Farlutal fiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Farlutal fiale: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
FARLUTAL 150 mg/3 ml SOSPENSIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
FARLUTAL 150 mg/3 ml SOSPENSIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE Ogni flacone da 3 ml contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 150 mg.
Eccipienti con effetti noti: metile para-idrossibenzoato (E218); propile para-idrossibenzoato (E216), sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione iniettabile.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Endometriosi, amenorrea secondaria, trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti (apparato urogenitale e mammella).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Endometriosi: 50 mg alla settimana oppure 100 mg ogni due settimane per almeno sei mesi. Amenorrea secondaria: dopo il trattamento con estrogeni, iniettare al 15° giorno del ciclo artificiale 50 mg in dose unica.
Trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti: generalmente la posologia varia, a seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2-3 somministrazioni: iniezioni intramuscolari profonde).
Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel ca. dell’endometrio, quelli più elevati nel ca. della mammella in fase avanzata e metastatizzata.
Modo di somministrazione
Somministrare esclusivamente per via intramuscolare.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Il medrossiprogesterone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni: gravidanza accertata o presunta metrorragie di natura non accertata grave insufficienza epatica carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico.
Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.
Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone.
È stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.
I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.
Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini: steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone) Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH) Globulina legante l’ormone sessuale
Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.
Il medrossiprogesterone non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboemolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV.
Il medrossiprogesterone può determinare sintomi cushingoidi.
Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.
Il medico /laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogesterone per indicazione oncologica può determinare inoltre un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone.
La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari.
Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.
Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
L’età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l’insorgenza del climaterio.
Il preparato può portare alla formazione di infiltrati glutei; è opportuno quindi agitare la sospensione prima dell’uso ed iniettarla profondamente in zone muscolari interne.
Riduzione della Densità Minerale Ossea (DMO)
Nelle donne in premenopausa, l’uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare riduce i livelli sierici di estrogeni ed è associato ad una riduzione statisticamente significativa della densità minerale ossea, in quanto il metabolismo osseo si adatta ad un più basso livello di estrogeni. La riduzione della densità ossea può incrementare con l’aumentare della durata di impiego del medicinale e, in alcune donne, potrebbe non essere completamente reversibile.
Non è noto se l’uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare durante l’adolescenza e la prima età adulta (un periodo critico di accrescimento delle ossa) possa ridurre l’ossificazione massima. In donne adulte e adolescenti, la diminuzione della densità minerale ossea che si verifica durante il trattamento sembra essere sostanzialmente reversibile in seguito all’interruzione dell’uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare e all’aumento della produzione ovarica di estrogeni (vedere paragrafo 5.1).
Nelle adolescenti, dopo la sospensione delle somministrazione di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare, il pieno recupero dei valori medi della densità minerale ossea hanno richiesto 1,2 anno a livello della colonna lombare, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo del femore (vedere paragrafo 5.1).
Tuttavia, in alcune partecipanti, la densità minerale ossea non è tornata completamente al basale durante il follow-up e il risultato a lungo termine non è noto in questo gruppo.
Nelle donne adulte è stata osservata una perdita della densità minerale ossea per un periodo di 2 anni dopo l’interruzione della somministrazione di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare e si è verificato anche un recupero parziale dei valori medi della densità minerale ossea a valori prossimi a quelli di base osservati a livello di tutta l’anca, del collo del femore e della colonna vertebrale (vedere paragrafo 5.1).
Un ampio studio osservazionale su donne principalmente adulte che facevano uso di questo medicinale a scopo contraccettivo, ha dimostrato che il medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare non ha determinato un incremento del rischio di provocare fratture di tipo osteoporotico e non-osteoporotico. (vedere paragrafo 5.1).
Altri metodi per il controllo delle nascite o trattamenti endometriali devono essere presi in considerazione nelle analisi del rapporto rischio/beneficio in donne con fattori di rischio osteoporotico quali: Uso cronico di tabacco e/o alcol
Uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, ad es. anticonvulsivanti o corticosteroidi Riduzione dell’indice di massa corporea o disturbi dell’alimentazione, ad es. anoressia nervosa o bulimia Disturbi del metabolismo osseo
Anamnesi familiare forte di osteoporosi
Prolungata anovulazione con amenorrea e/o disturbi mestruali possono seguire la somministrazione di una singola o multiple dose iniettabile di medrossiprogesterone Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
In assenza di dati confrontabili, i rischi emersi nel corso dello studio clinico Women’s Health Initiative Study (WHI) (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) devono essere considerati analoghi anche ad altri dosaggi di estrogeni coniugati con medrossiprogesterone acetato per via orale e in caso di altre combinazioni e forme farmaceutiche relative alla terapia ormonale.
Carcinoma mammario
È stato riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario in seguito all’uso delle combinazioni, per via orale, estro-progestiniche nelle donne in post-menopausa. I risultati derivati da uno studio clinico randomizzato e placebo controllato, lo studio clinico WHI, e studi epidemiologici (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) hanno riportato un aumento del rischio di cancro alla mammella in donne che assumevano da diversi anni l’associazione estro-progestinica come terapia ormonale. L’eccesso di rischio aumenta con la durata dell’uso, come rivela lo studio WHI con estrogeni equini coniugati (CEE) più MPA, e studi osservazionali. È stato inoltre riportato un aumento di mammografie anomale con l’uso di estrogeno più progestinico, richiedendo ulteriori valutazioni.
Malattie cardiovascolari
Gli estrogeni soli o in associazione a progestinici non devono essere assunti per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Diversi studi prospettici, randomizzati sugli effetti a lungo termine di un trattamento combinato con estro-progestinici in donne in post-menopausa, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, coronaropatia, ictus e tromboembolia venosa.
Coronaropatia
Non ci sono evidenze da studi clinici controllati, randomizzati di benefici cardiovascolari derivanti dall’uso continuo combinato di estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici allargati (WHI CEE/MPA e Heart and Estrogen/progestin Replacement Study- HERS) (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) hanno mostrato un possibile incremento del rischio di morbilità cardiovascolare al primo anno di trattamento e complessivamente nessun beneficio.
Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, è stato osservato un aumento del rischio di eventi coronarici (definiti come infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo (37 vs. 30 per 10.000 persone per anno). E’ stato osservato un aumentato rischio di tromboembolia venosa nel primo anno di trattamento che persisteva per tutto il periodo di osservazione.
Nello studio del WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano CEE/MPA rispetto a quelle che ricevevano il placebo (29 vs. 21 per 10.000 persone per anno). L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione.
Tromboembolia venosa/Embolia polmonare
La terapia ormonale è associata ad un più elevato rischio relativo di tromboembolia venosa (VTE), i.e., trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo, è stata osservata una frequenza doppia di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Demenza
Lo studio WHIMS (Women’s Health Iniziative Memory Study (WHIMS) (vedere paragrafo 5.1- Proprietà farmacodinamiche), uno studio ancillare del WHI, relativo alla somministrazione di CEE/MPA, ha mostrato un rischio aumentato di probabile demenza in donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni.
In aggiunta la terapia a base di CEE/MPA non ha prevenuto i lievi disturbi cognitivi (MCI) in queste donne. Non è consigliato l’uso della terapia ormonale (HT) per prevenire demenza o lievi disturbi cognitivi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.
Carcinoma ovarico
Alcuni studi epidemiologici hanno rilevato che l’uso per cinque o più anni di prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici in donne in post-menopausa, è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Pazienti che hanno utilizzato in passato prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici non hanno presentato alcun aumento del rischio di carcinoma ovarico. Altri studi non hanno mostrato alcuna associazione significativa. Lo studio WHI CEE/MPA ha riportato che gli estrogeni più i progestinici aumentano il rischio di carcinoma ovarico, ma questo rischio non è statisticamente significativo. In uno studio, le donne che hanno usano la terapia ormonale sostitutiva hanno mostrato un aumentato rischio di carcinoma ovarico fatale.
Raccomandazioni sull’anamnesi e sull’esame obiettivo
Un’anamnesi completa deve essere effettuata prima dell’inizio di una terapia ormonale. L’esame obiettivo precedente il trattamento e successivamente periodico deve dedicare particolare attenzione alla pressione sanguina, agli organi pelvici, addominali ed ai seni, inclusa analisi citologica cervicale.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti:
FARLUTAL contiene metile para-idrossibenzoato (E218). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
FARLUTAL contiene propile para-idrossibenzoato (E216). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
Farlutal contiene meno di lmmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
FARLUTAL può essere opportunamente associato ad altre modalità di trattamento anti-neoplastico (chemioterapia, radioterapia).
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco- farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
04.6 Gravidanza e allattamento
Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.
I neonati nati da gravidanze inaspettate, che si verificano 1 o 2 mesi dopo l’iniezione del medrossiprogesterone acetato, possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumento del rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per le altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato.
Se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2 – Proprietà farmacocinetiche).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
04.8 Effetti indesiderati
Tabella delle reazioni avverse (nell’uso oncologico)
La tabella qui sotto fornisce un elenco di eventi avversi al farmaco con una frequenza definita sui dati basati su tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche.
| Classifica | Molto | Comune | Non | Raro (≥ | Molto | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zione per | comune | (≥ | comune | 1/10.00 | raro | (la |
| sistemi e | (≥1/10) | 1/100,< 1 | (≥ | 0, < | (<1/10. | frequenz |
| organi | /10) | 1/1.000, | 1/1.000) | 000) | a non | |
| < 1/100) | può | |||||
| essere | ||||||
| definita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Disturbi del | Angioedema | Ipersensibil | Reazione | |||
| sistema | ità a | anafilattica. | ||||
| immunitario | farmaci | Reazione | ||||
| anafilattoide |
| Classifica | Molto | Comune | Non | Raro (≥ | Molto | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zione per | comune | (≥ | comune | 1/10.00 | raro | (la |
| sistemi e | (≥1/10) | 1/100,< 1 | (≥ | 0, < | (<1/10. | frequenz |
| organi | /10) | 1/1.000, | 1/1.000) | 000) | a non | |
| < 1/100) | può | |||||
| essere | ||||||
| definita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Patologie endocrine |
Effetti simil- corticoidi (es. Sindrome di Cushing)* |
Prolungata anovulazione | ||||
| Disturbi del | Alterazioni | Esacerbazion | ||||
| metabolismo | del peso. | e del diabete | ||||
| e della | Aumento | mellito, | ||||
| nutrizione | dell’appetito | Ipercalcemia | ||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia |
Depressione, Euforia*, Modifica della libido |
Nervosism o | Confusione* | ||
| Patologie | Cefalea, | Infarto | Perdita della | |||
| del sistema | Vertigini. | cerebrale*, | concentrazio | |||
| nervoso | Tremori* | Sonnolenz | ne, Effetti | |||
| a | simil- | |||||
| adrenergici*. | ||||||
| Patologie | Embolia e | |||||
| dell’occhio | trombosi | |||||
| retinica*. | ||||||
| Cataratta | ||||||
| diabetica*. | ||||||
| Alterazione | ||||||
| della vista* | ||||||
| Patologie cardiache |
Insufficienza cardiaca congestizia*. |
Infarto del miocardio* | Tachicardia*, Palpitazioni | |||
|
Patologie vascolari |
Tromboflebit e* |
Embolia e trombosi* |
||||
| Patologie | Embolia | |||||
| respiratorie, | polmonare | |||||
| toraciche e | ||||||
| mediastinich | ||||||
| e |
| Classifica | Molto | Comune | Non | Raro (≥ | Molto | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zione per | comune | (≥ | comune | 1/10.00 | raro | (la |
| sistemi e | (≥1/10) | 1/100,< 1 | (≥ | 0, < | (<1/10. | frequenz |
| organi | /10) | 1/1.000, | 1/1.000) | 000) | a non | |
| < 1/100) | può | |||||
| essere | ||||||
| definita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Patologie gastrointesti nali | Vomito*, Stipsi*, Nausea | Diarrea*, Bocca secca | ||||
| Patologie epatobiliari | Disturbi epatici | Ittero | Ittero colestatico | |||
| Patologie | Iperidrosi* | Acne, | Alopecia, | |||
| della cute e | Irsutismo | Eruzione | Lipodistrofia | |||
| del tessuto | cutanea | acquisita, | ||||
| sottocutane | Orticaria, | |||||
| o | Prurito | |||||
| Patologie | Spasmi | |||||
| del sistema | muscolari | |||||
| muscolosche | ||||||
| letriche e | ||||||
| del tessuto | ||||||
| connettivo | ||||||
|
Patologie renali e urinarie |
Glicosuria | |||||
| Patologie | Disfunzione | Emorragia | Amenorrea. | |||
| dell’apparat | erettile* | disfunzional | Erosioni | |||
| o | e dell’utero | cervicali | ||||
| riproduttivo | (irregolare, | uterine, | ||||
| e della | aumento, | Secrezione | ||||
| mammella | diminuzione, | cervicale | ||||
| perdite), | uterina, | |||||
| Dolore | Galattorrea | |||||
| mammario |
| Classifica | Molto | Comune | Non | Raro (≥ | Molto | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zione per | comune | (≥ | comune | 1/10.00 | raro | (la |
| sistemi e | (≥1/10) | 1/100,< 1 | (≥ | 0, < | (<1/10. | frequenz |
| organi | /10) | 1/1.000, | 1/1.000) | 000) | a non | |
| < 1/100) | può | |||||
| essere | ||||||
| definita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Patologie | Ritenzione | Malessere, | Persistente | |||
| sistemiche e | dei | Dolore al | Piressia | atrofia/incav | ||
| condizioni | liquidi/edem | sito di | atura/affossa | |||
| relative alla | a*, | iniezione/dol | mento al sito | |||
| sede di | Affaticament | orabilità** | di iniezione*, | |||
| somministra | o, Reazione | nodulo/rigon | ||||
| zione | al sito di | fiamento al | ||||
| iniezione** | sito di | |||||
| iniezione. | ||||||
| Esami | Diminuita | Test di | ||||
| diagnostici | tolleranza | funzionalità | ||||
| al | epatica | |||||
| glucosio*, | anomali, | |||||
| Pressione | Aumento | |||||
| arteriosa | della conta | |||||
| aumentata | dei globuli | |||||
| bianchi*. | ||||||
| Aumento | ||||||
| della conta | ||||||
| piastrinica* |
* La frequenza di tali AE è stata calcolata sulla base dei dati relativi a 4 studi clinici in pazienti oncologici su 1300 pazienti circa ** Eventi avversi post-commercializzazione
Tabella delle reazioni avverse (nell’uso ginecologico)
La tabella qui sotto fornisce un elenco di eventi avversi al farmaco con frequenza definita su dati basati su tutte le causalità, relativi a studi clinici di fase 3 che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del DMPA in ginecologia. Le intolleranze ai farmaci segnalate con maggiore frequenza (>5%) sono state emorragia disfunzionale dell’utero (19%), cefalea (12%) e nausea (10%).
| Classifica zione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comun e (≥1/1. 000, <1/10 0) |
Raro (≥1/10. 000, <1/1.00 0) |
Molto raro (<1/10. 000) |
Non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilit à a farmaci |
Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide, Angioedema |
||||
|
Patologie endocrine |
Anovulazion e prolungata |
|||||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Appetito aumentato | |||||
| Disturbi psichiatrici |
Depressione, Insonnia, Nervosismo, Modifica della libido |
|||||
|
Patologie del sistema nervoso |
Cefalea | Capogiro | Sonnolenza | |||
|
Patologie cardiache |
Palpitazioni | |||||
|
Patologie vascolari |
Embolia e trombosi |
|||||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e |
Embolia polmonare | |||||
| Patologie gastrointesti nali | Nausea | |||||
| Patologie epatobiliari | Patologia epatica | Ittero, Ittero colestatico |
| Classifica zione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comun e (≥1/1. 000, <1/10 0) |
Raro (≥1/10. 000, <1/1.00 0) |
Molto raro (<1/10. 000) |
Non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia, Acne, Orticaria, Prurito |
Irsutismo |
Lipodistrofia acquisita*, Eruzione cutanea |
|||
|
Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo |
Spasmi muscolari | |||||
| Patologie dell’apparat o riproduttivo e della mammella |
Emorragia disfunziona le dell’utero (irregolare, aumento, diminuzion e, perdite) |
Secrezione cervicale uterina, Dolore mammario, Dolorabilità mammaria |
Galattorrea | Amenorrea, Erosione della cervice uterina | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione | Piressia, Affaticament o, Reazione al sito di iniezione*, Persistente atrofia/incava tura/affossam ento al sito di iniezione* |
Edema/ritenz ione di liquidi, nodulo/rigon fiamento al sito di iniezione*. Dolore al sito di iniezione / dolorabilità * |
Malessere | |||
| Esami diagnostici | Pressione arteriosa aumentata, Peso aumentato | Diminuita tolleranza al glucosio, Peso diminuito |
*Effetti indesiderati post-commercializzazione
Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione
Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono noti dati al riguardo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02 Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale. FARLUTAL, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso di estrogeni endogeni, trasforma l’endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, è dovuta all’azione svolta a livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
A causa della sua azione prolungata e della difficoltà di prevedere il momento dell’emorragia da sospensione dopo somministrazione, FARLUTAL non è consigliato nell’amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni e’ consigliata la terapia orale.
Riduzione della densità minerale ossea (DMO)
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato a dosi elevate per via parenterale (ad es. uso oncologico).
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del -2,86% (1° anno), -4,11% (2° anno), -4,89% (3° anno), -4,93% (4° anno) e -5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di -5,4%, -5,2% e -6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/- 0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l’interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di -3,1%, -1,3% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e -0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l’effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12-18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60a settimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi.
Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,5%, -2,8% e -3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano -2,7%, -5,4% e -5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,1%, -6,4% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Recupero della densità minerale ossea dopo il trattamento nelle adolescenti
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati -2,7%, -4,1% e -3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo femorale Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento (vedere paragrafo 4.4).
Relazione dell’incidenza di fratture con l’utilizzo o meno di medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) da parte di donne in età riproduttiva.
E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 -1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 -1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 -1,53).
Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74-1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l’uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione I.M., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione I.M.). L’emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M. Il MPA si lega per il 90-95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è secreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti: DL50, somministrazione orale – Topo: superiore a 10.000 mg/kg DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo: 6.985 mg/kg A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.
Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L’indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti: Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell’utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall’esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell’utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Macrogol 4000; polisorbato 80; metile-para-idrossibenzoato (E218); propile-para-idrossibenzoato (E216); sodio cloruro; carmellosa sodica; acqua p.p.i.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro con tappo in gomma e ghiera di alluminio. 1 flacone da 150 mg, 3 ml.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Italia S.r.l. – via Isonzo, 71 – 04100 Latina
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
FARLUTAL 150 mg/3 ml AIC n. 015148075
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
31 Maggio 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/05/2022