Dinostrine
Dinostrine
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dinostrine: ultimo aggiornamento pagina: 03/03/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Dinostrine 2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di clormadinone acetato e 0,03 mg di etinilestradiolo.
Eccipiente con effetti noti: Una compressa rivestita contiene 75,27 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Le compresse sono rosa e rotonde.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Contraccezione ormonale La decisione di prescrivere Dinostrine deve considerare il fattore di rischio attuale della donna, soprattutto riguardo al tromboembolismo venoso (TEV), e come il rischio di TEV con Dinostrine si compara ad altri COC (vedere le sezioni 4.3 e 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Somministrazione delle compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film deve essere assunta quotidianamente, alla stessa ora (preferibilmente la sera) per 21 giorni consecutivi, seguiti da una sospensione di 7 giorni; un’emorragia da sospensione, simile alla mestruazione, deve verificarsi 2-4 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa. Si deve riprendere l’assunzione delle compresse dopo i 7 giorni di sospensione, utilizzando il blister successivo di Dinostrine, indipendentemente dalla persistenza o meno del flusso.
La compressa rivestita con film deve essere tolta dal blister, scegliendo quella contrassegnata dal corrispondente giorno della settimana, e deglutita intera con un po’ di liquido, se necessario. Le compresse devono essere assunte giornalmente, seguendo la direzione della freccia.
Inizio della somministrazione delle compresse rivestite con film
In assenza di precedente assunzione di un contraccettivo ormonale (durante l’ultimo ciclo mestruale): La prima compressa rivestita con film deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale della donna, ovvero il primo giorno della perdita ematica della successiva mestruazione. Se la prima compressa rivestita con film viene assunta il primo giorno della mestruazione, la contraccezione inizia il primo giorno di assunzione e continua anche durante la sospensione di sette giorni.
La prima compressa rivestita con film può anche essere assunta dal 2° al 5° giorno di mestruazione, sia che la perdita ematica sia terminata o meno. In tal caso si devono prendere ulteriori misure contraccettive meccaniche per i primi sette giorni di somministrazione.
Se la mestruazione è iniziata da più di cinque giorni, allora si deve invitare la donna ad attendere fino alla prossima mestruazione prima di iniziare ad assumere Dinostrine.
Passaggio a Dinostrine da un altro contraccettivo ormonale:
Passaggio da un contraccettivo ormonale a 21 o 22 giorni:
Si devono terminare tutte le compresse della confezione precedente. La prima compressa rivestita con film di Dinostrine deve essere assunta il giorno successivo. In tal caso, la somministrazione delle compresse non viene interrotta e la paziente non deve attendere l’inizio della prossima emorragia da sospensione. Non è richiesta alcuna misura contraccettiva ulteriore.
Passaggio da un contraccettivo ormonale giornaliero combinato (contraccettivo a 28 giorni): La somministrazione di Dinostrine deve iniziare dopo l’ultima compressa attiva della confezione del contraccettivo ormonale (dopo aver preso 21 o 22 compresse, per esempio). La prima compressa rivestita con film di Dinostrine deve essere assunta il giorno successivo. Non c’è intervallo tra l’assunzione delle compresse e la paziente non deve attendere l’emorragia da sospensione successiva per iniziare. Non sono richieste ulteriori misure contraccettive.
Passaggio da una pillola a base di solo progestinico ("POP"):
La prima compressa rivestita con film di Dinostrine deve essere assunta il giorno dopo aver interrotto il preparato solo progestinico. Durante i primi sette giorni si devono usare ulteriori misure contraccettive meccaniche.
Passaggio da contraccettivo ormonale iniettabile o a impianto:
La somministrazione di Dinostrine può iniziare il giorno della rimozione dell’impianto o il giorno originariamente previsto per l’iniezione. Durante i primi sette giorni si devono usare ulteriori misure contraccettive meccaniche.
Passaggio da un anello vaginale o un cerotto transdermico:
L’uso delle compresse di Dinostrine si inizia preferibilmente il giorno dopo la rimozione dell’anello o del cerotto, ma al più tardi il giorno successivo all’usuale pausa senza anello o cerotto.
Dopo un aborto programmato o spontaneo nel primo trimestre
Dopo un aborto programmato o spontaneo nel primo trimestre si può iniziare immediatamente la somministrazione di Dinostrine. In tal caso non sono necessarie ulteriori misure contraccettive.
Dopo il parto o un aborto programmato o spontaneo nel secondo trimestre
A seguito del parto, la donna che non allatta può iniziare la somministrazione dopo 21-28 giorni dall’evento, nel cui caso non sono richieste ulteriori misure contraccettive meccaniche.
Se la somministrazione inizia oltre i 28 giorni dal parto, sono necessarie ulteriori misure contraccettive meccaniche per i primi sette giorni.
Se una donna ha già avuto un rapporto sessuale, si deve escludere la gravidanza o attendere la prossima mestruazione prima di iniziare la somministrazione.
Allattamento (vedere la sezione 4.6) Dinostrine non deve essere assunto dalle donne che allattano.
Dopo l’interruzione di Dinostrine
Dopo l’interruzione di Dinostrine l’attuale ciclo può ritardare di circa una settimana.
Somministrazione irregolare di una compressa
Se la paziente ha dimenticato di assumere la compressa rivestita con film ma non sono trascorse più di 12 ore, non sono richieste ulteriori misure contraccettive. Deve continuare a prendere la compressa come al solito.
Se sono trascorse più di 12 ore dalla dimenticanza, l’effetto contraccettivo del medicinale può essere ridotto. Deve assumere immediatamente la compressa rivestita con film dimenticata. La successiva compressa rivestita con film deve essere assunta come al solito. Inoltre si deve usare un altro metodo contraccettivo, come un profilattico, durante i seguenti sette giorni. Se in questi sette giorni si termina la confezione, iniziare la successiva immediatamente. In altre parole, non ci deve essere un intervallo di tempo tra le confezioni ("regola dei sette giorni"). La normale emorragia da sospensione probabilmente non si verificherà fino al termine della confezione; tuttavia, spesso si verifica spotting durante la somministrazione delle compresse. Se il successivo ciclo mestruale non si verifica dopo aver assunto la seconda confezione, si deve eseguire un test di gravidanza.
Istruzioni in caso di vomito o diarrea
Se si manifesta vomito entro la 4° ora successiva alla somministrazione delle compresse o compare diarrea grave, l’assorbimento potrebbe non essere completo e l’adeguata contraccezione non viene garantita. In tal caso si devono seguire le istruzioni descritte in "Somministrazione irregolare delle compresse" (vedere sopra). Si deve continuare la somministrazione di Dinostrine.
04.3 Controindicazioni
I contraccettivi ormonali combinati (COC) non si devono utilizzare nelle seguenti circostanze: iniziali o primi segni di trombosi, tromboflebite, diabete mellito fuori controllo.
ipertensione non controllata o importante aumento della pressione arteriosa (valori costantemente oltre 140/90 mmHg) epatite, ittero, disturbi della funzionalità epatica finché i valori non tornano nella norma prurito generalizzato, colestasi, soprattutto durante una precedente gravidanza o terapia estrogena sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, alterazioni del flusso biliare
anamnesi di tumori epatici maligni o benigni pregressi o in atto
dolore epigastrico grave, epatomegalia o sintomi di emorragia intraddominale (vedere 4.8) prima diagnosi o ricaduta di porfiria (le tre forme, soprattutto la porfiria acquisita)
presenza o anamnesi di tumori maligni ormono-sensibili, come della mammella o dell’utero
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
pancreatite o anamnesi di pancreatite, se associata a ipertrigliceridemia grave
primi sintomi di emicranie o episodi più frequenti di cefalee di inusuale gravitÃ
disturbi sensoriali acuti, come disturbi della vista o dell’udito
disturbi motori (soprattutto paresi)
aumento di attacchi epilettici
grave depressione
otosclerosi aggravatasi durante le precedenti gravidanze
amenorrea di origine sconosciuta
iperplasia endometriale
sanguinamento genitale da causa non accertata.
ipersensibilità a clormadinone acetato, etinilestradiolo o uno qualsiasi degli eccipienti.
Presenza o rischio di tromboembolismo venoso (TEV)
Tromboembolismo Venoso, attuale TEV (sotto anticoagulanti) o anamnesi di (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]) Predisposizione acquisita o ereditaria nota a trombosi venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso Fattore V di Leiden), deficit di antitrombina III, deficit congenito della proteina C, deficit della proteina S Importante intervento chirurgico con immobilizzazione prolungata (vedere la sezione 4.4) Un elevato rischio di tromboembolismo venoso dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedere la sezione 4.4) Presenza o rischio di tromboembolismo arterioso (TEA)
Tromboembolismo arterioso: attuale trombosi arteriosa, anamnesi di trombosi arteriosa (ad es. infarto miocardico) o condizione prodromica (ad es. angina pectoris) Malattia cerebrovascolare: attuale ictus, anamnesi di ictus o condizione prodromica (ad es. attacco ischemico transitorio, TIA) Predisposizione acquisita o ereditaria nota a tromboembolismo arterioso, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulante lupico) Anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali
Un elevato rischio di trombosi arteriosa dovuta a multipli fattori di rischio (vedere la sezione 4.4) o alla presenza di un serio fattore di rischio come: diabete mellito con sintomi vascolari
ipertensione grave
dislipoproteinemia grave
– /…/ è controindicato per l’uso concomitante con i medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir o medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir, (vedere le sezioni 4.4 e 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Avvertenze
Fumare aumenta il rischio di gravi eventi avversi cardiovascolari dei contraccettivi orali combinati (COC). Il rischio aumenta nelle forti fumatrici e con l’età , soprattutto dopo i 35. Le donne dopo i 35 devono utilizzare un metodo contraccettivo diverso.
La somministrazione di COC è associata a un maggior rischio di diverse malattie gravi, come infarto miocardico, tromboembolismo, ictus e tumore epatico. Altri fattori di rischio, come ipertensione, iperlipidemia, obesità e diabete aumentano significativamente il rischio di morbilità e mortalità .
Se è presente qualsiasi delle condizioni o fattori di rischio menzionati sotto, si deve discutere dell’adeguatezza di Dinostrine con la donna. In caso di peggioramento, o insorgenza di qualsiasi delle condizioni o fattori di rischio, si deve consigliare alla donna di contattare il medico per determinare se si deve interrompere l’uso di Dinostrine.
Tromboembolismo e altre patologie vascolari
I risultati di studi epidemiologici indicano una relazione tra l’uso di un contraccettivo orale e un maggior rischio di malattie tromboemboliche e trombotiche arteriose e venose come infarto miocardico, ictus cerebrale, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Tali eventi sono rari.
Rischio di tromboembolismo venoso (TEV)
L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) aumenta il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) rispetto al non utilizzo. Prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone si associano a minor rischio di TEV. Non è ancora noto come il rischio con Dinostrine si compara ai prodotti a minor rischio. La decisione di utilizzare un prodotto diverso da quello noto per avere il minor rischio di TEV deve essere presa solamente dopo una discussione con la donna per assicurarsi che comprenda il rischio di TEV con COC a basso dosaggio, come i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio, e che il rischio di TEV è più alto nel primo anno di utilizzo. Ci sono anche evidenze che il rischio è maggiore quando si riprende l’uso di un COC dopo una pausa di 4 o più settimane.
Tra le donne che non usano un COC e non sono incinta, 2 su 10.000 sviluppano TEV nel periodo di un anno. Tuttavia, in qualsiasi donna tale numero potrebbe essere molto maggiore, a seconda dei fattori di rischio sottostanti (vedere sotto).
Studi epidemiologici tra chi utilizza contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (<50 µg etinilestradiolo) hanno scoperto che tra le 6 e le 12 donne su 10.000 sviluppano TEV in un anno.
Circa 6 donne su 10.000 che utilizzano un COC contenente levonorgestrell sviluppano TEV in un anno.
1 Mezzo punto d’intervallo di 5-7 per 10.000 DA, sulla base di un rischio relativo per COC contenenti levonorgestrel versus il non utilizzo di circa 2,3-3,6 Il numero di TEV per anno con COC a basso dosaggio è minore di quello atteso nelle donne durante la gravidanza o nel periodo postparto. Il TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi.
Non è ancora noto come il rischio con i COC contenenti clormadinone si compara a quelli contenenti levonorgestrel.
In casi estremamente rari, la trombosi è stata riportata nelle utilizzatrici di COC in altri vasi sanguigni, ad es. vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche.
Fattori di rischio per TEV
Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC può aumentare sostanzialmente in una donna con fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto se ci sono fattori di rischio multipli (vedere la tabella).
Dinostrine è controindicato se una donna ha fattori di rischio multipli che la pongono a elevato rischio di trombosi venosa (vedere la sezione 4.3). Se una donna ha più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei fattori individuali: in tal caso si deve considerare il suo rischio complessivo di TEV. Se il bilancio tra benefici e rischi si considera negativo non si deve prescrivere un COC (vedere la sezione 4.3).
Tabella: Fattori di rischio per TEV
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) |
Il rischio aumenta sostanzialmente più sale l’IMC. Particolarmente importante da considerare se presenti anche altri fattori di rischio. |
| Immobilizzazione prolungata, importante intervento chirurgico, qualsiasi intervento chirurgico a gambe o bacino, intervento neurochirurgico o trauma importante | In tali situazioni si consiglia di interrompere l’uso di cerotto/pillola/anello (in caso di intervento chirurgico elettivo almeno quattro settimane prima) e di non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa rimobilizzazione. Si deve usare un altro metodo di contraccezione per evitare una gravidanza indesiderata. |
| Si deve considerare un trattamento antitrombotico se Dinostrine non è stato interrotto prima. | |
| Nota: l’immobilizzazione temporanea come viaggio aereo di >4 ore può essere un fattore di rischio di TEV, soprattutto in donne con altri fattori di rischio | |
|
Anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in un fratello o genitore soprattutto in età relativamente giovane, ad es. prima di 50 anni) |
Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna si deve rivolgere a uno specialista prima di decidere sull’uso di un qualsiasi COC |
| Altre condizioni mediche associate al TEV | Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia cronica infiammatoria intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme |
| Avanzare dell’età | Soprattutto sopra i 35 anni |
Non c’è consenso sul possibile ruolo di vene varicose e tromboflebite superficiale nell’inizio o nel progredire della trombosi venosa.
Il maggior rischio di tromboembolismo in gravidanza, e soprattutto le 6 settimane di puerperio, deve essere considerato (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere la sezione 4.6).
Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
In caso di sintomi si deve consigliare alle donne di ricercare assistenza medica d’urgenza e informare l’operatore sanitario che si sta assumendo un COC.
I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:
gonfiore unilaterale della gamba e/o piede o lungo una vena della gamba;
dolore o dolorabilità al tatto della gamba che si sente solamente in piedi o quando si cammina, maggiore calore della gamba interessata, pelle rossa o scolorita della gamba.
I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:
improvvisa comparsa di fiato corto o respirazione rapida;
improvvisa tosse che può essere associata a emoptisi;
acuto dolore al petto;
grave stordimento o vertigini;
battito rapido o irregolare.
Alcuni di questi sintomi (ad es. "fiato corto", "tosse") non sono specifici e potrebbero essere mal interpretati come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni dell’apparato respiratorio).
Altri segni di occlusione vascolare possono essere: improvviso dolore, gonfiore o colore lievemente bluastro di un’estremità .
Se l’occlusione avviene nell’occhio i sintomi possono andare dall’offuscamento indolore della vista che può progredire fino alla perdita. Qualche volta la perdita della vista può avvenire quasi immediatamente.
Rischio di tromboembolismo arterioso (TEA)
Studi epidemiologici hanno associato l’uso di COC a maggior rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico) o incidente cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.
Fattori di rischio di TEA
Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle utilizzatrici di COC aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere la tabella). Dinostrine è controindicato se una donna ha un serio o multipli fattori di rischio di TEA che la mette a elevato rischio di trombosi arteriosa (vedere la sezione 4.3). Se una donna ha più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei fattori individuali; in tal caso si deve considerare il rischio totale. Se il bilancio tra benefici e rischi è considerato negativo non si deve prescrivere un COC (vedere la sezione 4.3).
Tabella: Fattori di rischio di TEA
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Avanzare dell’età | Soprattutto sopra i 35 anni |
| Fumo |
Si deve consigliare alle donne di non fumare se desiderano utilizzare un COC. Si deve vivamente consigliare alle donne oltre i 35 che continuano a fumare di utilizzare un diverso metodo di contraccezione. |
| Ipertensione | |
| Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) |
Il rischio aumenta sostanzialmente più sale l’IMC. Particolarmente importante nelle donne con fattori di rischio aggiuntivi |
|
Anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in un fratello o genitore soprattutto in età relativamente giovane ad es. sotto i 50 anni) |
Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna si deve rivolgere a uno specialista prima di decidere sull’uso di un qualsiasi COC |
| Emicrania |
Un aumento della frequenza o gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere un motivo d’immediata interruzione |
| Altre condizioni mediche associate a eventi vascolari avversi |
Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia cardiaca e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia, lupus eritematoso sistemico. |
Sintomi di TEA
In caso di sintomi si deve consigliare alle donne di ricercare assistenza medica d’urgenza e informare l’operatore sanitario che si sta assumendo un COC.
I sintomi di un incidente cerebrovascolare possono includere:
improvviso intorpidimento o debolezza del viso, braccio o gamba, soprattutto da un lato del corpo; improvvisi problemi di deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
improvvisa confusione, problemi di linguaggio o comprensione;
improvvisi problemi di vista in uno o entrambi gli occhi:
improvviso forte o prolungato mal di testa senza causa nota;
perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.
Sintomi temporanei suggeriscono che l’evento è un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: dolore, malessere, pressione, pesantezza, sensazione di compressione o pienezza al petto,
braccio, o sotto lo sterno;
malessere che si irradia alla schiena, mascella, gola, braccio, stomaco;
sensazione di pienezza, di indigestione o soffocamento;
sudorazione, nausea, vomito o vertigini;
estrema debolezza, ansia o fiato corto;
battito rapido o irregolare.
Tumori
Alcuni studi epidemiologici indicano che l’uso prolungato di contraccettivi orali è un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro della cervice nelle donne con infezione da papilloma virus umano (HPV). C’è ancora controversia, tuttavia, sulla misura in cui tale risultato sia influenzato da altri fattori (come il numero di partner sessuali o l’uso di contraccettivi di barriera) (vedere anche "Controllo medico").
Una metanalisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato che la somministrazione di contraccettivi orali ha aumentato leggermente il rischio di cancro al seno (RR = 1,24). Il maggior rischio è transitorio e scompare gradualmente 10 anni dopo averne smesso l’uso. Tali studi non fanno riferimento alle cause. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni d’età , il maggior numero di diagnosi di cancro al seno tra le attuali e recenti utilizzatrici di COC è ridotto in relazione al rischio globale di cancro al seno.
Ci sono state rare segnalazioni di tumori epatici benigni, e casi ancora più rari di tumori maligni in donne che assumono contraccettivi orali. In casi isolati, tali tumori hanno portato a emorragia intra-addominale potenzialmente fatale. In caso di intenso dolore addominale che non regredisce spontaneamente, epatomegalia o segni di emorragia intra-addominale, si deve considerare la possibilità di un tumore epatico e interrompere l’uso di Dinostrine.
Altre condizioni mediche
È stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumono contraccettivi orali, ma un incremento clinicamente significativo è raro. Il rapporto tra l’uso di un contraccettivo orale e l’ipertensione clinica non è stato confermato. Se l’aumento della pressione arteriosa è clinicamente significativo durante l’uso di Dinostrine, il medico deve sospenderlo e trattare l’ipertensione. L’uso di Dinostrine può essere ripreso se la pressione arteriosa torna ai valori normali con il trattamento contro l’ipertensione.
Nelle donne con un’anamnesi di herpes gestazionale, ci può essere una recidiva durante l’uso di COC.
Nelle donne con anamnesi personale o familiare di ipertrigliceridemia, il rischio di pancreatite aumenta durante la somministrazione di COC. Nei casi di alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica, può essere necessario interrompere l’uso di contraccettivi orali combinati finché i valori non tornano nella norma. Nei casi di recidiva di ittero colestatico manifestatosi durante la gravidanza o prima dell’uso degli ormoni sessuali, si deve interrompere l’uso dei contraccettivi orali combinati.
Il COC può alterare la resistenza periferica all’insulina o la tolleranza al glucosio, quindi le pazienti diabetiche che assumono contraccettivi orali devono essere strettamente monitorate.
Eccezionalmente, può manifestarsi cloasma, soprattutto nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza a sviluppare cloasma devono evitare l’esposizione al sole e alla radiazione ultravioletta durante l’uso di contraccettivi orali.
Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito Il peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa è stato riportato durante l’uso di COC.
Si è riportato il verificarsi o l’aggravarsi delle seguenti condizioni sia con la gravidanza che l’uso di COC, ma le prove di un’associazione con l’uso di COC non sono sufficienti: ittero e/o prurito correlato alla colestasi; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; còrea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito legata a otosclerosi.
Umore depresso e depressione sono effetti indesiderati ben conosciuti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere la sezione 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto di comportamento suicida e suicidio. Si deve consigliare alle donne di contattare il medico in caso di sbalzi d’umore e sintomi depressivi, anche poco dopo l’inizio del trattamento.
Il presente medicinale contiene lattosio monoidrato. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere il presente medicinale.
Innalzamento dell’ALT
Durante test clinici con pazienti trattati per infezioni da epatite virale C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l’aumento delle transaminasi (ALT) di oltre 5 volte il limite massimo (ULN) si è verificato molto più di frequente nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir, l’innalzamento dell’ALT è stato osservato nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come COC (vedere le sezioni 4.3 e 4.5).
Precauzioni per l’uso
La somministrazione di estrogeni o combinazioni estroprogestiniche possono avere effetti negativi su alcune patologie/condizioni. Si richiede un’accurata supervisione medica nei seguenti casi: epilessia
sclerosi multipla
tetania
emicrania (vedere anche 4.3) asma
insufficienza cardiaca o renale
còrea di Sydenham (ballo di San Vito)
diabete mellito (vedere anche 4.3) malattia epatica (vedere anche 4.3) dislipoproteinemia (vedere anche 4.3) malattie autoimmuni (come lupus eritematoso sistemico)
ipertensione (vedere anche 4.3) endometriosi
vene varicose
flebite (vedere anche 4.3) alterazioni della coagulazione del sangue (vedere anche 4.3) mastopatia
mioma uterino
herpes gestazionale
depressione (vedere anche 4.3) malattia cronica infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa; vedere anche 4.8) Controllo/consulto medico
Prima dell’inizio o ripresa di Dinostrine si deve svolgere un’anamnesi medica completa (inclusa anamnesi familiare) ed escludere la gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame fisico, guidati dalle controindicazioni (vedere la sezione 4.3) e dalle avvertenze (vedere la sezione 4.4). È importante porre all’attenzione della donna le informazioni riguardanti la trombosi venosa e arteriosa, incluso il rischio di Dinostrine rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di una sospetta trombosi.
Chiedere inoltre alla donna di leggere attentamente il foglio illustrativo e di attenersi ai consigli dati. La frequenza e natura dei controlli si deve basare sulle linee guida stabilite e adattarsi al singolo individuo.
La visita medica comprende la misurazione della pressione arteriosa, l’esame delle mammelle, dell’addome e degli organi genitali esterni e interni, un pap-test e appropriati test di laboratorio. Si devono avvisare le donne che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmissibili.
Efficacia ridotta
Saltare una compressa (vedere "Somministrazione irregolare di una compressa"), vomito o disturbi intestinali, come diarrea, la somministrazione concomitante a lungo termine di alcuni medicinali (vedere 4.5) o, molto raramente, alterazioni metaboliche, possono compromettere l’efficacia contraccettiva.
Impatto sul controllo del ciclo
Metrorragia e spotting
Tutti i contraccettivi orali possono causare perdite ematiche vaginali irregolari (metrorragia e spotting), in particolare durante i primi cicli di somministrazione. La valutazione medica dei cicli irregolari è quindi richiesta dopo il periodo di assestamento di circa tre cicli. Durante la somministrazione di Dinostrine, se il sanguinamento persiste o si ripresenta dopo i precedenti cicli regolari, si raccomanda un controllo completo per escludere una gravidanza o una malattia organica. Dopo aver escluso una gravidanza o un disturbo organico, la somministrazione di Dinostrine può continuare, oppure si può passare a un altro prodotto.
Le perdite ematiche intermestruali potrebbero essere un’indicazione che l’efficacia contraccettiva si è ridotta (vedere "Somministrazione irregolare di una compressa", "Istruzioni in caso di vomito" e 4.5).
Assenza di emorragia da sospensione
L’emorragia da sospensione si manifesta dopo 21 giorni di trattamento. Occasionalmente, in particolare durante i primi mesi di somministrazione, il flusso può non presentarsi. Tuttavia, ciò non indica una diminuzione dell’effetto contraccettivo. Se il flusso non si manifesta dopo un ciclo in cui non si è dimenticata nessuna compressa, la pausa di 7 giorni non è stata prolungata, non si è assunto altro farmaco concomitante e non c’è stato vomito o diarrea, una gravidanza è improbabile e si deve continuare l’uso di Dinostrine. Se Dinostrine non è stato assunto secondo le istruzioni di cui sopra precedentemente alla prima assenza dell’emorragia da sospensione o se non c’è flusso per due cicli consecutivi, si deve escludere una gravidanza prima di continuare la somministrazione.
Non si devono assumere prodotti fitoterapici contenenti erba di San Giovanni (hypericum perforatum) con Dinostrine (vedere 4.5).
Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione
Nota: si devono consultare le informazioni di prescrizione dei farmaci concomitanti per identificare potenziali interazioni.
Influenza degli effetti di altri medicinali su < Nome Inventato >
Le interazioni possono avvenire con farmaci che portano a induzione degli enzimi microsomiali, con possibile aumento di clearance degli ormoni sessuali e metrorragia e/o insufficienza contraccettiva.
Gestione
L’induzione enzimatica si può già osservare dopo pochi giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica si vede generalmente in poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può durare per circa 4 settimane.
Trattamento a breve termine
Le donne in trattamento con farmaci che portano a induzione enzimatica devono temporaneamente utilizzare un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione oltre al COC. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per l’intero periodo di terapia farmacologica concomitante e i 28 giorni successivi all’interruzione.
Se la terapia farmacologica va oltre il termine delle compresse attive nella confezione del COC, i 7 giorni di pausa devono essere saltati ed è necessario iniziare subito la successiva confezione.
Trattamento a lungo termine
Nelle donne in trattamento a lungo termine con sostanze attive che inducono gli enzimi, si consiglia un altro metodo affidabile di contraccezione non ormonale.
Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia ridotta dei COC per induzione enzimatica), ad es.: Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, e il farmaco per HIV ritonavir, nevirapina e efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il rimedio fitoterapico erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei COC
Quando co-somministrate con i COC, molte combinazioni di inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa dell’HIV, incluse le combinazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeno o progestine. L’effetto netto di tali cambi può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.
Pertanto si devono consultare le informazioni di prescrizione dei farmaci HIV/HCV concomitanti per identificare le potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione correlata. In caso di dubbio, le donne in terapia inibitrice della proteasi o non nucleosidica della transcriptasi inversa devono usare un ulteriore metodo di contraccezione di barriera.
I seguenti medicinali/sostanze attive possono ridurre la concentrazione sierica di etinilestradiolo: tutti i medicinali che aumentano la motilità gastrointestinale (come metoclopramide) o riducono l’assorbimento (come il carbone attivo) I seguenti medicinali/sostanze attive possono aumentare la concentrazione sierica di etinilestradiolo: sostanze attive che inibiscono la solfonazione dell’etinilestradiolo nella parete intestinale, come l’acido ascorbico o il paracetamolo atorvastatina (aumenta l’AUC dell’etinilestradiolo del 20%)
sostanze attive che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici, come antimicotici imidazolici (come fluconazolo), indinavir o troleandomicina.
Interazioni farmacodinamiche
L’uso concomitante con i medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, o glecaprevir/pibrentasvir può aumentare il rischio di innalzamento dell’ALT (vedere le sezioni 4.3 e 4.4). Quindi, le utilizzatrici di /…/ devono passare a un metodo alternativo di contraccezione (ad es., contraccezione solo progestinica o non ormonale) prima di iniziare la terapia con tale combinazione di farmaci. /…/ può essere ripreso 2 settimane dopo il completamento del trattamento con la combinazione.
L’etinilestradiolo può alterare il metabolismo di altre sostanze:
inibendo gli enzimi microsomiali epatici e quindi aumentando la concentrazione sierica di sostanze attive come diazepam (e altre benzodiazepine metabolizzate per idrossilazione), ciclosporina, teofillina e prednisolone.
inducendo la glucuronidazione epatica e cosi riducendo la concentrazione sierica di, per
esempio, clofibrato, paracetamolo, morfina e lorazepam.
L’insulina o i requisiti antidiabetici orali possono essere alterati come risultato degli effetti sulla tolleranza del glucosio (vedere 4.4).
Ciò può anche applicarsi al farmaco appena assunto. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto dei farmaci prescritti deve essere rivisto per la possibile interazione con Dinostrine.
Indagini di laboratorio
Alcuni esami di laboratorio possono venire alterati durante la somministrazione di un COC, come la funzionalità epatica, surrenale e tiroidea, le concentrazioni plasmatiche delle proteine vettrici (come SHBG, lipoproteine), i parametri del metabolismo dei carboidrati, la coagulazione e la fibrinolisi. I cambiamenti generalmente rimangono nell’intervallo normale. La natura e l’entità dell’effetto dipende parzialmente dalla natura e dal dosaggio degli ormoni utilizzati.
04.6 Gravidanza e allattamento
Dinostrine non è indicato durante la gravidanza. Una gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare a somministrare del medicinale. Se la paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con Dinostrine, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ad oggi, gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcuna evidenza clinica di effetti teratogenici o fetotossici quando gli estrogeni sono stati accidentalmente assunti durante la gravidanza in combinazione con altri progestinici in dosaggi simili a quelli di Dinostrine. Sebbene gli esperimenti sugli animali abbiano mostrato segni di tossicità per la funzione riproduttiva (vedere 5.3), i dati clinici su oltre 330 gravidanze umane esposte al clormadinone acetato non hanno mostrato effetti embriotossici.
Si deve considerare il maggior rischio di TEV durante il periodo postparto quando si ricomincia ad assumere Dinostrine (vedere le sezioni 4.2 e 4.4).
L’allattamento può essere influenzato dagli estrogeni in quanto modificano la quantità e la composizione del latte materno. Piccole quantità di contraccettivo steroideo e/o suoi metaboliti possono venire escreti nel latte materno, e influire sul bambino. Quindi, non si deve usare Dinostrine durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non c’è evidenza che i contraccettivi ormonali abbiano effetti negativi sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni (>20%) sono metrorragia, spotting, cefalea e mastodinia. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati dopo la somministrazione di clormadinone acetato ed etinilestradiolo in uno studio clinico condotto su 1.629 donne.
Le frequenze sono definite come segue:
Molto comune: ≥1/10 Comune: ≥1/100, <1/10
Non comune: ≥1/1000, <1/100 Raro: ≥1/10.000, <1/1000 Molto raro: <1/10.000 Non noto (non si può stimare dai dati disponibili)
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione, eccitabilità , nervosismo
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini, emicrania (e/o peggioramento della stessa)
Patologie dell’occhio
Comune: disturbi visivi
Raro: congiuntivite, fastidio quando si indossano le lenti a contatto
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro: improvvisa perdita dell’udito, tinnito
Patologie vascolari
Raro: ipertensione, ipotensione, insufficienza circolatoria, vene varicose, tromboembolismo venoso (TEV), tromboembolismo arterioso (TEA) Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea
Comune: vomito
Non comune: dolore addominale, distensione addominale, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: acne
Non comune: anomalie nella pigmentazione, cloasma, perdita di capelli,
secchezza della cute.
Raro: orticaria, reazioni cutanee allergiche, eczema, eritema, prurito, peggioramento della psoriasi, irsutismo Molto raro: eritema nodoso
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo
Non comune: dolore alla schiena, disturbi muscolari
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Molto comune: secrezione vaginale, dismenorrea, amenorrea
Comune: dolore pelvico.
Non comune: galattorrea, fibroadenoma del seno, candidosi genitale, cisti
ovarica
Raro: ingrossamento del seno, vulvovaginite, menorragia, sindrome premestruale.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità ai farmaci incluse reazioni allergiche
Sconosciuto: esacerbazione dei sintomi di angioedema ereditario e acquisito.
Patologie sistemiche
Comune: stanchezza, pesantezza degli arti, edema, aumento di peso
Non comune: perdita della libido, diaforesi Raro: aumento dell’appetito
Esami diagnostici
Comune: aumento della pressione arteriosa
Non comune: modificazioni dei lipidi nel sangue, inclusa ipertrigliceridemia
I seguenti effetti collaterali sono stati riportati anche dopo l’uso di contraccettivi orali incluso 0,03 mg di etinilestradiolo e 2 mg di clormadinone acetato: Un maggior rischio di eventi tromboembolici e trombotici arteriosi e venosi, come infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare è stato osservato nelle donne che usano COC, discussi con maggiori dettagli nella sezione 4.4.
Un maggior rischio di alterazioni del sistema biliare è stato osservato in studi sulla somministrazione prolungata di contraccettivi ormonali combinati.
In rare occasioni, dopo la somministrazione di contraccettivi ormonali, si sono osservati
tumori epatici benigni, o ancora più di rado, maligni che hanno prodotto emorragia potenzialmente fatale nella cavità addominale (vedere 4.4).
Peggioramento della malattia cronica infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite
ulcerosa; vedere anche 4.4) Vedere 4.4 per altri gravi effetti indesiderati come cancro della cervice e della mammella.
Metrorragia e/o insufficienza contraccettiva possono derivare da interazioni di altri farmaci (induttori degli enzimi) con i contraccettivi orali (vedere la sezione 4.5).
Segnalazione di reazioni avverse sospette
Segnalare reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette il continuo monitoraggio del bilancio benefici/rischi del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
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04.9 Sovradosaggio
Non ci sono informazioni riguardo a gravi effetti tossici in caso di sovradosaggio. Possono manifestarsi i seguenti sintomi: nausea, vomito e, in caso di ragazze adolescenti, sanguinamento vaginale. Potrebbe essere necessario, ma solamente in rare occasioni, controllare gli elettroliti, il bilancio idrico e la funzionalità epatica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Contraccettivi ormonali sistemici; progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.
Codice ATC: G03AA.
La somministrazione continuata di Dinostrine per 21 giorni produce l’inibizione della secrezione ipofisaria di FSH e LH e, quindi, la soppressione dell’ovulazione. L’endometrio è soggetto alla proliferazione e trasformazione secretoria. Anche la consistenza del muco cervicale cambia. Ciò impedisce allo sperma di migrare attraverso il canale cervicale e ne modifica la motilità .
La dose minima giornaliera di clormadinone acetato per la inibizione completa dell’ovulazione è 1,7 mg. la dose complessiva per la trasformazione endometriale è di 25 mg per ciclo.
Il clormadinone acetato è un progestinico antiandrogeno. L’effetto si basa sulla capacità di rimuovere gli androgeni dai loro recettori.
Efficacia clinica
Negli studi clinici che valutano la somministrazione del clormadinone acetato 2 mg + etinilestradiolo 0,03 mg per 2 anni in 1.655 donne, che coinvolgono più di 22.000 cicli mestruali, ci sono state 12 gravidanze. In 7 donne ci sono stati errori nell’assunzione del farmaco, malattie concomitanti causanti nausea e vomito o somministrazione di medicinali concomitanti che possono aver ridotto l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
| Indice di Pearl |
Numero di gravidanze |
Indice di Pearl |
Intervallo di confidenza 95% |
|---|---|---|---|
| Uso pratico | 12 | 0,698 | [0,389; 1,183] |
| Uso teorico | 5 | 0,291 | [0,115; 0,650] |
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Clormadinone acetato (CMA)
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, il clormadinone acetato viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La biodisponibilità sistemica del CMA è alta, poiché non è soggetto al metabolismo di primo passaggio epatico. Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono dopo 1-2 ore.
Distribuzione
La frazione di CMA legata alle proteine plasmatiche umane, prevalentemente albumina, è più del 95%. Tuttavia, il CMA non mostra affinità di legame alla SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali) o alla CBG ( globulina legante i corticosteroidi). Nell’organismo, il CMA viene prevalentemente immagazzinato nel tessuto adiposo.
Metabolismo
Diversi processi di riduzione, ossidazione e coniugazione con glucuronidi e solfato danno origine a una gran varietà di metaboliti. I principali metaboliti nel plasma umano sono 3α, e 3β- idrossi-CMA, le cui emivite non differiscono essenzialmente da quelle del clormadinone acetato non metabolizzato. I metaboliti 3-idrossi mostrano attività androgena simile a quella del CMA stesso. Nelle urine, i metaboliti del CMA sono prevalentemente coniugati. Dopo l’idrolisi enzimatica, il metabolita principale è 2α-idrossi-CMA, oltre ai metaboliti 3-idrossi e diidrossi.
Eliminazione
Il CMA viene eliminato dal plasma con un’emivita di circa 34 ore (dopo un unico dosaggio) e 36-39 ore (dopo un dosaggio ripetuto). Il CMA e i suoi metaboliti vengono espulsi sia con le urine che con le feci circa nella stessa quantità dopo la somministrazione orale.
Etinilestradiolo (EE)
Assorbimento
L’EE viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo la somministrazione orale; le concentrazioni nel plasma di picco si raggiungono dopo 1,5 ore. A causa della coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta è solo circa il 40% e soggetta a considerevoli variazioni interindividuali (20-65%).
Distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo in letteratura variano considerevolmente. Circa il 98% dell’etinilestradiolo si lega alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina.
Metabolismo
Come gli estrogeni naturali, l’etinilestradiolo viene biotrasformato dal citocromo P-450 attraverso l’idrossilazione dell’anello aromatico. Il principale metabolita è 2-idrossi- etinilestradiolo, di nuovo metabolizzato in altri metaboliti e coniugato. L’etinilestradiolo è soggetto alla coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue che nel fegato. In gran parte i glucuronidi si trovano nell’urina e i solfati nella bile e plasma.
Eliminazione
L’emivita plasmatica media dell’etinilestradiolo è circa di 12-14 ore. L’etinilestradiolo viene escreto dalle urine e feci in proporzione 2:3. L’etinilestradiolo solfato escreto nella bile dopo l’idrolisi da parte dei batteri intestinali è soggetto a circolazione enteroepatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle considerevoli differenze tra le specie animali e l’uomo, i risultati delle sperimentazioni con estrogeni hanno solamente un valore predittivo limitato per l’uso nell’uomo. Negli animali, dosi relativamente basse di etinilestradiolo, un estrogeno sintetico spesso usato nei contraccettivi orali, hanno avuto un effetto embrioletale; si sono osservate anomalie del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi. Tali effetti sono considerati specie-specifici.
Il clormadinone acetato ha mostrato effetti embrioletali in conigli, ratti e topi. Si è osservata anche teratogenicità a dosaggio embrioletale nei conigli e nella minor quantità (1 mg/kg/giorno) testata sui topi. L’importanza di tali risultati per la somministrazione nell’uomo non è chiara. I dati preclinici degli studi su tossicità cronica convenzionale, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno mostrato speciale rischio per l’uomo oltre quelli descritti nel presente riassunto delle caratteristiche del prodotto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Amido di mais, Povidone K30, Magnesio stearato, Rivestimento con film: Ipromellosa, Macrogol 6000, Talco, Biossido di titanio (E171), Ossido di ferro rosso (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Il presente medicinale non richiede alcuna condizione di conservazione speciale.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di PVC trasparente rivestito con PVDC e alluminio.
È disponibile in confezioni calendario da 1, 3, 4 e 6 blister, ognuno contenete 21 compresse. Non possono essere commercializzate tutte le dimensioni.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Qualsiasi prodotto inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito secondo i requisiti locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Laboratorios León Farma, S.A.
La Vallina s/n, PolÃgono Industrial Navatejera, Navatejera 24008 (León)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050011016 – "2 Mg/0,03 Mg Compresse Rivestite Con Film" 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050011028 – "2 Mg/0,03 Mg Compresse Rivestite Con Film" 21×3 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050011030 – "2 Mg/0,03 Mg Compresse Rivestite Con Film" 21×4 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050011042 – "2 Mg/0,03 Mg Compresse Rivestite Con Film" 21×6 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/02/2024