Erwinase
Erwinase
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Erwinase: ultimo aggiornamento pagina: 03/03/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Erwinase 10 000 U polvere per soluzione iniettabile/per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 10 000 U di crisantaspase (L-asparaginasi da Erwinia chrysanthemi). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Una unità di attività dell’asparaginasi è definita come la quantità di enzima che catalizza l’idrolisi di una µmol di L-asparagina al minuto a pH 8,6 e 37 °C.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere bianca, liofilizzata in un flaconcino.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Erwinase è usato in associazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento dei pazienti, principalmente bambini, con leucemia linfoblastica acuta che hanno sviluppato ipersensibilità (allergia clinica o inattivazione silente) all’asparaginasi da E. coli o all’asparaginasi pegilata prodotta da E. coli.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è di 25 000 U/m2 IM o EV, tre volte alla settimana (lunedi, mercoledi, venerdi) per due settimane, per sostituire ogni dose di pegaspargasi o ciascun ciclo di trattamento con asparaginasi.
Il trattamento può essere ulteriormente adattato in base al protocollo locale.
Poiché sono state osservate ampie differenze nell’attività dell’asparaginasi nei bambini, è possibile che la dose ottimale di crisantaspase differisca fra i pazienti. Si raccomanda pertanto di controllare il livello di asparaginasi in modo che la dose possa essere adattata individualmente.
Pazienti pediatrici
Lo stesso dosaggio si applica ai bambini e agli adulti.
Modo di somministrazione
La soluzione di Erwinase può essere somministrata per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare.
Per l’infusione EV, si raccomanda che la soluzione ricostituita di Erwinase venga ulteriormente diluita in 100 mL di soluzione fisiologica e somministrata nell’arco di 1-2 ore.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Anamnesi di ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Funzionalità epatica gravemente compromessa.
Attuale o pregressa pancreatite grave associata alla terapia con L-asparaginasi.
Attuale pancreatite non associata alla terapia con L-asparaginasi.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati (o dichiarati) nella cartella clinica del paziente.
Reazioni di ipersensibilità
La somministrazione di Erwinase può causare reazioni di ipersensibilità (reazioni a infusione/iniezione), comprese reazioni che si presentano come anafilassi.
Le reazioni gravi sono comuni.
Si sono verificate reazioni dopo la prima o le successive somministrazioni.
Vi è poca o nessuna reattività crociata tra crisantaspase (L-asparaginasi da Erwinia chrysanthemi) e L-asparaginasi da E. coli.
Le reazioni includono:
reazioni limitate all’area in corrispondenza o in prossimità del sito di somministrazione IM o EV e altre reazioni, tra cui:
reazioni con sintomi compatibili con una reazione anafilattica e
reazioni accompagnate da febbre (vedere paragrafo 4.8).
Le reazioni possono iniziare durante o immediatamente dopo la somministrazione. Nella maggior parte dei pazienti, le reazioni locali e non locali si verificano entro le prime 24 ore. Un’insorgenza successiva delle reazioni è stata segnalata due o più giorni dopo la somministrazione intramuscolare di Erwinase.
Sebbene l’anafilassi non sia comune, si devono rendere disponibili attrezzature per la sua gestione, quali epinefrina, glucocorticoidi EV e ossigeno, durante la somministrazione. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Erwinase deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Una volta che il paziente ha ricevuto un trattamento con una particolare L-asparaginasi come parte di un regime di trattamento, il ritrattamento con la stessa L-asparaginasi in un secondo momento (ad es. l’utilizzo durante una successiva fase di consolidamento) è associato ad un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità ed anafilattiche. Reazioni allergiche all’asparaginasi da Erwinia in pazienti che in precedenza hanno sviluppato una ipersensibilità a E. coli sono state segnalate in pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con percentuali fra il 3 e il 34%.
Il trattamento con L-asparaginasi, tra cui crisantaspase, può causare pancreatite. La pancreatite indotta da L-asparaginasi può essere limitata a manifestazioni biochimiche e/o radiologiche, progressione di pancreatite con sintomi clinici e può essere grave (vedere paragrafo 4.8). È stato segnalato un esito fatale di pancreatite dovuta a prodotti a base di L-asparaginasi, tra cui crisantaspase.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità pancreatica e sono tenuti a segnalare immediatamente potenziali sintomi di pancreatite. In caso di sospetta pancreatite sulla base di sintomi clinici, si devono determinare amilasi e lipasi sieriche. Nei pazienti trattati con L-asparaginasi, gli aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi possono essere ritardati, lievi o assenti. Erwinase deve essere interrotto definitivamente in caso di pancreatite grave (vedere paragrafo 4.3).
L’ipertrigliceridemia, se marcata, può contribuire allo sviluppo di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).
Vi sono state segnalazioni isolate di prima insorgenza di pancreatite clinica e rilevamento di formazione di pseudocisti pancreatica pochi mesi dopo l’ultima somministrazione di L-asparaginasi. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa tardiva di segni di pancreatite.
È stato segnalato uno sviluppo di pancreatite cronica cosi come di insufficienza pancreatica persistente (insufficienza esocrina con, ad esempio, malassorbimento, persistente intolleranza al glucosio/diabete mellito) con il trattamento a base di L-asparaginasi.
Intolleranza al glucosio
Il trattamento con L-asparaginasi, tra cui crisantaspase, può provocare intolleranza al glucosio e potenzialmente iperglicemia grave.
In alcuni pazienti, è stata segnalata chetoacidosi.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di iperglicemia e potenziali complicazioni. L’iperglicemia può essere trattata con insulina e potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con L-asparaginasi.
Disturbi della coagulazione
La somministrazione di L-asparaginasi, tra cui crisantaspase, porta a una riduzione della sintesi di proteine coagulanti, anticoagulanti e fibrinolitiche, a tempi di coagulazione anormali e ad anomalie cliniche nella coagulazione, che possono causare gravi eventi tromboembolici ed emorragici. (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti possono essere valutati rispetto al basale nei parametri di coagulazione di routine, incluso il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parziale, la concentrazione di fibrinogeno e le concentrazioni di antitrombina III e devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento.
Devono essere considerate misure preventive. Se si verifica una significativa coagulopatia sintomatica, in aggiunta ad altri interventi clinicamente indicati, il trattamento con Erwinase deve essere sospeso fino a quando questa è risolta. Il trattamento può essere ripreso in base al protocollo locale qualora continuare la somministrazione comporti un beneficio superiore al rischio di una ri-esposizione
Effetti epatici
Il trattamento con L-asparaginasi, tra cui crisantaspase, può causare o peggiorare una lesione/disfunzione epatica (incluso aumento di transaminasi e bilirubina, steatosi epatica e insufficienza epatica). Inoltre, L-asparaginasi riduce la sintesi proteica epatica, con conseguente, ad esempio, ipoalbuminemia (vedere anche disturbi della coagulazione e paragrafo 4.8).
La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente durante la terapia. Vedere anche il paragrafo 4.5.
In caso di gravi reazioni avverse epatiche, bisogna prendere in considerazione la sospensione di Erwinase fino al recupero completo o quasi completo. Il trattamento deve essere ripreso solo sotto un monitoraggio molto attento.
Disturbi neurologici
Tossicità a livello del SNC, comprese encefalopatia, crisi convulsive e depressione del SNC, come anche sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), può verificarsi raramente durante il trattamento con qualsiasi asparaginasi tra cui crisantaspase (vedere paragrafo 4.8).
La PRES è caratterizzata nella RMI da lesioni/edema reversibili (da pochi giorni a mesi), principalmente nella regione posteriore del cervello. I sintomi della PRES essenzialmente includono aumento della pressione arteriosa, crisi convulsive, cefalea, alterazioni dello stato mentale e compromissione acuta della vista (principalmente cecità corticale o emianopsia omonima). Non è chiaro se la PRES sia causata da asparaginasi, trattamento concomitante o malattie sottostanti. La PRES viene trattata sintomaticamente, comprese misure per il trattamento di eventuali crisi convulsive. Potrebbe essere necessaria l’interruzione o riduzione della dose di medicinali immunosoppressori somministrati in concomitanza. Deve essere chiesto il parere di esperti.
Poiché l’iperammoniemia, se presente, può causare o contribuire alla tossicità del SNC, si consiglia di misurare i livelli sierici di ammoniaca nei pazienti con tossicità a livello del SNC. In pazienti sintomatici, avviare il trattamento appropriato.
È stato segnalato un esito fatale di tossicità del SNC indotta da L-asparaginasi. Compromissione renale L’insufficienza renale può essere causata o aggravata dal regime di chemioterapia.
Immunosoppressione, infezioni
È stato segnalato che L-asparaginasi possiede attività immunosoppressiva in esperimenti su animali. Ciò deve essere tenuto in considerazione, poiché Erwinase viene utilizzato in concomitanza con altri agenti che possono ridurre la risposta immunitaria e aumentare il rischio di infezioni.
Precauzioni particolari per l’uso
Erwinase deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nel trattamento di neoplasie ematologiche.
Erwinase contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi formali d’interazione.
L’asparaginasi non deve essere miscelata con altri medicinali prima della somministrazione.
L’uso concomitante di crisantaspase e medicinali che influenzano la funzione epatica può inoltre aumentare il rischio di un’alterazione dei parametri epatici (ad es. aumento di AST, ALT e bilirubina).
I dati non clinici indicano che la somministrazione precedente o concomitante di L-asparaginasi attenua l’effetto di metotrexato e citarabina. La somministrazione di L-asparaginasi dopo metotrexato o citarabina determina un effetto sinergico. L’effetto clinico della somministrazione dipendente dalla sequenza di L-asparaginasi sull’efficacia di metotrexato e citarabina non è noto.
Crisantaspase funziona anche come “fattore di salvataggio” se somministrato 24 ore dopo una dose elevata di metotrexato.
L’uso di crisantaspase in combinazione con o immediatamente prima del trattamento con prednisone può essere associato a un aumento della tossicità (potrebbe aumentare il rischio di un’alterazione dei parametri di coagulazione, come una riduzione dei livelli di fibrinogeno e ATIII).
La somministrazione di crisantaspase in concomitanza con o immediatamente prima del trattamento con vincristina può essere associato a un aumento della tossicità e del rischio di anafilassi.
È stato riportato che l’uso concomitante di imatinib con L-asparaginasi può essere associato a un aumento della tossicità epatica. L’uso concomitante di imatinib richiede quindi particolari misure precauzionali.
Interazioni farmacocinetiche
Crisantaspase può influenzare l’interpretazione dei test di funzionalità tiroidea a causa di una significativa diminuzione del livello di globulina legante la tiroxina (TBG) nel siero (vedere anche “Effetti indesiderati”).
La possibilità di interazioni con medicinali, le cui farmacocinetiche sono influenzate da alterazioni indotte da L-asparaginasi nella funzionalità epatica o nei livelli di proteine plasmatiche, deve essere tenuta in considerazione quando si somministrano L-asparaginasi, tra cui crisantaspase.
La somministrazione di allopurinolo è raccomandata in caso di nefropatia uratica, per ridurre l’iperuricemia.
04.6 Gravidanza e allattamento
Per gli effetti correlati alla somministrazione contemporanea di una chemioterapia, si prega di fare riferimento all’RCP della chemioterapia prescelta.
I dati relativi all’uso di L-asparaginasi in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. È stata rilevata teratogenicità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
Erwinase non è raccomandato durante la gravidanza o per donne in età fertile e uomini che desiderano concepire un figlio e che non usano contraccettivi, a meno che non sia chiaramente indicato.
Allattamento:
Non è noto se L-asparaginasi sia escreta nel latte materno. L’escrezione di L-asparaginasi non è stata studiata negli animali. Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto Erwinase non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità:
Gli effetti di crisantaspase sulla fertilità non sono noti.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non ci sono dati disponibili. Depressione del SNC, nausea e vomito potenziali devono essere tenuti in considerazione durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le due reazioni avverse più frequenti sono:
Ipersensibilità, tra cui orticaria, febbre, broncospasmi, artralgia, angioedema, ipotensione, altre reazioni allergiche o shock anafilattico. In caso di grave reazione di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente il trattamento e non riprenderlo (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie della coagulazione, a causa di compromissione della sintesi proteica, sono la seconda classe più frequente di reazioni avverse. I disturbi della coagulazione, come conseguenza di una riduzione del numero di fattori della coagulazione e inibitori della coagulazione (quali antitrombina III, proteine C e S), ipofibrinogenemia, il tempo di protrombina aumentato, il tempo di tromboplastina parziale aumentato e una diminuzione del livello del plasminogeno possono provocare complicazioni tromboemboliche ed emorragiche. Sono state segnalate trombosi dei vasi sanguigni periferici, polmonari o del sistema nervoso centrale, potenzialmente fatali o con effetti residui ritardati a seconda della posizione dell’occlusione. Altri fattori di rischio che contribuiscono ad anomalie della coagulazione includono la malattia stessa, la terapia concomitante di steroidi e la presenza di cateteri venosi centrali (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse sono generalmente reversibili.
Tabella delle reazioni avverse
I dati sulle reazioni avverse nella Tabella 1 sono stati stabiliti sulla base di 3 studi clinici (100EUSA12, AALL07P2 e il Protocollo di trattamento Erwinaze Master [EMTP]) con crisantaspase in 1028 pazienti (principalmente pazienti pediatrici), la maggior parte dei quali era affetta da leucemia linfoblastica, nonché di esperienze successive alla commercializzazione con crisantaspase e altri preparati di L-asparaginasi in pazienti pediatrici e adulti.
Alcune delle reazioni avverse di seguito elencate sono note per essere associate a regimi chemioterapici multi-agente (ad es. reazioni derivanti dalla depressione del midollo osseo e infezioni).
Definizioni della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Tabella 1: Reazioni avverse | ||
|---|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Categoria di frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni/sepsi1,2 | Molto comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Leucopenia (tra cui neutropenia)3 |
Molto comune |
| Trombocitopenia3 | Molto comune | |
| Anemia3 | Molto comune | |
| Neutropenia febbrile3 | Molto comune | |
| Pancitopenia | Comune | |
| Anemia emolitica | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni di ipersensibilità (non in corrispondenza o in prossimità del sito di somministrazione)* |
Molto comune |
| Anafilassi | Non comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperlipidemia, tra cui aumento del colesterolo e ipertrigliceridemia |
Molto comune |
| Perdita di peso4 | Molto comune | |
| Iperglicemia | Molto comune | |
| Chetoacidosi diabetica | Non comune | |
| Iperammoniemia | Non comune | |
| Ipotiroidismo secondario | Non nota | |
| Anoressia | Non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Encefalopatia5 | Comune |
| Afasia6 | Comune | |
| Allucinazioni6 | Comune | |
| Stato confusionale6 | Comune | |
| Mal di testa6 | Comune | |
| Letargia5 | Non comune | |
| Paresi6 | Non comune | |
| Capogiri6 | Non comune | |
| Crisi convulsive5 | Non comune | |
| Coma5 | Non comune | |
|
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)* |
Raro | |
| Sonnolenza5 | Non nota | |
| Agitazione6 | Non nota | |
| Patologie vascolari |
Eventi trombotici venosi e arteriosi, embolici e ischemici2,7 |
Comune |
| Emorragia2 | Comune | |
| Ipotensione | Non comune | |
| Ipertensione | Non nota | |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Pancreatite*,2,8 | Comune |
| Vomito | Molto comune | |
| Nausea | Molto comune | |
| Diarrea | Comune | |
| Dolore addominale/fastidio | Comune | |
| Parotite | Non nota | |
| Patologie epatobiliari | Epatotossicità |
Molto comune Non comune |
Steatosi epatica
|
Raro Non nota Non nota |
||
|---|---|---|
| Ipoproteinemia | Non nota | |
| Ipoalbuminemia9 | Non nota | |
| Aumento della ritenzione di bromosulftaleina | Non nota | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Necrolisi epidermica tossica2 |
Non nota |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore muscoloscheletrico10 |
Molto comune |
| Artrite reattiva | Molto raro | |
| Patologie renali e urinarie | Nefrotossicità | Non comune |
| Proteinuria | Non nota | |
| Insufficienza renale acuta | Non nota | |
| Nefropatia da acido urico | Non nota | |
| Compromissione renale | Non nota | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Mucosite | Comune |
| Piressia | Comune | |
|
Reazioni al sito di iniezione e reazioni di ipersensibilità locale11 comprese le reazioni a insorgenza tardiva12 |
Comune | |
| Stanchezza | Comune | |
| Esami diagnostici |
Diminuzione di proteine coagulanti, anticoagulanti e fibrinolitiche13 |
Molto comune |
|
Tempo di coagulazione anomalo14 |
Molto comune | |
|
Aumento di amilasi e/o lipasi |
Molto comune | |
|
Aumento di bilirubina, transaminasi, fosfatasi alcalina nel sangue |
Molto comune | |
| Diminuzione della globulina legante la tiroxina | Non nota | |
| *Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” | ||
|
1 Comprese, per esempio, infezioni batteriche, virali, micotiche e opportunistiche. 2 Compresi gli esiti fatali. 3 Causata da depressione del midollo osseo. 4 È stata anche segnalata grave perdita di peso (>20%). 5 Possibilmente secondaria a una reazione avversa primaria come iperglicemia, iperammoniemia, encefalopatia, sepsi, accidente cerebrovascolare, reazioni di ipersensibilità o effetti di altri farmaci concomitanti. 6 Neurotossicità non correlata a una condizione clinica preesistente è stata segnalata con altri prodotti a base di L-asparaginasi. 7 Compresi periferici, polmonari, cerebrali (ad es. trombosi sinusale), cardiaci (ad es. infarto del miocardio), intestinali, renali ed epatici. 8 Compresa necrotizzante, emorragica e formazione di pseudocisti. 9 L’iperalbuminemia può essere sintomatica con edema periferico. 10 Compresi mialgia, artralgia, dolore a un arto. |
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Insufficienza epatica
Itterizia colestatica
Epatomegalia
11 12 13 14 Compresi orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema, dolore, edema, gonfiore, indurimento nel sito di iniezione.
Una reazione cutanea locale tardiva con vescicole è stata segnalata con un altro prodotto a base di L-asparaginasi.
Le seguenti sono state documentate con crisantaspase: antitrombina III ridotta, attività di proteina C e proteina S; riduzione dei livelli di fibrinogeno.
Una riduzione dei livelli di plasminogeno è stata segnalata con L- asparaginasi derivata da E. coli.
Compreso il prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipersensibilità
Comprende reazioni avverse compatibili con reazioni anafilattiche (ad es. ipotensione, broncospasmo/respiro sibilante, ipossia, distress respiratorio/dispnea, disfagia, rinite, angioedema, orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema, pallore e/o malessere); reazioni febbrili (con brividi, vampate di calore, ipertensione, tachicardia, vomito, nausea e/o cefalea) e reazioni con sintomi muscoloscheletrici come artralgia e manifestazioni cutanee, quali porpora/petecchie (vedere paragrafo 4.4).
Pancreatite
La pancreatite indotta da L-asparaginasi può essere limitata a manifestazioni biochimiche e/o radiologiche, progressione di pancreatite con sintomi clinici e può essere grave (vedere paragrafo 4.4).
È stato segnalato un esito fatale di pancreatite dovuta a prodotti a base di L-asparaginasi, tra cui crisantaspase.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
In casi rari, è stata osservata una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) durante la terapia con asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità
Come con la maggior parte delle proteine terapeutiche, i pazienti potrebbero potenzialmente sviluppare anticorpi anti-farmaco (ADA) per crisantaspase.
In uno studio con trattamento di crisantaspase mediante somministrazione per via IM (Studio AALL07P2), 6 dei 56 (11%) pazienti trattati con crisantaspase hanno sviluppato anticorpi contro crisantaspase. Di questi 6 pazienti positivi agli ADA, uno ha manifestato una reazione di ipersensibilità (2%, 1 dei 56). Nessuno di questi 6 pazienti presentava anticorpi neutralizzanti.
In uno studio con trattamento di crisantaspase mediante somministrazione EV (Studio 100EUSA12), 4 dei 30 (13,3%) pazienti trattati con crisantaspase hanno sviluppato anticorpi contro crisantaspase. Di questi 4 pazienti, 3 hanno manifestato una reazione di ipersensibilità (10%, 3 dei 30). Nessuno di questi 4 pazienti presentava anticorpi neutralizzanti.
I test di immunogenicità sono altamente dipendenti dalla sensibilità e specificità del saggio e possono essere influenzati da diversi fattori quali: metodologia del test, manipolazione del campione, tempistica di prelievo dei campioni, farmaci concomitanti e malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto dell’incidenza di anticorpi diretti contro crisantaspase con l’incidenza di anticorpi diretti contro altri prodotti potrebbe essere fuorviante.
Popolazione pediatrica
Rispetto ai bambini, l’incidenza di tossicità epatiche e pancreatiche e di eventi tromboembolici venosi può essere elevata negli adolescenti e nei giovani adulti.
Altre popolazioni speciali
Non sono state identificate singole popolazioni speciali di pazienti in cui il profilo di sicurezza differisca da quanto definito sopra.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non vi è alcun antidoto noto per il sovradosaggio di asparaginasi. Non sono disponibili dati sull’eliminazione (peritoneale o tramite emodialisi) del prodotto. Un sovradosaggio dell’asparaginasi può provocare intossicazione cronica, caratterizzata da insufficienza epatica o renale. I pazienti che inavvertitamente ricevono un sovradosaggio con L-asparaginasi devono essere monitorati attentamente e ricevere un eventuale trattamento sintomatico e di supporto appropriato. In caso di sovradosaggio, la somministrazione di L-asparaginasi deve essere interrotta immediatamente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici codice, ATC: L01XX02 Meccanismo d’azione L-asparaginasi catalizza la deaminazione dell’asparagina ad acido aspartico con il rilascio di ammoniaca. La reazione biochimica può essere mostrata schematicamente come segue: L-asparaginasi
Asparagina Aspartato + NH3
L’asparagina si trova incorporata nella maggior parte delle proteine e la sintesi proteica si arresta in sua assenza, inibendo cosi la sintesi di DNA e RNA con conseguente sospensione della proliferazione cellulare.
Considerato che le cellule linfoblastiche non dimostrano alcuna attività della sintetasi, dipendono dall’asparagina esogena, l’attività anti-tumorale della L-asparaginasi è il risultato della deplezione persistente dell’asparagina esogena.
È stato inoltre osservato che L-asparaginasi, in aggiunta alla sua attività L-asparaginasi, presenta una significativa attività della glutaminasi. Essa catalizza la deaminazione della glutamina ad acido glutammico con il rilascio di ammoniaca, come segue: L-asparaginasi
Glutamina Glutammato + NH3
La glutamina può portare a una sintesi alternativa dell’asparagina e pertanto la deplezione della glutamina può completare la deplezione dell’asparagina. Tuttavia, l’esatto potenziale di questa attività della glutaminasi rimane sconosciuto.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
L’emivita di crisantaspase dopo l’infusione EV è 6,4 ± 0,5 ore. L’emivita di crisantaspase dopo l’iniezione IM è di circa 16 ore.
L-asparaginasi penetra fino al liquido cerebrospinale a un piccolo grado ed è presente anche in linfa.
È stato dimostrato che una minima attività sierica dell’asparaginasi >0,1 U/mL è correlata alla deplezione dell’asparaginasi (asparagina <0,4 mcg/mL o 3 M) e con livelli sierici predittivi di efficacia.
Studio IM:
Le concentrazioni minime di crisantaspase sono state determinate in 48 pazienti affetti da LLA di età compresa tra 2 e 18 anni arruolati in uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, sulla sicurezza e farmacologia clinica, AALL07P2. La misura di esito principale era la determinazione della percentuale di pazienti che raggiungeva un livello sierico minimo di asparaginasi maggiore o uguale a 0,1 U/mL.
In seguito alla somministrazione per via intramuscolare di una dose da 25 000 U/m2 per il primo ciclo, l’attività sierica dell’asparaginasi si è mantenuta al di sopra di 0,1 U/mL a 48 ore post-dose nel 92,5% dei pazienti e almeno a 0,1 U/mL dopo 72 ore nell’88,5% dei pazienti.
Studio EV:
Le concentrazioni minime di crisantaspase sono state determinate in 24 pazienti affetti da LLA di età compresa tra 1 e 17 anni arruolati in uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, sulla farmacocinetica, 100EUSA12. L’obiettivo primario dello studio era determinare la percentuale di pazienti con livelli nadir (minimi) di attività sierica dell’asparaginasi dopo 2 giorni (livelli presi 48 ore dopo la quinta dose) di ≥0,1 U/mL nelle prime 2 settimane di trattamento con crisantaspase (tre volte alla settimana EV) in pazienti affetti da LLA/LBL che avevano sviluppato ipersensibilità ad asparaginasi nativa E. coli, pegaspargasi o calaspargasi pegol.
In seguito alla somministrazione per via endovenosa nell’arco di 1 ora di una dose da 25 000 U/m2 per il primo ciclo, l’attività sierica dell’asparaginasi si è mantenuta ≥0,1 U/mL a 48 ore post-dose 5 (endpoint primario) nell’83% dei pazienti e ≥0,1 U/mL a 72 ore post-dose 6 (endpoint secondario) nel 43% dei pazienti.
Anticorpi neutralizzanti
Come con altri preparati a base di L-asparaginasi, è stato segnalato lo sviluppo di specifici anticorpi neutralizzanti in seguito a somministrazione ripetuta, associato a una ridotta attività L-asparaginasi.
Attività del liquido cerebrospinale
In seguito alla somministrazione per via IM di 25 000 U/m2 di crisantaspase a settimana per 16 settimane, i livelli di L-asparagina nel CSF erano impercettibili 3 giorni dopo l’ultima somministrazione in 5 su 8 bambini (62,5%) e in 2 su 8 bambini (25%) dopo la quinta e sesta somministrazione durante la terapia confermata di reinduzione.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità riproduttiva:
In studi di tossicità riproduttiva, è stato osservato che L-asparaginasi attraversa la placenta nei conigli. Effetti teratogeni sono stati osservati in conigli, ratti e topi a dosaggi pari o inferiori alle dosi clinicamente rilevanti. Malformazioni di polmoni, reni e scheletro (spina bifida, espulsione addominale, coda assente) sono state osservate nei conigli. Il trattamento di femmine incinte di ratto e topo ha prodotto exencefalia e anomalie scheletriche.
Fertilità
Non vi sono risultati rilevanti sugli sviluppi embrionali di maschi e femmine nei ratti a dosi fino al 50% della dose umana raccomandata quando aggiustata per area della superficie corporea totale, che è stata la dose massima testata in questo studio.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glucosio monoidrato Cloruro di sodio Idrossido di sodio Acido acetico
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Di conseguenza, non devono essere infusi altri medicinali per via endovenosa attraverso la stessa linea endovenosa mediante cui si somministra Erwinase.
06.3 Periodo di validità
Periodo di validità del prodotto confezionato per la vendita 3 anni.
Periodo di validità dopo la ricostituzione per iniezione
La stabilità chimica e fisica della soluzione iniettabile ricostituita ha dimostrato di essere di 15 minuti nel contenitore originale e di 4 ore in una siringa di polipropilene o vetro, se conservata al di sotto di 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione iniettabile ricostituita deve essere utilizzata immediatamente, eccetto qualora il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica. Nel caso in cui non venga utilizzata immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione.
Stabilità del medicinale diluito per infusione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso del medicinale diluito per l’infusione ha dimostrato di essere di 4 ore se conservato al di sotto dei 25 °C in una sacca da infusione in polivinilcloruro (PVC). Il periodo di validità non è stato valutato per altri tipi di sacche da infusione.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente, eccetto qualora il metodo di ricostituzione e diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica. Nel caso in cui non venga utilizzata immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Scatola con 5 flaconcini da 3 mL di capacità nominale, in vetro trasparente neutro di tipo I, chiusi con tappi da 13 mm in gomma bromobutilica per liofilizzazione e sigilli in alluminio contenenti un solido liofilizzato bianco.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il contenuto di ogni flaconcino deve essere ricostituito in 1 mL o 2 mL di soluzione fisiologica (0,9%) per iniezione.
Quando ricostituito con 1 mL, la concentrazione risultante è di 10 000 U/mL. Quando ricostituito con 2 mL, la concentrazione risultante è di 5 000 U/mL.
Aggiungere lentamente la soluzione fisiologica (0,9%) per iniezione contro la parete interna del flaconcino, non aggiungere direttamente sulla o nella polvere. Far dissolvere il contenuto miscelando o agitando delicatamente, mantenendo il flaconcino in posizione verticale. Evitare il contatto della soluzione con il tappo. Evitare la formazione di schiuma a causa di uno scuotimento eccessivo o vigoroso.
La soluzione deve essere limpida senza particelle visibili. Particelle cristalline fini o filiformi di aggregati proteici potrebbero essere visibili in caso di scuotimento eccessivo, con conseguente formazione visibile di schiuma. Se sono presenti eventuali particelle visibili o aggregati proteici, la soluzione ricostituita deve essere gettata.
La soluzione ricostituita deve essere somministrata entro 15 minuti dalla ricostituzione. Se è inevitabile un ritardo di più di 15 minuti tra la ricostituzione e la somministrazione, la soluzione deve essere aspirata in una siringa di polipropilene o vetro asettica in condizioni sterili. La soluzione ricostituita deve quindi essere conservata al di sotto di 25 °C e utilizzata entro 4 ore.
Per l’infusione EV, si raccomanda di diluire ulteriormente la soluzione ricostituita di Erwinase in 100 mL di soluzione fisiologica (0,9%). Per rendere più facile la preparazione, la soluzione ricostituita di Erwinase può essere trasferita direttamente in una sacca preriempita con 100 mL di soluzione fisiologica (0,9%) per infusione.
Si raccomanda che la soluzione diluita per infusione venga utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione diluita per infusione può essere conservata nella sacca da infusione (vedere paragrafo 6.3).
Erwinase non è un medicinale citotossico e non richiede precauzioni speciali per manipolare questi agenti. Tuttavia, quando si prepara o somministra Erwinase, si deve tenere in considerazione che può causare sensibilizzazione cutanea.
L’inalazione della polvere o della soluzione deve essere evitata. In caso venga a contatto con la pelle o le membrane mucose, in particolare con gli occhi, questi devono essere sciacquati con abbondante acqua per almeno 15 minuti.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Porton Biopharma Limited Lee View House, 13 South Terrace Cork, T12 T0CT Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050520016 – "10000 U Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 5 Flaconcini In Vetro
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/02/2024