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Entyvio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Entyvio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Entyvio

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Entyvio 300 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascun flaconcino contiene 300 mg di vedolizumab.

Dopo la ricostituzione, ogni ml contiene 60 mg di vedolizumab.

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato della classe delle IgG1 che si lega all’integrina α4β7 umana ed è prodotto a partire da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO, Chinese Hamster Ovary).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere o polvere compatta liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Colite ulcerosa

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave, che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

Malattia di Crohn

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave, che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Entyvio deve essere iniziato dietro indicazione e portato avanti sotto la supervisione di operatori sanitari specializzati nella diagnosi e nel trattamento della colite ulcerosa o della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.4.). Ai pazienti deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di allerta del paziente.

Posologia

Colite ulcerosa

Il regime posologico raccomandato di Entyvio è 300 mg da somministrarsi mediante infusione endovenosa a zero, due e sei settimane e successivamente ogni otto settimane.

Se non si osserva un beneficio terapeutico entro la Settimana 10 si deve rivalutare attentamente se proseguire la terapia nei pazienti con colite ulcerosa (vedere paragrafo 5.1).

Alcuni pazienti che hanno fatto osservare una riduzione della risposta potrebbero trarre beneficio da un aumento della frequenza di somministrazione fino ad arrivare a 300 mg di Entyvio ogni quattro settimane.

Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con Entyvio, la somministrazione di corticosteroidi può essere ridotta e/o interrotta in base allo standard di cura.

Ripresa del trattamento

Se la terapia viene interrotta e vi è la necessità di riprendere il trattamento con Entyvio, si può valutare la somministrazione ogni quattro settimane (vedere paragrafo 5.1). Il periodo di interruzione del trattamento negli studi clinici è arrivato fino a un anno. Durante la ripresa del trattamento con vedolizumab l’efficacia è stata ripristinata senza un evidente aumento degli eventi avversi o delle reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8).

Malattia di Crohn

Il regime posologico raccomandato di Entyvio è 300 mg da somministrarsi mediante infusione endovenosa a zero, due e sei settimane e successivamente ogni otto settimane.

I pazienti con malattia di Crohn che non manifestano una risposta potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione di una dose di Entyvio alla Settimana 10 (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che rispondono al trattamento, proseguire la terapia ogni otto settimane a partire dalla Settimana 14.

La terapia nei pazienti con malattia di Crohn non deve essere proseguita se non si osserva un beneficio terapeutico entro la Settimana 14 (vedere paragrafo 5.1).

Alcuni pazienti su cui è stata osservata una riduzione della risposta potrebbero trarre beneficio da un aumento della frequenza di somministrazione fino ad arrivare a 300 mg di Entyvio ogni quattro settimane.

Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con Entyvio, la somministrazione di corticosteroidi può essere ridotta e/o interrotta in base allo standard di cura.

Ripresa del trattamento

Se la terapia viene interrotta e vi è la necessità di riprendere il trattamento con Entyvio, si può valutare la somministrazione ogni quattro settimane (vedere paragrafo 5.1). Il periodo di interruzione del trattamento negli studi clinici è arrivato fino a un anno. Durante la ripresa del trattamento con vedolizumab l’efficacia è stata ripristinata senza un evidente aumento degli eventi avversi o delle reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di vedolizumab nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato alcun effetto del fattore età (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale o epatica

Entyvio non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere quindi fornite raccomandazioni sulla dose.

Modo di somministrazione

Entyvio è solo per uso endovenoso. Prima della somministrazione endovenosa deve essere ricostituito e ulteriormente diluito; per le istruzioni vedere paragrafo 6.6.

Entyvio si somministra mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravi infezioni attive come tubercolosi, sepsi, citomegalovirus, listeriosi e infezioni opportunistiche come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La somministrazione di vedolizumab deve avvenire in strutture sanitarie adeguatamente attrezzate, in modo da consentire il trattamento di eventuali reazioni di ipersensibilità acuta, inclusa l’anafilassi.

Durante la somministrazione di vedolizumab devono essere prontamente disponibili all’uso idonee misure di monitoraggio e di supporto medico. Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione continua durante ogni infusione. Per le prime due infusioni devono anche essere posti sotto osservazione per circa due ore dopo il completamento dell’infusione per rilevare segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità acuta. Per tutte le infusioni successive, i pazienti devono essere posti sotto osservazione per circa un’ora dopo il completamento dell’infusione.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici sono state riferite reazioni all’infusione (IRR, Infusion-Related Reactions) e reazioni di ipersensibilità, la maggior parte delle quali di intensità lieve o moderata (vedere paragrafo 4.8).

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In presenza di una IRR grave, di una reazione anafilattica o di altra reazione grave, la somministrazione di Entyvio deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento appropriato (p. es. epinefrina e antistaminici) (vedere paragrafo 4.3).

Se si verifica una IRR lieve o moderata, si può ridurre la velocità di infusione o interrompere l’infusione e istituire un trattamento appropriato. Si potrà proseguire l’infusione una volta che la IRR lieve o moderata sarà cessata. Nei pazienti con precedenti di IRR lievi o moderate al vedolizumab, il medico deve valutare l’opportunità di somministrare un pretrattamento (per es. con antiistamina, idrocortisone e/o paracetamolo) prima dell’infusione successiva per minimizzarne i rischi (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni

Vedolizumab è un antagonista dell’integrina selettiva per l’intestino senza evidenze di attività immunosoppressiva sistemica (vedere paragrafo 5.1).

Il medico deve essere consapevole del potenziale aumento di rischio di infezioni opportunistiche o infezioni per le quali l’intestino rappresenta una barriera difensiva (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Entyvio non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive gravi fino a quando tali infezioni siano poste sotto controllo e il medico deve valutare l’opportunità di sospendere il trattamento nei pazienti che sviluppano un’infezione grave durante la terapia cronica con Entyvio. Si deve esercitare cautela nel valutare l’impiego di vedolizumab in pazienti con un’infezione cronica controllata o precedenti di infezioni gravi ricorrenti. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali infezioni prima, durante e dopo il trattamento. Entyvio è controindicato nei pazienti con tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.3). Prima di iniziare il trattamento con vedolizumab, i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi in base alla prassi locale. Di fronte alla diagnosi di tubercolosi latente si deve istituire un’appropriata terapia

anti-tubercolosi in conformità con le raccomandazioni locali prima di iniziare la terapia con vedolizumab. Nei pazienti che ricevono una diagnosi di tubercolosi durante la terapia con vedolizumab tale terapia deve essere interrotta fino alla risoluzione dell’infezione da tubercolosi.

Alcuni antagonisti dell’integrina e alcuni agenti immunosoppressivi sistemici sono stati associati a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), un’infezione opportunistica rara e spesso fatale provocata dal virus di John Cunningham (JC). Legandosi all’integrina α4β7 espressa sui linfociti

gut-homing, vedolizumab esercita un effetto immunosoppressivo sull’intestino. Sebbene non siano stati

osservati effetti immunosoppressivi sistemici in soggetti sani, gli effetti sulla funzionalità del sistema immunitario sistemico in pazienti con malattia infiammatoria intestinale non sono noti.

Anche se negli studi clinici sull’uso di vedolizumab non sono stati riferiti casi di PML, gli operatori sanitari devono monitorare i pazienti in terapia con vedolizumab per rilevare un’eventuale nuova insorgenza o un peggioramento dei segni e sintomi neurologici, come evidenziato nel materiale educazionale per i medici, e valutare in questo caso l’opportunità di un consulto neurologico. Al paziente deve essere consegnata la scheda di allerta del paziente (vedere paragrafo 4.2). Se si sospetta la PML, il trattamento con vedolizumab deve essere sospeso; in caso di conferma della diagnosi, il trattamento deve essere interrotto in via permanente.

Neoplasie

Il rischio di neoplasie risulta aumentato nei pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie (vedere paragrafo 4.8).

Utilizzo precedente e concomitante di prodotti biologici

Non sono disponibili dati da studi clinici sull’uso di vedolizumab in pazienti precedentemente trattati con natalizumab o rituximab. Si deve esercitare cautela nel valutare l’uso di Entyvio in questi pazienti.

I pazienti precedentemente esposti a natalizumab devono attendere normalmente almeno 12 settimane prima di iniziare la terapia con Entyvio, salvo diversa indicazione basata sulle condizioni cliniche del paziente.

Non sono disponibili dati clinici sull’uso concomitante di vedolizumab e di immunosoppressori biologici. L’uso di Entyvio in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Vaccini vivi e orali

In uno studio controllato con placebo condotto su volontari sani, una singola dose di vedolizumab da 750 mg non ha abbassato i tassi di immunità protettiva verso il virus dell’epatite B in soggetti che avevano ricevuto tre dosi di vaccino per via intramuscolare con l’antigene di superficie ricombinante dell’epatite B. I soggetti esposti a vedolizumab hanno fatto osservare tassi di sieroconversione inferiori dopo aver ricevuto un vaccino orale inattivato contro il colera. L’impatto su altri vaccini orali e nasali non è noto. Si raccomanda che tutti i pazienti effettuino le dovute vaccinazioni e i richiami previsti

dalle attuali linee guida per l’immunizzazione prima di iniziare la terapia con Entyvio. I pazienti sottoposti al trattamento con vedolizumab possono continuare a ricevere vaccini non vivi. Non vi sono dati sulla trasmissione secondaria di infezioni mediante vaccini vivi in pazienti in terapia con vedolizumab. La somministrazione del vaccino influenzale deve avvenire mediante iniezione, in linea con l’abituale prassi clinica. È possibile somministrare altri vaccini vivi in concomitanza con vedolizumab soltanto se i benefici sono chiaramente superiori ai rischi.

Induzione della remissione nella malattia di Crohn

L’induzione della remissione nella malattia di Crohn in alcuni pazienti potrebbe richiedere fino a 14 settimane. I motivi di ciò non sono del tutto noti e sono forse correlati al meccanismo d’azione. Questo dato si deve tenere in considerazione, soprattutto nei pazienti che presentano al basale una malattia grave attiva non precedentemente trattata con antagonisti del TNFα. (Vedere anche paragrafo 5.1.)

Le analisi esplorative di sottogruppi condotte negli studi clinici sulla malattia di Crohn suggeriscono che la somministrazione di vedolizumab a pazienti non trattati allo stesso tempo con corticosteroidi potrebbe rivelarsi meno efficace per l’induzione della remissione nella malattia di Crohn rispetto ai pazienti già in trattamento con corticosteroidi (a prescindere dalla somministrazione concomitante di immunomodulatori, vedere paragrafo 5.1).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Vedolizumab è stato studiato in pazienti adulti con colite ulcerosa e malattia di Crohn in terapia concomitante con corticosteroidi, immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotressato) e aminosalicilati. Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che la somministrazione concomitante di tali agenti non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vedolizumab. L’effetto di vedolizumab sulla farmacocinetica di composti medicinali comunemente somministrati in concomitanza non è stato studiato.

Vaccinazioni

I vaccini vivi, in particolare i vaccini vivi orali, devono essere utilizzati con cautela in concomitanza con Entyvio (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Nelle donne in età fertile è fortemente raccomandato l’utilizzo di un metodo di contraccezione adeguato per prevenire la gravidanza, da proseguire per almeno 18 settimane dopo l’ultimo trattamento con Entyvio.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di vedolizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Entyvio deve essere usato durante la gravidanza soltanto se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per la madre e il feto.

Allattamento

Non è noto se vedolizumab sia escreto nel latte materno o assorbito per via sistemica dopo ingestione.

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di vedolizumab nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).

Poiché gli anticorpi materni (IgG) sono escreti nel latte materno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Entyvio tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di vedolizumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati in studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Entyvio può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché un piccolo numero di pazienti ha riferito capogiri.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Vedolizumab è stato studiato in tre studi clinici controllati con placebo, condotti in pazienti con colite ulcerosa (studio GEMINI I) o malattia di Crohn (studi GEMINI II e III). In due studi controllati (GEMINI I e II) che hanno coinvolto 1.434 pazienti trattati con vedolizumab 300 mg alla Settimana 0, Settimana 2 e successivamente ogni otto settimane o ogni quattro settimane a partire dalla settimana 6 per un periodo fino a 52 settimane, e 297 pazienti trattati con placebo per un periodo fino a

52 settimane, eventi avversi sono stati riferiti nell’84% dei pazienti trattati con vedolizumab e nel 78% dei pazienti trattati con placebo. Nell’arco di 52 settimane, il 19% dei pazienti trattati con vedolizumab ha manifestato eventi avversi gravi rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo. Tassi analoghi di eventi avversi sono stati osservati nei gruppi trattati ogni otto e ogni quattro settimane negli studi clinici di fase III. La proporzione di pazienti che hanno interrotto il trattamento per eventi avversi è stata del 9% nei gruppi trattati con vedolizumab e del 10% in quelli trattati con placebo. Secondo i dati accorpati degli studi GEMINI I e II, le reazioni avverse che si sono manifestate in≥ 5% dei pazienti sono state nausea, rinofaringite, infezione delle prime vie respiratorie, artralgia, piressia,

affaticamento, cefalea, tosse. Reazioni correlate all’infusione sono state osservate nel 4% dei pazienti trattati con vedolizumab.

Nello studio di induzione controllato con placebo di durata inferiore (10 settimane) GEMINI III, le tipologie di eventi avversi riferiti sono state simili, ma la loro frequenza è stata inferiore rispetto agli studi più lunghi, della durata di 52 settimane.

Ulteriori 279 pazienti sono stati trattati con vedolizumab alla Settimana 0 e alla Settimana 2 e quindi con placebo fino a 52 settimane. Di questi pazienti, l’84% ha manifestato eventi avversi e il 15% ha manifestato eventi avversi gravi.

I pazienti (n = 1.822) precedentemente arruolati negli studi di fase II o III su vedolizumab sono stati ritenuti idonei a essere arruolati in uno studio in aperto in corso e hanno ricevuto vedolizumab 300 mg ogni quattro settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nel seguente elenco si basano su studi clinici e sono suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono elencate per frequenza in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse

Tabella 1. Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione(i) avversa(e)
Infezioni ed infestazioni Molto comune Rinofaringite
Comune Bronchite, gastroenterite, infezione delle prime vie respiratorie, influenza, sinusite, faringite
Non comune Infezione delle vie respiratorie, candidosi vulvovaginale, candidosi orale
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Comune Parestesia
Patologie vascolari Comune Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dolore orofaringeo, congestione nasale, tosse
Patologie gastrointestinali Comune Ascesso anale, ragadi anali, nausea, dispepsia, stipsi, distensione addominale, flatulenza, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash, prurito, eczema, eritema, sudori notturni, acne
Non comune Follicolite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Comune Spasmi muscolari, mal di schiena, debolezza muscolare, affaticamento, dolore agli arti
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Piressia
Non comune Reazione nel punto di infusione (che include dolore alla sede di infusione e irritazione alla sede di infusione), reazione all’infusione, brividi, sensazione di freddo

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi controllati GEMINI I e II il 4% dei pazienti trattati con vedolizumab e il 3% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un evento avverso definito dallo sperimentatore come "reazione correlata all’infusione" (IRR) (vedere paragrafo 4.4). Nessuno singolo Preferred Term, riferito come IRR, è stato riscontrato a un tasso superiore all’1%. La maggior parte delle IRR ha avuto un’intensità lieve o moderata e meno dell’1% ha portato all’interruzione del trattamento in studio. Le IRR osservate generalmente si sono risolte con un intervento minimo o senza alcun intervento dopo l’infusione. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione si è manifestata nelle prime 2 ore. Dei pazienti che hanno manifestato tali reazioni , quelli trattati con vedolizumab hanno fatto osservare un numero superiore di esse nelle prime due ore rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione è stata non grave e si è verificata durante l’infusione o nella prima ora dopo il completamento dell’infusione.

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Un evento avverso grave catalogato come IRR è stato riferito in un paziente con malattia di Crohn durante la seconda infusione (i sintomi riferiti sono stati dispnea, broncospasmo, orticaria, vampate,

rash e aumento di pressione arteriosa e frequenza cardiaca) ed è stato gestito con esito positivo mediante l’interruzione dell’infusione e il trattamento con antistaminici e idrocortisone endovenoso. Nei pazienti trattati con vedolizumab alle Settimane 0 e 2 e successivamente con placebo non è stato osservato alcun aumento del tasso di IRR durante la ripresa del trattamento con vedolizumab dopo la perdita della risposta.

Infezioni

Negli studi controllati GEMINI I e II, il tasso di infezioni è stato di 0,85 per anno-paziente nei soggetti trattati con vedolizumab e di 0,70 per anno-paziente nei soggetti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in rinofaringite, infezione delle prime vie respiratorie, sinusite e infezioni delle vie urinarie. La maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia con vedolizumab dopo la risoluzione dell’infezione.

Negli studi controllati GEMINI I e II, il tasso di infezioni gravi è stato di 0,07 per anno-paziente nei soggetti trattati con vedolizumab e di 0,06 per anno-paziente nei soggetti trattati con placebo. Non è stato osservato un significativo incremento del tasso di infezioni gravi nel tempo.

Negli studi controllati e in aperto condotti in adulti trattati con vedolizumab sono state riferite infezioni gravi, tra cui tubercolosi, sepsi (talora fatale), sepsi da salmonella, meningite da listeria e colite da citomegalovirus.

Immunogenicità

Negli studi controllati GEMINI I e II, vedolizumab ha mostrato un tasso di immunogenicità del 4% (56 dei 1.434 pazienti che avevano ricevuto il trattamento continuativo con vedolizumab sono risultati positivi agli anticorpi anti-vedolizumab in un momento qualsiasi del trattamento). In nove dei

56 pazienti tale positività agli anticorpi è persistita (positività agli anticorpi anti-vedolizumab a due o più visite dello studio) e 33 pazienti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-vedolizumab.

La frequenza di rilevazione di anticorpi anti-vedolizumab nei pazienti 16 settimane dopo l’ultima dose di vedolizumab (circa cinque emivite dopo l’ultima dose) è stata del 10% circa negli studi GEMINI I e II.

Negli studi controllati GEMINI I e II, il 5% (3 su 61) dei pazienti che hanno manifestato un evento avverso ritenuto dallo sperimentatore una IRR è risultato persistentemente positivo agli anticorpi anti-vedolizumab.

Complessivamente non è emersa una correlazione evidente tra sviluppo di anticorpi anti-vedolizumab e risposta clinica o eventi avversi. Tuttavia, il numero di pazienti che ha sviluppato anticorpi

anti-vedolizumab è stato troppo limitato per formulare una valutazione definitiva.

Neoplasie

Nel complesso, i risultati del programma di studi clinici condotti finora non suggeriscono un aumento del rischio di neoplasie associato al trattamento con vedolizumab; il numero di neoplasie è stato tuttavia esiguo e l’esposizione a lungo termine è stata limitata. Sono in corso valutazioni di sicurezza a lungo termine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 10 mg/kg (circa 2,5 volte la dose raccomandata). Non è stata osservata nessuna tossicità dose-limitante negli studi clinici.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Vedolizumab è un immunosoppressore biologico con selettività per l’intestino. È un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega in modo specifico all’integrina α4β7, che è espressa in modo preferenziale sui linfociti gut-homing T helper. Legandosi ad α4β7 su alcuni linfociti, vedolizumab inibisce l’adesione di queste cellule alla molecola di adesione cellulare addressina mucosale (MAdCAM-1, Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1), ma non alla molecola di adesione cellulare vascolare (VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1). MAdCAM-1 è espressa principalmente sulle cellule endoteliali dell’intestino e riveste un ruolo fondamentale nel meccanismo di homing dei linfociti T nei tessuti del tratto gastrointestinale. Vedolizumab non si lega né inibisce le integrine α4β1 e αEβ7.

L’integrina α4β7 è espressa su un discreto sottogruppo di linfociti T helper della memoria, che di preferenza migrano nel tratto gastrointestinale (GI) provocando l’infiammazione caratteristica della colite ulcerosa e della malattia di Crohn, entrambe patologie infiammatorie croniche immuno-mediate del tratto GI. Vedolizumab riduce l’infiammazione gastrointestinale nei pazienti con colite ulcerosa. Inibendo l’interazione di α4β7 con MAdCAM-1 mediante vedolizumab si previene la trasmigrazione dei linfociti T helper della memoria gut-homing attraverso l’endotelio vascolare fino nel tessuto parenchimale nei primati non umani e si induce un aumento di 3 volte reversibile di queste cellule nel

sangue periferico. Il precursore murino di vedolizumab ha ridotto l’infiammazione gastrointestinale nel tamarino edipo con colite, un modello di colite ulcerosa.

In soggetti sani, pazienti con colite ulcerosa o pazienti con malattia di Crohn, vedolizumab non aumenta i neutrofili, basofili, eosinofili, linfociti B helper e linfociti T citotossici, linfociti T helper della memoria totali, monociti o cellule natural killer nel sangue periferico e non fa osservare leucocitosi.

Vedolizumab non ha influito sulla sorveglianza immunitaria né sull’infiammazione del sistema nervoso centrale nell’encefalomielite autoimmune sperimentale in primati non umani, un modello di

sclerosi multipla. Vedolizumab non ha influito sulle risposte immunitarie all’esposizione antigenica nel derma e nei muscoli (vedere paragrafo 4.4). Vedolizumab ha invece inibito la risposta immunitaria a un’esposizione antigenica gastrointestinale in volontari umani sani (vedere paragrafo 4.4).

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici condotti sull’uso di vedolizumab a dosi comprese tra 2 e 10 mg/kg, è stata osservata una saturazione > 95% dei recettori α4β7 presenti su sottogruppi di linfociti circolanti coinvolti nella sorveglianza immunitaria intestinale.

+

Vedolizumab non ha influenzato il traffico di CD4

+

e CD8

verso l’SNC, come dimostrato dall’assenza

+ +

di una variazione del rapporto CD4 /CD8

nel liquido cerebrospinale prima e dopo la

somministrazione di vedolizumab in volontari umani sani. Questi dati, che non hanno mostrato effetti sulla sorveglianza immunitaria dell’SNC, sono in linea con le indagini condotte in primati non umani.

Efficacia clinica

Colite ulcerosa

L’efficacia e la sicurezza di vedolizumab nel trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa grave da da moderata a grave (punteggio Mayo compreso tra 6 e 12, con sub-punteggio endoscopico ≥ 2) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato endpoint di efficacia alla Settimana 6 e alla Settimana 52 (GEMINI I). I pazienti arruolati non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi, immunomodulatori e/o l’antagonista del TNFα infliximab (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la somministrazione concomitante di dosi stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori orali.

Per la valutazione degli endpoint alla Settimana 6, 374 pazienti sono stati randomizzati in modalità di doppio cieco (3:2) a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo alla Settimana 0 e alla Settimana 2.

L’endpoint primario è stata la percentuale di pazienti con una risposta clinica (definita come riduzione del punteggio Mayo totale pari a ³3 punti e al ³30% dal basale, associata a una riduzione del

sub-punteggio relativo all’emorragia rettale pari a ³1 punto oppure un sub-punteggio totale relativo all’emorragia rettale di ≤ 1 punto) alla Settimana 6. La tabella 2 illustra i risultati relativi agli endpoint primari e secondari valutati.

Tabella 2. Risultati di efficacia alla Settimana 6 dello studio GEMINI I

Tabella 2. Risultati di efficacia alla Settimana 6 dello studio GEMINI I
Endpoint Placebo N = 149 Vedolizumab N = 225
Risposta clinica 26% 47%*
Remissione clinica6 5% 17%
Cicatrizzazione delle mucose 25% 41%
*p <0,0001
p ≤0,001
p <0,05
6Remissione clinica: punteggio Mayo completo ≤ 2 punti e nessun singolo sub-punteggio > 1 punto
Cicatrizzazione delle mucose: sub-punteggio endoscopico Mayo ≤ 1 punto

*p <0,0001

†p ≤0,001

‡p <0,05

§Remissione clinica: punteggio Mayo completo ≤ 2 punti e nessun singolo sub-punteggio > 1 punto

¶Cicatrizzazione delle mucose: sub-punteggio endoscopico Mayo ≤ 1 punto

L’effetto benefico di vedolizumab sulla risposta clinica, la remissione e la cicatrizzazione delle mucose è stato osservato sia in pazienti non esposti in precedenza a un antagonista del TNFα, sia in quelli che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista del TNFα.

Nello studio GEMINI I, due coorti di pazienti hanno ricevuto vedolizumab alla Settimana 0 e alla Settimana 2: nella coorte 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo in doppio cieco, e nella coorte 2 i pazienti sono stati trattati con vedolizumab 300 mg in aperto. Per valutare l’efficacia alla Settimana 52, 373 pazienti dalla coorte 1 e 2 che erano stati trattati con vedolizumab e avevano conseguito una risposta clinica alla Settimana 6 sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi, iniziando dalla Settimana 6: vedolizumab

300 mg ogni otto settimane, vedolizumab 300 mg ogni quattro settimane, oppure placebo ogni quattro settimane. Cominciando dalla Settimana 6, i pazienti che avevano conseguito una risposta clinica e stavano ricevendo corticosteroidi, dovevano iniziare un regime di riduzione del dosaggio di corticosteroidi. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla Settimana 52 ha rappresentato l’endpoint primario. La tabella 3 illustra i risultati relativi agli endpoint primari e secondari valutati.

Tabella 3. Risultati di efficacia alla Settimana 52 dello studio GEMINI I

Tabella 3. Risultati di efficacia alla Settimana 52 dello studio GEMINI I
Endpoint Placebo N = 126* Vedolizumab Ogni 8 settimane N = 122 Vedolizumab Ogni 4 settimane N = 125
Remissione clinica 16% 42% 45%
Risposta clinica duratura 24% 57% 52%
Cicatrizzazione delle mucose 20% 52% 56%
Remissione clinica duratura4 9% 20%6 24%
Remissione clinica senza corticosteroidi|| 14% 31%6 45%
*Il gruppo placebo include i soggetti che avevano ricevuto vedolizumab alla Settimana 0 e alla Settimana 2 e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla Settimana 6 alla Settimana 52.
p < 0,0001
p < 0,001
6p < 0,05
Risposta clinica duratura: Risposta clinica alle Settimane 6 e 52
4Remissione clinica duratura: Remissione clinica alle Settimane 6 e 52
||Remissione clinica senza corticosteroidi: Pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che avevano interrotto l’assunzione di corticosteroidi alla Settimana 6 e si trovavano in remissione clinica alla Settimana 52. Il numero di pazienti era n = 72 per il placebo, n = 70 per vedolizumab ogni otto settimane e n = 73 per vedolizumab ogni quattro settimane

*Il gruppo placebo include i soggetti che avevano ricevuto vedolizumab alla Settimana 0 e alla Settimana 2 e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla Settimana 6 alla Settimana 52.

†p < 0,0001

‡p < 0,001

§p < 0,05

¶Risposta clinica duratura: Risposta clinica alle Settimane 6 e 52

#Remissione clinica duratura: Remissione clinica alle Settimane 6 e 52

♠Remissione clinica senza corticosteroidi: Pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che avevano interrotto l’assunzione di corticosteroidi alla Settimana 6 e si trovavano in remissione clinica alla Settimana 52. Il numero di pazienti era n = 72 per il placebo, n = 70 per

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vedolizumab ogni otto settimane e n = 73 per vedolizumab ogni quattro settimane

Le analisi esplorative forniscono ulteriori dati sulle principali sottopopolazioni studiate. Circa un terzo dei pazienti non aveva risposto a una precedente terapia con un antagonista del TNFα. Tra questi pazienti, il 37% di quelli in terapia con vedolizumab ogni otto settimane, il 35% di quelli in terapia con vedolizumab ogni quattro settimane e il 5% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla Settimana 52. Miglioramenti nella risposta clinica duratura (47%, 43% e 16%), cicatrizzazione delle mucose (42%, 48%, 8%), remissione clinica duratura (21%, 13%, 3%) e remissione in assenza di corticosteroidi (23%, 32%, 4%) sono stati osservati nella popolazione di pazienti che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista di TNFα e trattati rispettivamente con vedolizumab ogni otto settimane, vedolizumab ogni quattro settimane e placebo.

I pazienti che non hanno fatto osservare una risposta alla Settimana 6 sono rimasti nello studio e hanno ricevuto vedolizumab ogni quattro settimane. Una risposta clinica basata sui punteggi Mayo parziali è stata conseguita alla Settimana 10 e alla Settimana 14 da un numero maggiore di pazienti trattati con vedolizumab (rispettivamente 32% e 39%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 15% e 21%).

I pazienti che hanno perso la risposta a vedolizumab durante la terapia ogni otto settimane hanno potuto partecipare ad uno studio di estensione in aperto e ricevere vedolizumab ogni quattro settimane. In questi pazienti una remissione clinica è stata conseguita nel 25% dei soggetti alla Settimana 28 e alla Settimana 52.

I pazienti che hanno conseguito una risposta clinica dopo aver ricevuto vedolizumab alle Settimane 0 e 2 e che sono stati randomizzati a ricevere placebo (per 6-52 settimane) e hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare allo studio di estensione in aperto e ricevere vedolizumab ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 45% dei soggetti entro

28 settimane e nel 36% entro 52 settimane.

In questo studio di estensione in aperto, i benefici del trattamento con vedolizumab valutati in base a punteggio Mayo parziale, remissione clinica e risposta clinica sono risultati osservabili per un periodo fino a 124 settimane.

La qualità di vita correlata alla salute (HRQOL, Health-Related Quality Of Life) è stata valutata mediante il questionario sulla malattia infiammatoria intestinale (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ), uno strumento specifico per questo tipo di malattie, e i questionari SF-36 e EQ-5D, che sono strumenti di valutazione di carattere generale. Le analisi esplorative hanno dimostrato miglioramenti clinicamente significativi associati a vedolizumab in entrambi i gruppi; i

miglioramenti sono risultati significativamente superiori rispetto al gruppo placebo alla Settimana 6 e alla Settimana 52 nei punteggi della scala analogica visiva EQ-5D ed EQ-5D VAS, in tutte le sottoscale del questionario IBDQ relative a sintomi intestinali, funzionalità sistemica, funzionalità emotiva e funzionalità sociale e in tutte le sottoscale del questionario SF-36, incluse le componenti mentale e fisica (PCS e MCS).

Malattia di Crohn

La sicurezza e l’efficacia di vedolizumab per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da da moderata a grave (punteggio del CDAI, [Crohn’s Disease Activity Index] compreso tra 220 e 450) sono state valutate in due studi (GEMINI II e III). I pazienti arruolati non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi, immunomodulatori e/o antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la somministrazione concomitante di dosi stabilizzate di corticosteroidi, immunomodulatori e antibiotici orali.

Lo studio GEMINI II è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare endpoint di efficacia alla Settimana 6 e alla Settimana 52. I pazienti (n = 368) sono stati randomizzati in doppio cieco (3:2) a ricevere due dosi di vedolizumab 300 mg o placebo alla Settimana 0 e alla Settimana 2. I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti in remissione clinica (definita da un punteggio CDAI ≤ 150 punti) alla Settimana 6 e la percentuale di pazienti con una risposta clinica incrementata (definita come riduzione ≥ 100 punti del punteggio CDAI dal basale) alla Settimana 6 (vedere tabella 4).

Lo studio GEMINI II ha incluso due coorti di pazienti che hanno ricevuto vedolizumab alle Settimane 0 e 2: nella Coorte 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo in doppio cieco, e nella Coorte 2 i pazienti sono stati trattati con vedolizumab 300 mg in

aperto. Per valutare l’efficacia alla Settimana 52, 461 pazienti dalle Coorti 1 e 2 che erano stati trattati con vedolizumab e avevano conseguito una risposta clinica (definita come riduzione ≥ 70 punti del punteggio CDAI dal basale) alla Settimana 6 sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a ricevere uno dei seguenti trattamenti, iniziando dalla Settimana 6: vedolizumab 300 mg ogni otto settimane, vedolizumab 300 mg ogni quattro settimane, oppure placebo ogni quattro settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica alla Settimana 6 dovevano iniziare una riduzione del dosaggio di corticosteroidi. La percentuale di pazienti in remissione clinica alla Settimana 52 ha rappresentato l’endpoint primario (vedere tabella 5).

Lo studio GEMINI III è stato un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha valutato l’efficacia alla Settimana 6 e alla Settimana 10 nel sottogruppo di pazienti risultato non responder ad almeno una precedente terapia convenzionale e a una terapia con un antagonista del TNFa (inclusi soggetti non responder primari), nonché nella popolazione complessiva, che ha incluso anche i pazienti risultati non responder ad almeno una precedente terapia convenzionale e naïve alla terapia con antagonista del TNFa. I pazienti (n = 416), tra i quali il 75% circa non aveva risposto a una precedente terapia con antagonista del TNFa, sono stati randomizzati in i doppio cieco (1:1) a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo alle Settimane 0, 2 e 6. La percentuale di pazienti in remissione clinica alla Settimana 6 nella sottopopolazione non responder a una precedente terapia con antagonista del TNFa ha rappresentato l’endpoint primario. Come illustrato nella tabella 4, sebbene l’endpoint primario non sia stato conseguito, le analisi esplorative dimostrano che sono stati osservati risultati clinicamente significativi.

Tabella 4. Risultati di efficacia degli studi GEMINI II e III alla Settimana 6 e alla

Settimana 10

Tabella 4. Risultati di efficacia degli studi GEMINI II e III alla Settimana 6 e alla Settimana 10
Endpoint dello studio Placebo Vedolizumab
Studio GEMINI II
Remissione clinica, Settimana 6 Complessiva 7% (n = 148) 15%* (n = 220)
Fallimento della terapia con antagonista(i) del TNFα 4% (n = 70) 11% (n = 105)
Naïve alla terapia con antagonista(i) del TNFα 9% (n = 76) 17% (n = 109)
Risposta clinica incrementata, Settimana 6 Complessiva 26% (n = 148) 31%(n = 220)
Fallimento della terapia con antagonista(i) del TNFα 23% (n = 70) 24% (n = 105)
Naïve alla terapia con antagonista(i) del TNFα 30% (n = 76) 42% (n = 109)
Variazione dei livelli di PCR dal basale alla Settimana 6, mediana (mcg/ml) Complessiva -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)
Studio GEMINI III
Remissione clinica, Settimana 6 Complessiva 12% (n = 207) 19% (n = 209)
Fallimento della terapia con antagonista(i) del TNFα 12% (n = 157) 15%6(n = 158)
Naïve alla terapia con antagonista(i) del TNFα 12% (n = 50) 31% (n = 51)
Remissione clinica, Settimana 10 Complessiva 13% (n =207) 29% (n = 209)
Fallimento della terapia con antagonista(i) del TNFα¶,‡ 12% (n = 157) 16% (n = 50) 27% (n = 158)
Naïve alla terapia con antagonista(i) del TNFα 35% (n = 51)
Remissione clinica sostenuta#,¶ Complessiva 8% (n = 207) 15% (n = 209)
Fallimento della terapia con antagonista(i) del TNFα¶, 8% (n = 157) 12% (n = 158)
Naïve alla terapia con antagonista(i) del TNFα 8% (n = 50) 26% (n = 51)
Risposta clinica incrementata, Settimana 6 Complessiva^ 23% (n = 207) 39% (n = 209)
Fallimento della terapia con antagonista(i) del TNFα 22% (n = 157) 39% (n = 158)
Naïve alla terapia con antagonista(i) del TNF^ 24% (n = 50) 39% (n = 51)
*p < 0,05
Non statisticamente significativo.
Endpoint secondario da ritenersi esplorativo, mediante una procedura di analisi statistica predefinita
6Non statisticamente significativo, gli altri endpoint non sono stati pertanto sottoposti ad analisi statistiche
n = 157 per placebo e n = 158 per vedolizumab
4Remissione clinica sostenuta: remissione clinica alle Settimane 6 e 10
^Endpoint esplorativo

*p < 0,05
†Non statisticamente significativo.
‡Endpoint secondario da ritenersi esplorativo, mediante una procedura di analisi statistica predefinita
§Non statisticamente significativo, gli altri endpoint non sono stati pertanto sottoposti ad
analisi statistiche
¶n = 157 per placebo e n = 158 per vedolizumab
#Remissione clinica sostenuta: remissione clinica alle Settimane 6 e 10
^Endpoint esplorativo
Tabella 5.
Risultati di efficacia dello studio GEMINI II alla Settimana 52

Tabella 5. Risultati di efficacia dello studio GEMINI II alla Settimana 52
Placebo N = 153* Vedolizumab Ogni 8 settimane N = 154 Vedolizumab Ogni 4 settimane N = 154
Remissione clinica 22% 39% 36%
Risposta clinica incrementata 30% 44% 45%
Remissione clinica senza corticosteroidi6 16% 32% 29%
Remissione clinica duratura 14% 21% 16%
*Il gruppo placebo include i soggetti che avevano ricevuto vedolizumab alla Settimana 0 e alla Settimana 2 e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla Settimana 6 alla Settimana 52.
p < 0,001
p < 0,05
6Remissione clinica senza corticosteroidi: Pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che avevano interrotto l’assunzione di corticosteroidi alla Settimana 6 e si trovavano in remissione clinica alla Settimana 52. Il numero di pazienti era n = 82 per il placebo, n = 82 per vedolizumab ogni otto settimane e n = 80 per vedolizumab ogni quattro settimane
Remissione clinica duratura: Remissione clinica ≥ 80% delle visite dello studio, inclusa la visita finale (Settimana 52)

*Il gruppo placebo include i soggetti che avevano ricevuto vedolizumab alla Settimana 0 e alla Settimana 2 e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla Settimana 6 alla Settimana 52.

†p < 0,001

‡p < 0,05

§Remissione clinica senza corticosteroidi: Pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che avevano interrotto l’assunzione di corticosteroidi alla Settimana 6 e si trovavano in remissione

clinica alla Settimana 52. Il numero di pazienti era n = 82 per il placebo, n = 82 per vedolizumab ogni otto settimane e n = 80 per vedolizumab ogni quattro settimane

¶Remissione clinica duratura: Remissione clinica ≥ 80% delle visite dello studio, inclusa la visita finale (Settimana 52)

Le analisi esplorative hanno valutato gli effetti della terapia concomitante con corticosteroidi e immunomodulatori sull’induzione della remissione con vedolizumab. La terapia in combinazione, soprattutto con corticosteroidi è risultata più efficace nell’induzione della remissione nella malattia di Crohn rispetto al solo vedolizumab o alla terapia concomitante con immunomodulatori, che hanno dimostrato una differenza del tasso di remissione inferiore rispetto al placebo.. Il tasso di remissione clinica rilevato nello studio GEMINI II alla Settimana 6 è risultato del 10% (differenza rispetto al placebo: 2%, IC 95%: -6, 10) nella somministrazione senza corticosteroidi, rispetto al 20% (differenza

rispetto al placebo: 14%, IC 95%: -1, 29) nella somministrazione con corticosteroidi concomitanti. Nello studio GEMINI III alle Settimane 6 e 10 i tassi di remissione clinica sono risultati rispettivamente del 18% (differenza rispetto al placebo: 3%, IC 95%: -7, 13) e del 22% (differenza

rispetto al placebo: 8%, IC 95%: -3, 19) nella somministrazione senza corticosteroidi rispetto al 20%

(differenza rispetto al placebo: 11%, IC 95%: 2, 20) e al 35% (differenza rispetto al placebo: 23%, IC 95%: 12,33) rispettivamente nella somministrazione con corticosteroidi concomitanti. Questi effetti sono stati osservati a prescindere dalla somministrazione concomitante di immunomodulatori.

Le analisi esplorative forniscono ulteriori dati sulle principali sottopopolazioni studiate. Nello studio GEMINI II, la metà circa dei pazienti non aveva risposto a una precedente terapia con antagonista del TNFα. Tra questi pazienti, il 28% di quelli in terapia con vedolizumab ogni otto settimane, il 27% di quelli in terapia con vedolizumab ogni quattro settimane e il 13% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla Settimana 52. Un aumento della risposta clinica è stato conseguito rispettivamente nel 29%, 38% e 21% e una remissione clinica senza corticosteroidi è stata conseguita rispettivamente nel 24%, 16% e 0%.

I pazienti che non avevano fatto osservare una risposta alla Settimana 6 nello studio GEMINI II sono rimasti nello studio e hanno ricevuto vedolizumab ogni quattro settimane. Un aumento della risposta clinica è stato osservato alla Settimana 10 e alla Settimana 14 da un numero maggiore di pazienti trattati con vedolizumab (rispettivamente 16% e 22%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 7% e 12%). A questi tempi di valutazione, non sono emerse differenze clinicamente significative in termini di remissione clinica tra i gruppi di trattamento. Le analisi della remissione clinica alla Settimana 52 in pazienti che erano risultati non responder alla Settimana 6, ma che hanno conseguito una risposta alla Settimana 10 o alla Settimana 14 indicano che i pazienti con malattia di Crohn non responder potrebbero trarre beneficio da una dose di vedolizumab alla Settimana 10.

I pazienti che hanno perso la risposta a vedolizumab durante la terapia ogni otto settimane nello studio GEMINI II hanno potuto partecipare ad uno studio di estensione in aperto e hanno ricevuto

vedolizumab ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 23% dei soggetti alla Settimana 28 e nel 32% alla Settimana 52.

I pazienti che hanno conseguito una risposta clinica dopo aver ricevuto vedolizumab alle Settimane 0 e 2 e che sono stati randomizzati a ricevere placebo (per 6-52 settimane) e hanno perso la risposta alla terapia hanno partecipato allo studio di estensione in aperto e ricevuto vedolizumab ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 46% dei soggetti entro

28 settimane e nel 41% entro 52 settimane.

In questo studio di estensione in aperto, la remissione clinica e la risposta clinica sono state osservate nei pazienti fino a 124 settimane.

Le analisi esplorative hanno dimostrato miglioramenti clinicamente significativi nei gruppi trattati con vedolizumab ogni quattro settimane e ogni otto settimane nello studio GEMINI II e i miglioramenti sono stati significativamente maggiori rispetto al gruppo placebo dal basale alla Settimana 52 nei punteggi della scala analogica visiva di EQ-5D ed EQ-5D VAS, nel punteggio IBDQ totale e nelle sottoscale del questionario IBDQ relative ai sintomi intestinali e alla funzionalità sistemica.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con vedolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per colite ulcerosa e malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di vedolizumab a dose singola e a dosi ripetute è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn attiva da moderata a grave.

Nei pazienti trattati con 300 mg di vedolizumab mediante infusione endovenosa da 30 minuti alle Settimane 0 e 2, le concentrazioni sieriche minime medie alla Settimana 6 sono state pari a

27,9 mcg/ml (SD ± 15,51) nella colite ulcerosa e pari a 26,8 mcg/ml (SD ± 17,45) nella malattia di Crohn. A partire dalla Settimana 6 i pazienti hanno ricevuto 300 mg di vedolizumab ogni otto o quattro settimane. Nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie in stato stazionario sono state pari rispettivamente a 11,2 mcg/ml (SD ± 7,24) e a 38,3 mcg/ml (SD ± 24,43). Nei pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime in stato stazionario sono state pari rispettivamente a 13,0 mcg/ml (SD ± 9,08) e a 34,8 mcg/ml (SD ± 22,55).

Distribuzione

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che il volume di distribuzione di vedolizumab è di circa 5 litri. Il legame di vedolizumab con le proteine plasmatiche non è stato valutato. Vedolizumab è un anticorpo monoclonale terapeutico e non si prevede che si leghi alle proteine plasmatiche.

Vedolizumab non attraversa la barriera ematoencefalica dopo somministrazione endovenosa. Vedolizumab 450 mg somministrato per via endovenosa non è stato rilevato nel liquido cerebrospinale di soggetti sani.

Eliminazione

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che vedolizumab ha una clearance corporea totale di circa 0,157 L/die e un’emivita sierica di 25 giorni. L’esatta via di eliminazione di vedolizumab non è nota. Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che se da un lato bassi livelli di albumina, peso corporeo elevato, precedente trattamento con farmaci anti-TNF e presenza di anticorpi anti vedolizumab potrebbero aumentare la clearance di vedolizumab, la portata dell’effetto di questi fattori non è ritenuta clinicamente rilevante.

Linearità

A concentrazioni sieriche superiori a 1 mcg/ml vedolizumab ha fatto osservare una farmacocinetica lineare.

Popolazioni speciali

Dalle analisi di farmacocinetica di popolazione è emerso che l’età non influisce sulla clearance di vedolizumab in pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn. Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti di un’insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di vedolizumab.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Non sono stati condotti studi a lungo termine sull’animale con vedolizumab per valutarne il potenziale cancerogeno poiché non esistono modelli farmacologicamente responsivi agli anticorpi monoclonali. Nelle specie farmacologicamente responsive (scimmie cynomolgus) non sono emerse evidenze di iperplasia cellulare o immunomodulazione sistemica che potrebbero essere potenzialmente associate a oncogenesi in studi tossicologici della durata di 13 e 26 settimane. Inoltre, non sono stati rilevati effetti di vedolizumab sul tasso di proliferazione, né sulla citotossicità di una linea di cellule tumorali umane esprimenti l’integrina α4β7

in vitro.

Non sono stati eseguiti specifici studi sulla fertilità negli animali con vedolizumab. Non è possibile trarre conclusioni definitive a carico degli organi riproduttivi maschili dallo studio di tossicità a dosi ripetute condotto in scimmie cynomolgus, ma in considerazione dell’assenza di un legame di vedolizumab con il tessuto riproduttivo maschile nelle scimmie e nell’uomo, e della fertilità maschile conservata rilevata nei topi privati dell’integrina β7, non si attende un effetto di vedolizumab sulla fertilità maschile.

La somministrazione di vedolizumab a scimmie cynomolgus gravide durante la maggior parte del periodo gestazionale non ha fatto emergere evidenze di effetti di tipo teratogeno, né sullo sviluppo prenatale o postnatale in neonati fino a 6 mesi di età. Bassi livelli (< 300 mcg/L) di vedolizumab sono stati rilevati il Giorno 28 post-parto nel latte di 3 delle 11 scimmie cynomolgus trattate con 100 mg/kg di vedolizumab ogni 2 settimane e non è stato rilevato vedolizumab negli animali trattati con

10 mg/kg. Non è noto se vedolizumab sia escreto nel latte materno.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

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L-istidina

L-istidina monocloridrato L-arginina cloridrato Saccarosio

Polisorbato 80

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in uso per 12 ore a 20°C – 25°C e per 24 ore a 2°C – 8°C della soluzione ricostituita e diluita. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore totali. L’attesa di 24 ore può includere fino a 12 ore a 20°C – 25°C; ulteriore tempo di attesa deve essere a una temperatura di 2°C – 8°C.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Entyvio 300 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione in flaconcino di vetro di tipo 1 (20 ml), dotato di tappo in gomma e ghiera in alluminio protetta da un cappuccio in plastica.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per la ricostituzione e l’infusione

Entyvio deve stare a temperatura ambiente (20°C -25°C) durante la ricostituzione.

Utilizzare una tecnica asettica per preparare Entyvio soluzione per infusione endovenosa. Togliere il cappuccio flip-off dal flaconcino e pulire con un tamponcino imbevuto di alcol. Ricostituire vedolizumab con 4,8 ml di acqua per preparazioni iniettabili sterile, utilizzando una siringa con un ago calibro 21-25.

Inserire l’ago nel flaconcino attraverso il centro del tappo e dirigere il flusso del liquido verso la parete del flaconcino per evitare un’eccessiva formazione di schiuma.

Far ruotare delicatamente il flaconcino per almeno 15 secondi. Non agitare in modo vigoroso né capovolgere.

Lasciare riposare il flaconcino per 20 minuti, per consentire la ricostituzione e lo smaltimento dell’eventuale schiuma; in questo intervallo il flaconcino può essere fatto roteare e ispezionato per verificare la dissoluzione. Se la dissoluzione non risulta completa dopo 20 minuti, lasciarla proseguire per altri 10 minuti.

Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita prima della somministrazione per escludere la presenza di sostanza particellata e segni di alterazione di colore. La soluzione deve apparire trasparente o opalescente, da incolore a giallina e priva di particolato visibile. Se la soluzione ricostituita ha un colore inusuale o contiene particolato non deve essere somministrata.

Prima di prelevare la soluzione ricostituita dal flaconcino, capovolgere delicatamente il flaconcino 3 volte.

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Prelevare 5 ml (300 mg) di Entyvio ricostituito utilizzando una siringa con ago di calibro 21-25.

Aggiungere i 5 ml (300 mg) di Entyvio ricostituito a 250 ml di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% e miscelare delicatamente la sacca per infusione (non devono essere prelevati 5 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% dalla sacca per infusione prima dell’aggiunta di Entyvio). Non aggiungere altri medicinali alla soluzione per infusione preparata o al set per infusione endovenosa. Somministrare la soluzione per infusione nell’arco di 30 minuti (vedere

paragrafo 4.2).

Entyvio non contiene conservanti. Una volta ricostituita, la soluzione per infusione deve essere utilizzata il prima possibile. Se fosse però necessario, la soluzione per infusione può essere conservata

per un massimo di 24 ore: queste 24 ore di attesa possono includere fino a 12 ore a 20°C-25°C; un’eventuale attesa ulteriore deve avvenire a 2°C-8°C. Non congelare. Non conservare parti non utilizzate della soluzione per infusione per un successivo riutilizzo.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danimarca

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

300 MG- POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE- USO ENDOVENOSO- FLACONCINO (VETRO) (20ML)- 1 FLACONCINO 043442019

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 22 maggio 2014

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

10/06/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Entyvio – IV 1 fl 300 mg (Vedolizumab)
Classe H: A totale carico del cittadino Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT, Prescrivibile SSN con compilazione di scheda di appropriatezza prescrittiva specifica ATC: L04AA33 AIC: 043442019 Prezzo: 3360,28 Ditta: Takeda Italia Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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