanea.
Dopo che i pazienti hanno risposto adeguatamente alla terapia combinata, i corticosteroidi devono essere ridotti gradualmente. La risposta al trattamento è attesa dopo 8-12 settimane.
Trattamento di mantenimento:
15 mg/settimana somministrati per via sottocutanea, come monoterapia, se il paziente è entrato in remissione.
Pazienti con compromissione renale:
Il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata come segue: Clearance della creatinina >60 mL/min 100%
Clearance della creatinina 30-59 mL/min 50%
Clearance della creatinina <30 mL/min Metotrexato Mylan non deve essere utilizzato Vedere paragrafo 4.3.
Pazienti con compromissione epatica
Il metotrexato deve essere somministrato con grande cautela, o non deve essere somministrato, ai pazienti con significativa malattia del fegato, in atto o pregressa, soprattutto se dovuta all’alcool. Il metotrexato è controindicato nei casi in cui la bilirubina sia 5 mg/dL (85,5 µmol/L).
Vedere anche paragrafo 4.3.
Uso in pazienti anziani
Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione la riduzione della dose in ragione della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati associate all’età più avanzata.
Uso in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (versamenti pleurici, asciti):
In pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione, il tempo di dimezzamento del metotrexato può aumentare fino a 4 volte, pertanto può essere necessaria una riduzione della dose o, in taluni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Questo medicinale è solo monouso.
Metotrexato Mylan può essere somministrato solo per via sottocutanea perché la siringa contiene un ago integrato per uso s.c.
La durata complessiva del trattamento è decisa dal medico.
Evitare che il metotrexato entri in contatto con la pelle o le mucose. In caso di contaminazione, sciacquare immediatamente e accuratamente le zone interessate con acqua.
Nota:
Il passaggio dal trattamento orale alla somministrazione per via parenterale può rendere necessaria una riduzione della dose in considerazione della variabilità della biodisponibilità del metotrexato dopo la somministrazione orale In accordo alle attuali linee guida di trattamento, può essere presa in considerazione l’integrazione di acido folico.
04.3 Controindicazioni
Metotrexato Mylan è controindicato in caso di:
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2); abuso di alcool;
compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min., vedere paragrafi 4.2 e 4.4); discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa; infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza; ulcere del cavo orale e storia di ulcera gastrointestinale in fase attiva;
gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); vaccinazione concomitante con vaccini vivi.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il medico prescrittore deve indicare sulla ricetta il giorno della settimana in cui il prodotto dovrà essere somministrato. Il medico prescrittore deve assicurarsi che il paziente comprenda che il metotrexato deve essere usato solo una volta alla settimana. I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana e non tutti i giorni. I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato da, o sotto la loro supervisione, medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell’uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico dei possibili rischi e delle misure di sicurezza raccomandate.
Fertilità e riproduzione
Fertilità
È stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante la terapia e per un breve periodo di tempo successivo alla cessazione della stessa e causa compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il periodo della sua somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia.
Teratogenicità – rischio riproduttivo
Negli esseri umani, il metotrexato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, con le pazienti in età fertile devono essere discussi i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, sull’interruzione di gravidanza e sulle malformazioni congenite (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Metotrexato Mylan. Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi.
Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere paragrafo 4.6.
Tossicità
Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi severa, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapie, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico.
Durante il trattamento con metotrexato, i pazienti devono essere attentamente monitorati in modo da poter individuare tempestivamente qualsiasi segno di intossicazione. I pazienti devono essere informati sui potenziali benefici e rischi (compresi i primi segni e sintomi di tossicità) della terapia con metotrexato. Inoltre, devono essere avvertiti della necessità di rivolgersi immediatamente a un medico qualora si manifestino segni di intossicazione, nonché della necessità di un successivo monitoraggio di tali segni (compresi regolari esami di laboratorio).
L’interruzione del trattamento con metotrexato non sempre determina la completa regressione delle reazioni avverse che si sono manifestate.
L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, versamenti pleurici). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato. I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2).
Sistema ematopoietico
Il metotrexato può sopprimere l’ematopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. I segni iniziali di queste complicanze potenzialmente letali includono: piressia, dolore alla faringe, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, forte sonnolenza, epistassi ed emorragie cutanee.
Sono stati segnalati casi di anemia megaloblastica, in particolare durante terapie a lungo termine in pazienti anziani.
Funzionalità epatica
A causa del suo potenziale effetto epatotossico, si raccomanda di non assumere altri medicinali epatotossici o potenzialmente epatotossici e di astenersi dal consumo di alcol o di ridurne significativamente il consumo durante il trattamento con metotrexato.
Il metotrexato può causare epatite acuta con aumenti transitori degli enzimi epatici. L’epatotossicità cronica, comprese la fibrosi e la cirrosi, si manifesta in genere dopo un uso prolungato (generalmente dopo 2 o più anni) e a dosi cumulative di almeno 1,5 g.
Il metotrexato è stato associato alla riattivazione dell’infezione da epatite B e al peggioramento dell’infezione da epatite C, compresi casi con esito fatale. Diversi casi di riattivazione dell’epatite B si sono verificati dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato. I pazienti con pregressa infezione da HBV o HCV devono sottoporsi a valutazione clinica e di laboratorio prima del trattamento; il metotrexato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.
A causa della potenziale riattivazione, è necessaria cautela nei pazienti con infezioni croniche inattive come la tubercolosi o l’herpes zoster.
Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, è generalmente richiesta maggiore cautela in quanto sono stati segnalati casi isolati di cirrosi epatica senza aumento intermittente delle transaminasi durante il trattamento con metotrexato.
Funzionalità renale
Poiché il metotrexato viene escreto principalmente per via renale, in caso di compromissione della funzionalità renale è prevedibile il mantenimento di concentrazioni sieriche persistentemente elevate, che possono causare reazioni avverse gravi.
A causa della ritardata eliminazione del metotrexato nei pazienti con compromissione renale (ad es. pazienti anziani), la terapia con metotrexato deve essere somministrata solo con estrema cautela e a basse dosi (vedere paragrafo 4.2). In presenza di fattori di rischio, ad esempio disturbi della funzionalità renale, inclusa una compromissione renale lieve, la somministrazione concomitante con FANS non è raccomandata.
Durante la terapia con metotrexato, si può verificare un peggioramento della funzionalità renale, accompagnato da un aumento di alcuni valori di laboratorio (creatinina, urea e acido urico sierico), con conseguente insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Questo è probabilmente causato dalla precipitazione del metotrexato e dei suoi metaboliti nei tubuli renali.
Condizioni che causano disidratazione, quali vomito, diarrea o stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa dell’aumento dei livelli del principio attivo. In questi casi, si dovrebbe iniziare una terapia di supporto e valutare se sospendere l’uso del metotrexato fino alla risoluzione dei sintomi.
Patologie gastrointestinali
La diarrea o la stomatite ulcerosa, l’ematemesi, le feci catramose o il sangue nelle feci possono essere effetti tossici e richiedono l’interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale.
Sistema immunitario
A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta alle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es., herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un’eventuale attivazione. Le vaccinazioni somministrate durante la terapia con metotrexato potrebbero risultare inefficaci. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato.
Funzione polmonare
È necessaria particolare cautela nei pazienti con funzionalità polmonare compromessa.
L’interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l’interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva, piressia, sensazione di malessere generale, tosse, dolore toracico) o una polmonite non specifica che si manifesti durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l’interruzione del trattamento e un’attenta indagine. Può insorgere polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati registrati alcuni decessi. La tipica patologia polmonare indotta da metotrexato, sebbene clinicamente variabile, si presenta con febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati alla radiografia del torace; va esclusa la presenza di infezioni. La compromissione polmonare richiede una diagnosi precoce e l’interruzione della terapia con metotrexato. Questa lesione può insorgere a tutti i dosaggi. I disturbi polmonari indotti dal metotrexato possono manifestarsi in forma acuta in qualsiasi momento durante il trattamento, non sono sempre completamente reversibili e sono stati segnalati anche a basse dosi di 7,5 mg/settimana.
Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare, si consiglia di eseguire tempestivamente esami per confermare la diagnosi.
Durante la terapia con metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche, tra cui la polmonite da Pneumocystis jirovecii, che può essere fatale. Se un paziente presenta sintomi polmonari, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di una polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, quali la sindrome di
Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) in seguito all’uso singolo o continuativo di metotrexato.
Fotosensibilità
In alcuni soggetti trattai con metotrexato è stata osservata una fotosensibilità che si manifesta con una reazione di scottatura solare esagerata (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare intensa o ai raggi UV deve essere evitata, a meno che non sia indicata da un medico. I pazienti devono utilizzare un’adeguata protezione solare per proteggersi dalla luce solare intensa.
La dermatite indotta da radiazioni e le scottature solari possono ripresentarsi durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono peggiorare durante l’irradiazione UV e la somministrazione concomitante di metotrexato.
Tumori
Nei pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio possono insorgere linfomi maligni; in tal caso, la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, è necessario iniziare una terapia citotossica.
Sistema nervoso
Encefalopatia/leucoencefalopatia sono stati segnalati in pazienti oncologici sottoposti a terapia con metotrexato e non può essere esclusa per la terapia con metotrexato in indicazioni non oncologiche.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)
Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La LMP può essere fatale e se ne deve tenere conto nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi in caso di comparsa o peggioramento di sintomi neurologici.
Integrazione di acido folico
La carenza di folato può aumentare la tossicità del metotrexato (vedere paragrafo 4.5).
L’uso di acido folico o folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e enzimi epatici elevati).
Prima di utilizzare prodotti a base di acido folico, si raccomanda di controllare i livelli di vitamina B12, poiché la somministrazione di folato può mascherare una carenza di vitamina B12, soprattutto negli adulti di età superiore ai 50 anni.
Esami e misure di sicurezza raccomandati
Durante il trattamento con metotrexato, i pazienti devono essere attentamente monitorati, compreso l’adeguata idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la misurazione dei livelli sierici di metotrexato e della funzionalità renale, in modo da poter individuare tempestivamente eventuali segni di intossicazione.
Prima di iniziare o ricominciare la terapia con metotrexato dopo un periodo di interruzione: Conta ematica completa con conta differenziale e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace, test di funzionalità renale (inclusa, facoltativamente, la clearance della creatinina) e test di funzionalità polmonare opzionali. Se clinicamente indicato, escludere tubercolosi ed epatite.
Durante la terapia (ogni settimana nelle prime 2 settimane, poi ogni 2 settimane per il mese successivo); in seguito, a seconda della conta leucocitaria e della stabilità delle condizioni del paziente, all’incirca una volta al mese. Ulteriori indagini più frequenti potrebbero essere necessarie anche in caso di modifiche del dosaggio o in caso di aumentata tossicità del metotrexato dovuta a livelli elevati del principio attivo (ad esempio, a causa di disidratazione): Prendere in considerazione l’aumento della frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose.
Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa.
Conta ematica completa con conta differenziale e conta piastrinica. La soppressione del midollo osseo provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e a dosaggi apparentemente sicuri. Una riduzione drastica della conta leucocitaria o piastrinica comporta la sospensione immediata del medicinale e l’avvio di un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un’infezione. I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es., leflunomide), devono essere attentamente monitorati con conta ematica e conta piastrinica.
Prove di funzionalità epatica: il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto in presenza di anomalie persistenti o significative nelle prove di funzionalità epatica, in altri esami non invasivi sulla fibrosi epatica o nella biopsia epatica.
Nei pazienti sono stati segnalati, con una frequenza del 13-20%, aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del valore normale. Aumenti persistenti degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell’albumina sierica possono essere indicativi di grave epatotossicità. Nel caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia.
Le alterazioni istologiche, la fibrosi e più raramente la cirrosi epatica potrebbero non essere precedute da prove della funzionalità epatica anormali. Esistono casi di cirrosi in cui i livelli delle transaminasi sono normali. Pertanto, in aggiunta alle prove di funzionalità epatica, per il monitoraggio della condizione epatica devono essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi. La biopsia epatica deve essere presa in considerazione su base individuale tenendo conto delle comorbidità del paziente, dell’anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. Fattori di rischio per l’epatotossicità comprendono il pregresso abuso di alcol, l’aumento persistente degli enzimi epatici, l’anamnesi di patologie epatiche, l’anamnesi familiare di patologie epatiche ereditarie, il diabete mellito, l’obesità, il contatto precedente con farmaci o prodotti chimici epatotossici e il trattamento prolungato con metotrexato.
Durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati altri medicinali epatotossici a meno che non siano chiaramente necessari. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici, deve essere effettuato un monitoraggio più attento degli enzimi epatici.
Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente deve essere prestata maggiore cautela poiché durante la terapia con metotrexato in casi isolati si è sviluppata cirrosi epatica senza alcun aumento delle transaminasi.
La funzionalità renale deve essere monitorata mediante test di funzionalità renale ed esame delle urine.
Se la creatinina sierica è elevata, la dose deve essere ridotta. Se i valori della creatinina sierica superano i 2 mg/dL e la clearance della creatinina è inferiore a 30 mL/min, non si deve somministrare la terapia con metotrexato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di compromissione renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero, che possono portare a effetti indesiderati gravi. Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es., negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Un monitoraggio frequente deve essere applicato in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l’eliminazione del metotrexato e causare danni renali (ad es., medicinali antinfiammatori non steroidei) o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell’emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato.
Chiedere al paziente se presenta una funzionalità polmonare compromessa; in caso di sospetta malattia polmonare (ad esempio, polmonite interstiziale), eseguire eventualmente un test di funzionalità polmonare, soprattutto in presenza di valori di riferimento corrispondenti derivanti dagli esami iniziali.
Potrebbero essere necessari controlli più frequenti:
durante la fase iniziale del trattamento
in caso di modifica del dosaggio
durante episodi in cui vi è un rischio maggiore di aumento dei livelli di metotrexato nel sangue (ad es. disidratazione, compromissione renale, dosi aggiuntive o aumentate di medicinali concomitanti, come ad esempio i FANS) Uso nei pazienti anziani
I pazienti anziani devono essere sottoposti a controlli molto frequenti per individuare eventuali primi segni di tossicità. La dose di metotrexato deve essere aggiustata in base alla ridotta funzionalità renale ed epatica associata all’età avanzata (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
L’uso in bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato a causa di insufficienti dati di sicurezza ed efficacia disponibili per questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Protossido d’azoto
L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sui folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione severa e imprevista e stomatite. Sebbene tale effetto possa essere ridotto mediante somministrazione di calcio folinato, l’uso concomitante deve essere evitato.
L-asparaginasi
L-asparaginasi antagonizza gli effetti del metotrexato quando somministrato in concomitanza.
Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici
La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcool e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es., leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es., leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità. La somministrazione concomitante di metamizolo e metotrexato può aumentare l’effetto ematotossico del metotrexato, soprattutto nei pazienti anziani. Pertanto, la somministrazione concomitante deve essere evitata.
Il trattamento in associazione con metotrexato e retinoidi, quali acitretina o etretinato, aumenta il rischio di epatotossicità.
Antibiotici orali
Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica del metotrexato.
Antibiotici
Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale.
Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche
Sopprimendo il legame del metotrexato alle proteine plasmatiche, i seguenti medicinali sono in grado di aumentarne la biodisponibilità del metotrexato (aumento indiretto della dose) e di aumentarne la tossicità: derivati dell’aminofenazone, acido para-aminobenzoico, barbiturici, doxorubicina, contraccettivi orali, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetracicline, tranquillanti, sulfoniluree, penicilline, pristinamicina e cloramfenicolo. L’uso concomitante di metotrexato deve pertanto essere attentamente monitorato.
Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei
Probenecid, gli acidi organici deboli quali diuretici dell’ansa e i derivati pirazolonici (fenilbutazone), possono ridurre l’eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. Esiste anche la possibilità di aumentata tossicità quando il metotrexato è somministrato a bassa dose in associazione a medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati. Pertanto, questo medicinale e il metotrexato a basso dosaggio devono essere usati contemporaneamente solo con cautela. Sono state segnalate gravi reazioni avverse, incluso il decesso, quali soppressione del midollo osseo inaspettatamente grave, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, in caso di uso concomitante di FANS e, in particolare, di metotrexato ad alte dosi. In presenza di fattori di rischio, ad esempio anche una compromissione renale borderline, l’uso concomitante con FANS non è consigliabile. Inoltre, altri farmaci (acido para-amminoippurico) possono ridurre la secrezione tubulare e, di conseguenza, aumentare la tossicità del metotrexato, soprattutto nel range delle basse dosi.
Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo
In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es., derivati dell’aminofenazone, sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina, citostatici), occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi.
Medicinali che provocano carenza di folati
La somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es., sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti.
Prodotti che contengono acido folico o folinico
Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato.
Altri medicinali antireumatici
L’uso concomitante di metotrexato e farmaci di base (ad es. composti dell’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) non è stato studiato e non si può escludere un potenziamento degli effetti tossici del metotrexato.
L’uso concomitante di metotrexato e terapie di base (ad es. composti dell’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) non è stato studiato e non si può escludere un potenziamento degli effetti tossici del metotrexato.
Sebbene l’associazione di metotrexato e sulfasalazina possa causare un aumento dell’efficacia del metotrexato e, di conseguenza, un maggior numero di effetti indesiderati a causa dell’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in rari casi individuali nel corso di vari studi.
Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. L’associazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose.
Inibitori della pompa protonica
Una somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni: la somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato a una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. L’associazione con pantoprazolo ha fatto registrare un caso di inibizione dell’eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore.
Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato.
Bevande contenenti caffeina o teofillina
Un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato, poiché potrebbero verificarsi interazioni tra il metotrexato e le metilxantine a livello dei recettori dell’adenosina, con conseguente riduzione dell’efficacia del metotrexato.
Triamterene
Sono stati descritti casi di soppressione del midollo osseo e di diminuzione dei livelli di folati in associazione all’uso concomitante di triamterene e metotrexato.
L’amiodarone ha provocato lesioni cutanee ulcerate nei pazienti trattati con metotrexato per la psoriasi.
Terapia PUVA
Alcuni pazienti affetti da psoriasi hanno segnalato lo sviluppo di cancro della cute in seguito alla somministrazione concomitante di metotrexato e terapia PUVA.
Radioterapia
La radioterapia durante la terapia con metotrexato può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli o delle ossa.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione per le donne
Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno i 6 mesi successivi (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di malformazioni associate al metotrexato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione).
Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza.
Contraccezione negli uomini
Non è noto se il metotrexato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotrexato è genotossico, quindi il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. La limitata evidenza clinica non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotrexato a bassa dose (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna.
A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 3 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotrexato.
Gravidanza
Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotrexato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.
Negli studi sugli animali il metotrexato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani il metotrexato ha mostrato di essere teratogeno; sono stati riportati casi di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti).
Il metotrexato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, limitazione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.
Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotrexato a bassa dose (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato.
Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotrexato a bassa dose (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato.
Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono attesi tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite.
Quando la somministrazione del metotrexato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale.
Allattamento
Il metotrexato è secreto nel latte materno. A causa di possibili reazioni avverse gravi nel neonato, il metotrexato è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.
Fertilità
Il metotrexato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento possono manifestarsi sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali stanchezza (comune) e capogiro (non comune); Metotrexato Mylan altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti devono essere informati della necessità di prestare cautela all’inizio del trattamento con Metotrexato Mylan e, in caso manifestino questi effetti, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e usare macchinari.
Ciò vale a maggior ragione in associazione con l’alcol.
04.8 Effetti indesiderati
La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché possono verificarsi effetti indesiderati gravi anche a dosi più basse, è indispensabile che i pazienti vengano monitorati regolarmente dal medico a brevi intervalli.
La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se individuata precocemente. Tuttavia, alcune delle gravi reazioni avverse elencate di seguito possono, in casi molto rari, provocare la morte improvvisa.
In caso di reazioni avverse, a seconda della loro gravità e intensità, la dose deve essere ridotta o la terapia interrotta e devono essere adottate le contromisure necessarie (vedere paragrafo 4.9). Quando si riprende la terapia con metotrexato, procedere con cautela e solo dopo aver valutato attentamente la necessità del trattamento, prestando particolare attenzione a una possibile ricomparsa della tossicità.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono trombocitopenia, leucopenia, cefalea, capogiro, tosse, perdita di appetito, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orofaringea (principalmente nelle prime 24-48 ore dopo l’uso di metotrexato), aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, alopecia, clearance della creatinina diminuita, spossatezza e malessere. Le ulcere della mucosa orale sono in genere i primi segni clinici di tossicità.
Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione dell’emopoiesi e le patologie gastrointestinali. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1 000, <1/100); raro (1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni Comune: herpes zoster
Non comune: infezioni opportunistiche che possono avere esito letale Raro: sepsi (anche con esito letale) Molto raro: epatite da herpes simplex, criptococcosi, istoplasmosi, infezioni da citomegalovirus (inclusa infezione polmonare), herpes simplex disseminato, nocardiosi, polmonite da Pneumocystis jirovecii* Non nota: riattivazione di epatite B, peggioramento dell’infezione da epatite C
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Non comune: linfoma maligno Molto raro: sono stati segnalati singoli casi di linfomi che in vari casi sono regrediti dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato. In uno studio recente, non è stato possibile stabilire se la terapia con metotrexato aumenti l’incidenza dei linfomi.
Non nota: cancro della cute (vedere anche paragrafo 4.5) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: trombocitopenia, leucopenia
Comune: anemia, pancitopenia, soppressione del midollo osseo, agranulocitosi Raro: anemia megaloblastica Molto raro: anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfoadenopatia (talvolta reversibile), disturbi linfoproliferativi (vedere la “descrizione” sottostante).
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni allergiche fino a shock anafilattico, immunosoppressione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: precipitazione di diabete mellito.
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione
Raro: sbalzi di umore, disturbi percettivi transitori
Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea, capogiro Comune: stanchezza, sonnolenza.
Non comune: emiparesi, confusione, crisi epilettiche, leucoencefalopatia/encefalopatia. Raro: paresi, disturbi del linguaggio, tra cui disartria e afasia Molto raro: astenia muscolare e dolore agli arti, parestesia/ipoestesia, cambiamenti del gusto (gusto metallico), meningite asettica acuta, meningismo (paralisi, vomito), disturbo del nervo cranico.
Non nota: neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stupore, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale.
Patologie dell’occhio Comune: congiuntivite
Raro: disturbi della vista, a volte gravi, trombosi della vena retinica.
Molto raro: edema periorbitale, blefarite, epifora, fotofobia, cecità temporanea, perdita della vista, retinopatia.
Patologie cardiache
Raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico.
Patologie vascolari
Non comune: vasculite, vasculite allergica
Raro: ipotensione, eventi tromboembolici (tra cui trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: tosse
Comune: polmonite e alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre. Le complicanze polmonari dovute ad alveolite/polmonite interstiziale possono verificarsi indipendentemente dalla dose o dalla durata del trattamento con metotrexato e, in alcuni casi, possono essere letali.
Non comune: fibrosi polmonare, versamento della pleura
Raro: arresto respiratorio, embolia polmonare, dispnea e asma bronchiale
Molto raro: malattia polmonare interstiziale cronica, reazioni simili all’asma bronchiale con tosse, dispnea, risultati patologici dei test di funzionalità polmonare Non nota: ipossia, emorragia alveolare polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: dispepsia, nausea, perdita di appetito, diarrea (principalmente nelle prime 24-48 ore dopo l’uso di metotrexato), dolore addominale, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orofaringea (principalmente nelle prime 24-48 ore dopo l’uso di metotrexato).
Non comune: ulcere ed emorragie gastrointestinali, pancreatite, faringite, enterite. Raro: gengivite, melena.
Molto raro: ematemesi, megacolon tossico.
Non nota: peritonite non infettiva, perforazione intestinale, glossite.
Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4) Molto comune: enzimi epatici aumentati (ALAT [GPT], ASAT [GOT], fosfatasi alcalina) e della bilirubina.
Non comune: epatotossicità, steatosi epatica, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, fibrosi e degenerazione grassa del fegato, riduzione dell’albumina serica.
Raro: epatite acuta.
Molto raro: necrosi epatica acuta, deterioramento epatico acuto, insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: alopecia
Comune: esantema, eritema, prurito, ulcere della cute.
Non comune: come sintomi tossici gravi: eruzioni cutanee erpetiformi, sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)*; orticaria, pigmentazione cutanea aumentata, nodulosi, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, alterazioni nella guarigione delle ferite, reazioni di fotosensibilità.
Raro: aumento della pigmentazione ungueale, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose, onicolisi.
Molto raro: paronichia acuta, foruncolosi, telangiectasia.
Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), dermatite, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi.
Raro: frattura da stress
Non nota: osteonecrosi, osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi) Patologie renali e urinarie
Molto comune: clearance della creatinina diminuita
Non comune: nefropatia, infiammazione e ulcera della vescica urinaria (eventualmente con ematuria), compromissione renale, disturbi della minzione, difficoltà di svuotamento vescicale, disuria, oliguria, anuria.
Raro: iperuricemia, aumento delle concentrazioni sieriche di urea e creatinina, azotemia, disturbi elettrolitici.
Molto raro: ematuria, proteinuria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non comune: malformazioni fetali
Raro: aborto
Molto raro: morte fetale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: infiammazione e ulcera della vagina.
Raro: oligospermia transitoria, disturbi mestruali transitori
Molto raro: compromissione dell’oogenesi/della spermatogenesi*, infertilità*, menossenia, perdita della libido, impotenza, secrezione vaginale, ginecomastia.
Non nota: disfunzione urogenitale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: astenia Non comune: piressia
Raro: infezione, guarigione compromessa delle ferite, ipogammaglobulinemia. Molto raro: reazione in sede di iniezione Non nota: dolore toracico, brividi, edema, necrosi in sede di iniezione.
* Per informazioni sulle reazioni avverse gravi, vedere paragrafo 4.4.
La somministrazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali che si sono ridotte durante la terapia.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Linfoma/disturbi linfoproliferativi: sono stati segnalati casi singoli di linfoma e di altri disturbi linfoproliferativi che in vari casi sono regrediti dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi di sovradosaggio
L’esperienza maturata durante la sorveglianza post-marketing ha dimostrato che il sovradosaggio da metotrexato si è verificato generalmente dopo l’assunzione orale, ma anche dopo l’uso endovenoso o intramuscolare. Nei casi di sovradosaggio orale, la dose settimanale veniva assunta accidentalmente ogni giorno (come dose totale o suddivisa in più dosi singole).
I sintomi conseguenti a un sovradosaggio per via orale o endovenosa interessano principalmente il sistema ematopoietico e quello gastrointestinale. Tra questi sintomi vi sono, ad esempio, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, ulcere orali, nausea, vomito, ulcere ed emorragie gastrointestinali. In alcuni casi non sono stati riscontrati segni di intossicazione. Inoltre, sono stati segnalati decessi dovuti a sovradosaggio. In questi casi sono stati inoltre segnalati sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.
Misure di trattamento in caso di sovradosaggio
Il folinato di calcio è disponibile come antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato. Ad esempio, se si verifica una diminuzione dei leucociti con una bassa dose di metotrexato, somministrare al più presto un’iniezione endovenosa o intramuscolare di 6-12 mg di folinato di calcio, seguita dalla stessa dose più volte (almeno quattro) a intervalli di 3-6 ore.
Più lungo è l’intervallo tra la somministrazione di metotrexato e quella di folinato di calcio, minore è l’efficacia del folinato di calcio. Per determinare la dose e la durata ottimali del trattamento con folinato di calcio, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato.
Nei casi di sovradosaggio massiccio, possono essere necessarie l’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Se l’intossicazione è stata causata da un ritardo significativo nell’eliminazione (livello sierico di metotrexato), ad esempio a seguito di insufficienza renale acuta, si può prendere in considerazione l’emodialisi e/o l’emoperfusione. L’eliminazione efficace del metotrexato è stata ottenuta mediante emodialisi utilizzando un dializzatore ad alto flusso. Né l’emodialisi standard né la dialisi peritoneale hanno determinato di un miglioramento nell’eliminazione del metotrexato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX03.
Medicinale antireumatico per il trattamento di malattie reumatiche infiammatorie croniche e forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile. Agente immunomodulante e antinfiammatorio per il trattamento della malattia di Crohn.
Meccanismo d’azione
Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici conosciuti come antimetaboliti. Agisce mediante inibizione competitiva dell’enzima diidrofolato reduttasi e di conseguenza inibisce la sintesi del DNA. Tuttavia, non è ancora stato chiarito se l’efficacia del metotrexato nella cura di psoriasi, artrite psoriasica, poliartrite cronica e malattia di Crohn, sia dovuta ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressore e in che misura un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare indotto da metotrexato nei siti di infiammazione contribuisca ad ottenere questi effetti.
Efficacia e sicurezza clinica
Uno studio con iniezioni settimanali di metotrexato in un gruppo di pazienti con malattia di Crohn cronicamente attiva (nonostante almeno tre mesi di terapia con prednisone) ha mostrato che il metotrexato era più efficace del placebo nel migliorare i sintomi e nel ridurre il fabbisogno di prednisone. Complessivamente 141 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere metotrexato (2 mg alla settimana) o placebo. Dopo 16 settimane, 37 pazienti (39,4%) nel gruppo metotrexato erano in remissione, rispetto a 9 pazienti (19,4%, P=0,025;) nel gruppo placebo. I pazienti nel gruppo metotrexato hanno ricevuto complessivamente meno prednisone e il loro punteggio medio dell’Indice di Attività della Malattia di Crohn era significativamente inferiore rispetto a quello dei pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente P=0,026 e P=0,002) [Feagan et al (1995)].
Uno studio con pazienti che erano entrati in remissione dopo 16-24 settimane di trattamento con 25 mg di metotrexato ha mostrato che una bassa dose di metotrexato mantiene la remissione. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con metotrexato a una dose di 15 mg i.m. una volta alla settimana o con placebo per 40 settimane. Alla settimana 40, 26 pazienti (65%) erano in remissione nel gruppo metotrexato e un numero inferiore ha avuto necessità di prednisone per la recidiva (28%), rispetto al gruppo placebo (rispettivamente 39%; P=0,04 e 58%, P=0,01) [Feagan et al (2000)].
Gli eventi avversi osservati negli studi condotti con metotrexato per la malattia di Crohn a dosi cumulative non hanno mostrato un profilo di sicurezza del metotrexato diverso da quello già noto. Pertanto, con l’uso del metotrexato per il trattamento della malattia di Crohn devono essere adottate cautele simili a quelle previste per le altre indicazioni del metotrexato nelle malattie reumatiche e non reumatiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità dell’iniezione sottocutanea è quasi del 100%.
Distribuzione
Circa il 50% del metotrexato è legato alle proteine del siero. Dopo la distribuzione nei vari tessuti corporei, concentrazioni elevate sotto forma di poliglutammati si trovano soprattutto nel fegato, nei reni e nella milza, dove possono rimanere per settimane o mesi. Se somministrato a basse dosi, solo quantità minime di metotrexato passano nel liquor.
Biotrasformazione
Circa il 10% della dose di metotrexato somministrato è metabolizzato dal fegato. Il metabolita principale è 7-idrossimetotrexato.
Eliminazione
L’escrezione avviene principalmente per via renale come metotrexato immodificato, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.
Circa il 5-20% del metotrexato e l’1-5% del 7-idrossimetotrexato sono eliminati per via biliare. Si evidenzia una marcata circolazione enteroepatica.
L’emivita terminale media è di 6-7 ore e dimostra una notevole variabilità (3-17 ore). Il tempo di emivita può prolungarsi fino a 4 volte in più di quello normale in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (versamento pleurico, asciti).
L’eliminazione è notevolmente ritardata in caso di insufficienza renale, mentre non è nota in caso di insufficienza epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi sugli animali dimostrano che il metotrexato compromette la fertilità, è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Il metotrexato è mutageno in vivo e in vitro. Poiché non sono stati condotti studi formali di carcinogenesi e gli studi sulla tossicità cronica nei roditori non sono adeguati, il metotrexato è considerato non classificabile relativamente alla sua carcinogenicità per gli esseri umani.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cloruro di sodio Idrossido di sodio Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
24 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Non refrigerare o congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Siringa preriempita di vetro incolore di 1 mL di capacità, con sistema di sicurezza.
Metotrexato Mylan è disponibile in confezioni da 1 e 4 siringhe preriempita con ago per iniezione s.c. incorporato e sistema di sicurezza. Nella confezione sono incluse salviette imbevute di alcool. Nella seguente tabella sono riportati i volumi di riempimento di per ciascun dosaggio:
| Dosaggio | Volume | Codice colore |
|---|---|---|
| 5 mg | 0,133 mL | Bianco |
| 7,5 mg | 0,200 mL | Rosso |
| 10 mg | 0,267 mL | Verde |
| 12,5 mg | 0,333 mL | Azzurro |
| 15 mg | 0,400 mL | Viola |
| 17,5 mg | 0,467 mL | Rosa |
| 20 mg | 0,533 mL | Bordeaux |
| 22,5 mg | 0,600 mL | Verde scuro |
| 25 mg | 0,667 mL | Blu scuro |
| 27,5 mg | 0,733 mL | Giallo |
| 30 mg | 0,800 mL | Arancione |
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La manipolazione e lo smaltimento devono avvenire come per altre preparazioni citotossiche in conformità alla normativa locale. Il personale sanitario in stato di gravidanza deve astenersi dal manipolare e/o somministrare Metotrexato Mylan.
Il metotrexato non deve venire a contatto con la pelle o con le mucose. In caso di contaminazione, l’area colpita deve essere immediatamente sciacquata con abbondante quantità di acqua.
Esclusivamente monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale per gli agenti citotossici.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A.
Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050613013 – "5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA 5 MG/0,133 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613025 – "7,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
7,5 MG/0,200 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613037 – "10 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
10 MG/0,267 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613049 – "12,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
12,5 MG/0,333 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613052 – "15 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
15 MG/0,400 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613064 – "17,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
17,5 MG/0,467 ML CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613076 – "20 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
20 MG/0,533 ML CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613088 – "22,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
22,5 MG/0,600 ML CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613090 – "25 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
25 MG/0,667 ML CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613102 – "27,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
27,5 MG/0,733 ML CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613114 – "30 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA DA
30 MG/0,800 ML CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613126 – "5 MG SOLUZIONE INIETTABILE INSIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA
5 MG/0,133 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
050613138 – "7,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 7,5 MG/0,200 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613140 – "10 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 10 MG/0,267 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613153 – "12,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 12,5 MG/0,333 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613165 – "15 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 15 MG/0,400 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613177 – "17,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 17,5 MG/0,467 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613189 – "20 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 20 MG/0,533 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613191 – "22,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 22,5 MG/0,600 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613203 – "25 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 25 MG/0,667 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613215 – "27,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 27,5 MG/0,733 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL 050613227 – "30 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 4 SIRINGHE DA 30 MG/0,800 ML IN VETRO CON AGO E TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 luglio 2023 Data del rinnovo più recente: 24 luglio 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-
