Kayfanda: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Kayfanda

Kayfanda (Odevixibat)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kayfanda: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Kayfanda

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

KAYFANDA 200 microgrammi capsule rigide KAYFANDA 400 microgrammi capsule rigide KAYFANDA 600 microgrammi capsule rigide KAYFANDA 1 200 microgrammi capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

KAYFANDA 200 µg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 200 microgrammi di odevixibat.

KAYFANDA 400 µg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 400 microgrammi di odevixibat.

KAYFANDA 600 µg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 600 microgrammi di odevixibat.

KAYFANDA 1 200 µg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 1 200 microgrammi di odevixibat.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Capsula rigida

KAYFANDA 200 µg capsule rigide

Capsula di misura 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tappo avorio opaco e corpo bianco opaco, con la scritta “A200” in inchiostro nero.

KAYFANDA 400 µg capsule rigide

Capsula di misura 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tappo arancione opaco e corpo bianco opaco, con la scritta “A400” in inchiostro nero.

KAYFANDA 600 µg capsule rigide

Capsula di misura 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tappo e corpo avorio opaco, con la scritta “A600” in inchiostro nero.

KAYFANDA 1 200 µg capsule rigide

Capsula di misura 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tappo e corpo arancione opaco, con la scritta “A1200” in inchiostro nero.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

KAYFANDA è indicato per il trattamento del prurito colestatico da sindrome di Alagille (ALGS) in pazienti di età pari o superiore ai 6 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione della ALGS.

Posologia

La dose raccomandata di odevixibat è di 120 µg/kg somministrata per via orale una volta al giorno al mattino. Odevixibat può essere assunto con o senza cibo.

La Tabella 1 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per approssimare una dose di 120 µg/kg/die, con una dose massima giornaliera di 7 200 µg al giorno.

Tabella 1: Numero di capsule di odevixibat necessarie per raggiungere la dose nominale di 120 µg/kg/die

Peso corporeo (kg)	Dose totale µg	Numero di capsule da 600 µg		Numero di capsule da 1 200 µg
da 4 a < 7,5	600	1	o	Non applicabile (N/A)
da 7,5 a < 12,5	1 200	2	o	1
da 12,5 a < 17,5	1 800	3	o	(N/A)
da 17,5 a < 25,5	2 400	4	o	2
da 25,5 a < 35,5	3 600	6	o	3
da 35,5 a < 45,5	4 800	8	o	4
da 45,5 a < 55,5	6 000	10	o	5
≥ 55,5	7 200	12	o	6

Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista. Se necessario, i dosaggi delle quattro capsule possono essere combinati per ottenere la dose nominale.

Riduzione della dose Può essere considerata una riduzione della dose a 40 µg/kg/die qualora insorgano problemi di tollerabilità (diarrea di durata ≥ 3 giorni, diarrea considerata grave o che richiede idratazione per via endovenosa (vedere sezione 4.4), in assenza di altre cause. In seguito a stabilizzazione dei problemi di tollerabilità, la dose sarà aumentata a 120 µg/kg/die.

La Tabella 2 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare giornalmente in base al peso corporeo per approssimare una dose di 40 µg /kg/die.

Tabella 2: Numero di capsule di odevixibat necessarie per raggiungere la dose nominale di 40 µg/kg/die

Peso corporeo (kg)	Dose totale µg	Numero di capsule da 200 µg		Numero di capsule da 400 µg
da 4 a < 7.5	200	1	o		N/A
da 7,5 a < 12.5	400	2	o		1
da 12,5 a < 17.5	600	3	o		N/A
da 17,5 a < 25.5	800	4	o		2
da 25,5 a < 35.5	1 200	6	o		3
da 35,5 a < 45.5	1 600	8	o		4
da 45,5 a < 55.5	2 000	10	o		5
≥ 55,5	2 400	12	o		6

Nei pazienti per i quali non può essere stabilito alcun beneficio dopo 6 mesi di trattamento giornaliero continuo con odevixibat, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Dosi saltate Se si dimentica di assumere una dose di odevixibat, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile, senza superare una dose al giorno.

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve.

Non sono disponibili dati clinici per l’uso di odevixibat in pazienti con compromissione renale moderata o grave o con nefropatia allo stadio terminale (ESRD) che richiede emodialisi. Tuttavia, a causa dell’escrezione renale trascurabile, non è necessario un aggiustamento della dose per questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Odevixibat non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C). A causa dell’assorbimento minimo, non è necessario un aggiustamento della dose. E’ tuttavia consigliato un monitoraggio addizionale nei pazienti con malattia epatica in fase terminale o in progressione verso lo scompenso (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di odevixibat nei bambini di età inferiore ai 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

KAYFANDA è destinato all’uso orale. Da assumere con o senza cibo al mattino (vedere paragrafo 5.2).

Le capsule più grandi da 200 µg e 600 µg sono destinate a essere aperte e cosparse sul cibo o disperse in un liquido, ma possono anche essere ingerite intere.

Le capsule più piccole da 400 µg e 1 200 µg sono destinate a essere ingerite intere, ma possono anche essere aperte e cosparse sul cibo o disperse in un liquido.

Se la capsula deve essere ingerita intera, il paziente deve ricevere l’istruzione di assumerla con un bicchiere d’acqua al mattino.

Somministrazione con cibo molle Per le capsule da aprire e cospargere su cibo molle, il paziente/ la persona che fornisce assistenza al paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:

mettere una piccola quantità (30 mL/2 cucchiai) di cibo molle (yogurt, purea di mele, porridge

di avena, purea di banana, purea di carote, budino al cioccolato o budino di riso) in una ciotola. Il cibo deve essere a temperatura ambiente o inferiore.

tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e

tirarle per svuotare i granuli nella ciotola con il cibo molle. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano.

ripetere il passaggio precedente se la dose richiede più di una capsula.
mescolare delicatamente i granuli con il cibo molle utilizzando un cucchiaio.
assumere l’intera dose immediatamente dopo avere mescolato. Non conservare la miscela per

utilizzarla successivamente.

bere un bicchiere d’acqua dopo l’assunzione della dose.
smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.

Somministrazione con liquidi (richiede l’uso di una siringa per somministrazione orale) Per le capsule da aprire e disperdere in un liquido, il paziente/la persona che fornisce assistenza al paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:

tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e

tirarle per svuotare i granuli in un piccolo bicchiere dosatore per la miscelazione. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano.

ripetere il passaggio precedente se la dose richiede più di una capsula.
aggiungere 1 cucchiaino da tè (5 mL) di un liquido adeguato all’età (ad es. latte materno, latte

artificiale oppure acqua). Lasciare i granuli nel liquido per circa 5 minuti per fare in modo che si inumidiscano completamente (i granuli non si dissolvono).

dopo 5 minuti, posizionare la punta della siringa per somministrazione orale completamente

all’interno del bicchiere dosatore. Tirare lentamente indietro lo stantuffo della siringa per prelevare la miscela di liquido/granuli nella siringa. Spingere delicatamente lo stantuffo ed espellere la miscela di liquido/granuli nel bicchiere dosatore. Ripetere questo passaggio per 2 o 3 volte per assicurare la completa miscelazione dei granuli con il liquido (i granuli non si dissolvono).

prelevare tutto il contenuto nella siringa, tirando indietro lo stantuffo all’estremità della siringa.
posizionare la punta della siringa nella parte anteriore della bocca del bambino, tra la lingua e la

parte interna della guancia, quindi spingere delicatamente lo stantuffo per far defluire la miscela di liquido/granuli tra la lingua e la parte interna della guancia del bambino. Non somministrare la miscela di liquido/granuli nella parte posteriore della gola del bambino, in quanto potrebbe causare conati o soffocamento.

se rimane ancora un residuo di miscela di liquido/granuli nel bicchiere dosatore, ripetere il

passaggio precedente fino a quando non sarà stata somministrata l’intera dose. La miscela non deve essere conservata per uso futuro.

dopo la somministrazione della dose, somministrare del latte materno, del latte artificiale o un

altro liquido adeguato all’età;

smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Circolazione intraepatica

Il meccanismo d’azione di odevixibat richiede che la circolazione enteroepatica degli acidi biliari e il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari siano conservati. Condizioni cliniche, medicinali o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, potrebbero ridurre l’efficacia di odevixibat.

Diarrea

È stata segnalata diarrea come reazione avversa comune quando si assume odevixibat. La diarrea può comportare disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un’adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea (vedere paragrafo 4.8). In caso di diarrea persistente può essere necessaria l’interruzione o la sospensione del trattamento. Monitoraggio epatico

E’ stato osservato un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), gamma-glutamil transferasi (GGT) e bilirubina in pazienti che hanno ricevuto odevixibat (vedere paragrafo 4.8).. I test della funzione epatica devono essere monitorati prima di iniziare e durante il trattamento con odevixibat.

Per i pazienti con innalzamento dei test di funzionalità epatica e grave compromissione epatica (Child-Pugh C) deveessere preso in considerazione un monitoraggio più frequente.

Assorbimento delle vitamine liposolubili

Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (FSV) (vitamine A, D, E) e del rapporto internazionale normalizzato (INR) prima di iniziare l’assunzione di odevixibat, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard. Se viene diagnosticata una carenza di FSV, è necessario prescrivere una terapia integrativa.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Vitamine liposolubili

Nelle sperimentazioni cliniche, è stata osservata una diminuzione dei valori delle vitamine liposolubili nei pazienti che hanno ricevuto odevixibat. I valori delle vitamine liposolubili devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni mediate da trasportatori

Odevixibat è un substrato per il trasportatore di efflusso della P-glicoproteina (P-gp). In soggetti adulti sani, la somministrazione concomitante dell’itraconazolo, inibitore forte della P-gp, itraconazolo, ha aumentato l’esposizione plasmatica dopo una singola dose di odevixibat da 7 200 µg di circa il 50-60 %. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante. In vitro, non sono state individuate altre interazioni potenzialmente rilevanti mediate da trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Interazioni mediate dal citocromo (CYP) P450

In vitro, odevixibat non ha indotto gli enzimi CYP (vedere paragrafo 5.2).

In studi in vitro, odevixibat ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 5.2).

In soggetti adulti sani, l’uso concomitante di odevixibat ha diminuito l’area sotto la curva (AUC) di midazolam orale (un substrato del CYP3A4) del 30% e l’esposizione a 1-OH-midazolam di meno del 20%, valori che non sono considerati clinicamente rilevanti.

Acido ursodesossicolico (UDCA) e rifampicina

Non sono stati condotti studi di interazione con UDCA e rifampicina.

Medicinali lipofili

In uno studio di interazione con un contraccettivo orale combinato lipofilo contenente etinilestradiolo (EE) (0,03 mg) e levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) condotto in donne adulte sane, l’uso concomitante di odevixibat non ha influito sull’AUC di LVN e ha diminuito l’AUC di EE del 17%, valore che non è considerato clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali lipofili, pertanto non può essere escluso un effetto sull’assorbimento di altri medicinali liposolubili. Popolazione pediatrica

Gli studi d’interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Non sono attese differenze tra la popolazione adulta e quella pediatrica.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con odevixibat.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di odevixibat in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Odevixibat non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se odevixibat o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di odevixibat nel latte animale (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con odevixibat , tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non evidenziano alcun effetto diretto o indiretto sulla fertilità o sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Odevixibat non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comunemente segnalata nei pazienti affetti da ALGS trattati con odevixibat negli studi clinici è stata la diarrea (36,5%). Altre reazioni avverse segnalate sono state mal di stomaco (17,3%), aumenti da lievi a moderati dei test di funzionalità epatica (incidenza combinata del 17,3%), diminuzione dei livelli di vitamina D (13,5%) ed E (9,6%) e vomito (5,8%).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 elenca le reazioni avverse identificate nei pazienti affetti da ALGS.

Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e al raggruppamento di frequenza. Le frequenze sono definite in base alla convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse riportate in pazienti affetti da ALGS

Classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA	Frequenza	Reazione avversa
Patologie gastrointestinali	Molto comune	diarrea dolore addominalea*
	Comune	vomito*
Patologie epatobiliari	Comune	epatomegalia, aumento di alanina, aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi, aumento di gamma-glutamil transferasi, aumento della bilirubina nel sangue
Disordini del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	carenza di vitamina D*
	Comune	carenza di vitamina E*

aInclude dolore addominale superiore *Vedere sezione “Descrizione di reazioni avverse particolari”.

Descrizione di reazioni avverse particolari

Reazioni avverse gastrointestinali La reazione avversa più frequentemente riportata è stata diarrea, per lo più di gravità da lieve a moderata e non grave. Pochi pazienti hanno richiesto l’interruzione del trattamento e la reidratazione a causa della diarrea (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse gastrointestinali sono state segnalazioni di dolore addominale e vomito, di gravità da lieve a moderata e nella maggior parte dei casi di durata limitata.

Disordini epatobiliari Le reazioni avverse epatiche più comuni sono state aumenti di bilirubina, ALT, AST e GGT nel sangue. La maggior parte di queste variazioni è stata di gravità lieve e non seria e gli aumenti non erano indicativi di danni epatici indotti da farmaco. Gli aumenti degli enzimi epatici e dei livelli di bilirubina osservati sono conseguenza della fisiopatologia epatica di base della ALGS, per cui si raccomanda il monitoraggio dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione A causa del ridotto rilascio di acidi biliari nell’intestino e del rischio di malassorbimento, i pazienti pediatrici affetti da ALGS con colestasi cronica sono a rischio di sviluppare carenze di vitamine liposolubili anche se supplementate (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento a lungo termine con odevixibat sono state osservate riduzioni dei livelli vitaminici; la maggior parte di questi pazienti ha risposto ad un’adeguata supplementazione vitaminica. Complessivamente, pochi pazienti hanno sviluppato una carenza di vitamine liposolubili refrattaria alla supplementazione Questi eventi sono stati di lieve intensità e non hanno portato all’interruzione del trattamento o alla sospensione di odevixibat.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare sintomi derivanti da un’amplificazione degli effetti farmacodinamici noti del medicinale, principalmente diarrea.

La dose massima di odevixibat somministrata a soggetti adulti sani nelle sperimentazioni cliniche è stata di 10 000 µg in dose singola, senza alcuna conseguenza avversa.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere messe in atto misure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Terapia della bile e del fegato, altri medicinali per la terapia della bile, (ATC) code: A05AX05

Meccanismo d’azione

Odevixibat è un inibitore reversibile, potente e selettivo del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT).

Odevixibat agisce localmente nell’ileo distale diminuendo la ricaptazione degli acidi biliari e aumentandone lo smaltimento attraverso il colon, riducendo la concentrazione degli acidi biliari nel siero. L’entità della riduzione degli acidi biliari nel siero non è correlata alla farmacocinetica sistemica (PK).

Efficacia clinica

L’efficacia di odevixibat nei pazienti affetti da ALGS è stata valutata in due studi di fase 3. Lo studio A4250-012 (ASSERT) era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 52 pazienti con una diagnosi confermata di ALGS. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a odevixibat 120 µg/kg/die o placebo e stratificati per l’età al momento della randomizzazione (< 10 anni e ≥ 10 a < 18 anni). I pazienti la cui ALT era > 10 × il limite superiore della norma (ULN) o la bilirubina totale > 15 × ULN allo screening, sono stati esclusi dallo studio ASSERT.

I pazienti che avevano completato lo studio ASSERT sono stati inclusi nello studio di estensione in aperto, di 72 settimane A4250-015 (ASSERT-EXT). Sono stati analizzati i risultati dello studio ASSERT e i dati cumulativi degli studi ASSERT e ASSERT-EXT; questi ultimi rappresentano 96 settimane di trattamento per i pazienti che hanno effettuato il trattamento con odevixibat in entrambi gli studi.

L’endpoint primario dello studio ASSERT era la variazione del punteggio relativo alla gravità del prurito dal basale al 6° mese (settimane da 21 a 24), calcolato in base al punteggio peggiore del prurito, misurato con uno strumento basato sugli esiti riferiti dall’osservatore (ObsRO). Le valutazioni del prurito sono state condotte al mattino e alla sera utilizzando una scala a 5 punti (0-4).

La variazione dei livelli sierici di acidi biliari dal basale alla media delle settimane 20 e 24 era l’endpoint secondario chiave. Altri endpoint secondari comprendevano la variazione, dal basale alla fine del trattamento, dei parametri del sonno (valutati con una scala a 5 punti (0-4)), della concentrazione di colesterolo totale e della valutazione clinica degli xantomi.

L’età mediana (intervallo) dei pazienti inclusi nello studio ASSERT era di 5,45 (da 0,5 a 15,5) anni; il 51,9% era di sesso maschile e l’82,7% era bianco. Il 92,3% dei pazienti presentava la mutazione Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1) e il 7,7% la mutazione NOTCH2. Al basale, il 98,1% dei pazienti era in trattamento con farmaci antipruriginosi concomitanti, incluso UDCA (88,5%). Complessivamente, 51 (98,1%) dei 52 pazienti presentavano un’insufficienza epatica moderata e 1 (1,9%) (gruppo placebo) presentava un’insufficienza epatica grave in base alla classificazione ChildPugh C. La media basale (deviazione standard [SD]) della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) era di 158,65 (51,437) mL/min/1,73 m2. La media basale (SD) dei valori di ALT, AST e bilirubina totale era rispettivamente di 173,7 (84,48) U/L, 167,0 (83,22) U/L e 55,14 (47,911) µmol/L. Al basale il punteggio medio (SD) del prurito (intervallo: 0-4) e i livelli sierici di acidi biliari erano simili nei pazienti trattati con odevixibat (2,80 [0,520] e 237,4 [114,88] µmol/L, rispettivamente) e nei pazienti trattati con placebo (3,01 [0,636] e 246,1 [120,53] µmol/L, rispettivamente).

La Tabella 4 presenta i risultati della variazione del punteggio medio del prurito basato sulle valutazioni ObsRO dal basale al 6° mese (settimane 21-24) e i risultati della variazione degli acidi biliari sierici dal basale alla media delle settimane 20 e 24.

Tabella 4: Confronto dei principali risultati di efficacia di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane (ASSERT)

	Placebo (N=17)	Odevixibat 120 µg/kg/day (N=35)
Variazione nel punteggio medio di prurito dal basalea al 6° mese (settimane da 21 a 24) di trattamento
Media LS (IC al 95 %)b	-0,80 (-1,27; -0,33)	-1,69 (-2,04; -1,34)
Media LS differenza vs. placebo (IC al 95 %) b Valore p bilateraleb		-0,88 (-1,44; -0,33) 0,0025
Variazione della concentrazione sierica di acidi biliari (µmol/L) dal basale alla media delle settimane 20 e 24 di trattamento
Media LS (IC al 95 %)b	22,39 (-34,75; 79,52)	-90,35 (-1,33; -47,56)
Media LS differenza vs. placebo (IC al 95 %)b Valore p testa due codeb		-112,74 (-178,78; -46,69) 0,0012

CI: intervallo di confidenza; Media LS = Media dei minimi quadrati a Sulla base dello strumento ObsRO, una scala validata da 0 a 4 compilata dalla persona che fornisce assistenza al paziente (da 0=nessuno a 4=molto grave), in cui è stato dimostrato che i cambiamenti ≥1,0 sono clinicamente significativi. b Le analisi si basano su un modello misto a misure ripetute (MMRM) con il punteggio del prurito al basale o la concentrazione sierica di acidi biliari al basale (applicabile per l’endpoint) come covariata, e la stratificazione dell’età al basale (< 10, ≥ 10 anni), la bilirubina diretta al basale (solo punteggio del prurito), il gruppo di trattamento, il tempo (mesi/visite) e l’interazione trattamento-tempo come effetti fissi.

Le figure 1 e 2 mostrano graficamente rispettivamente le variazioni medie dal basale dell’errore standard (SE) dei punteggi medi del prurito nei pazienti in ciascun gruppo di trattamento per ogni settimana e dei livelli sierici di acidi biliari nei pazienti in ciascun gruppo di trattamento per ogni mese. Figura 1: Variazione media (±SE) rispetto al basale del punteggio di gravità del prurito nel tempo (ASSERT)

Numero di pazienti Placebo 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 120 μg/kg/die 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31

Figura 2: Variazione media (±SE) rispetto al basale della concentrazione di acidi biliari nel siero (µmol/L) nel tempo (ASSERT)

Placebo Odevixibat 120 μg/kg/day N=17 N=35

0 4 8 12 16 20 24 28 Weeks

Numero di pazienti Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/die 35 34 35 35 35 35 33 35

Coerentemente con i risultati relativi al miglioramento della gravità del prurito, odevixibat ha portato a miglioramenti in diversi parametri associati al sonno. La Figura 3 mostra graficamente le variazioni medie (SE) rispetto al basale per il miglioramento di due dei parametri associati al sonno per gruppo di trattamento per ogni mese, tra cui la percentuale di giorni in cui il bambino ha avuto difficoltà ad addormentarsi e il punteggio di stanchezza diurna. Risultati simili sono stati osservati nel tempo per la percentuale di giorni in cui il bambino ha avuto bisogno di essere calmato per addormentarsi e per la percentuale di giorni in cui il bambino ha dormito con la persona che fornisce assistenza al paziente. Figura 3: Variazione media (±SE) rispetto al basale dei parametri del sonno nel tempo (ASSERT)

Percentuale di giorni in cui è stato necessario Punteggio di stanchezza aiuto nella fase di addormentamento

Placebo Odevixibat 120 μg/kg/day Placebo Odevixibat 120 μg/kg/day N=17 N=35 N=17 N=35 10 0

0 -0.2

10 -0.4
20 -0.6
30 -0.8
40 -1
50 -1.2
60 -1.4

0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Weeks Weeks

Numero di Pazienti Numero di Pazienti Placebo 17 17 17 16 15 17 16 Placebo 17 17 17 16 15 17 16 120 μg/kg/die 35 33 34 33 34 34 33 120 μg/kg/die 35 34 34 34 33 35 34

Complessivamente 44 (85%) dei 52 pazienti che hanno ricevuto odevixibat negli studi di fase 3 ha completato il periodo di trattamento di 72 settimane nello studio ASSERT EXT. La durata mediana del trattamento con odevixibat per i 52 pazienti in tutti gli studi di fase 3 è stata di 99,79 settimane e variava fino a 2,5 anni. Complessivamente, 45 (87%) dei 52 pazienti hanno ricevuto > 72 settimane di odevixibat e 32 (64%) hanno ricevuto > 96 settimane di trattamento.

La prosecuzione del trattamento con odevixibat 120 µg/kg/die nello studio ASSERT-EXT ha portato a ulteriori miglioramenti nel punteggio del prurito con risultati per la popolazione aggregata alle settimane 69-72 (n = 43) che mostrano variazioni medie (SD) dal basale di -1,95 (0,838). Nei 31 pazienti che hanno ricevuto odevixibat in entrambi gli studi di Fase 3 e che avevano dati disponibili per l’analisi, è stato osservato un miglioramento continuo fino alle settimane 93-96 con una variazione media (SD) dal basale di -2,18 (0,876). La riduzione dei livelli sierici di acidi biliari è stata mantenuta alla settimana 72, quando la variazione media rispetto al basale è stata di -119,4 µmol/L (48,8 µg/mL; n = 44). Tra i 30 pazienti che hanno ricevuto odevixibat in entrambi gli studi di Fase 3 e che avevano dati disponibili per l’analisi alla settimana 96, la variazione dei livelli di acidi biliari sierici rispetto al basale è stata di -123,9 µmol/L ( -50,6 µg/mL).I miglioramenti nei parametri del sonno, nei livelli di colesterolo sierico e negli xantomi sono stati mantenuti durante il trattamento a lungo termine.

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Odevixibat è minimamente assorbito dopo la somministrazione orale; non sono disponibili dati di biodisponibilità assoluta negli esseri umani e la biodisponibilità relativa stimata è < 1 %. Il picco della concentrazione plasmatica di odevixibat (C ) viene raggiunto entro 1-5 ore. Le esposizioni osservate max nei pazienti pediatrici (età compresa tra 0,756 e 17,1 anni; peso corporeo da 5,6 a 58 kg) sono limitate ai valori minimi; per la dose di 120 µg/kg/die i valori minimi erano inferiori al limite di rilevazione nel 40% dei campioni dei pazienti ALGS. Il valore medio C in una popolazione di pazienti pediatrici max ALGS trattati alla dose di 120 µg/kg/die è stato di 1,13 ng/mL e il valore medio dell’AUC è stato di 13,2 ng × h/mL. Non è stato osservato alcun accumulo di odevixibat in seguito alla somministrazione una volta al giorno.

Effetti dell’assunzione di cibo L’esposizione sistemica di odevixibat non ne predice l’efficacia. Pertanto, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per gli effetti derivanti dall’assunzione di cibo. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi (800 – 1 000 calorie con circa il 50% del contenuto calorico totale del pasto derivante da grassi) ha comportato diminuzioni di circa il 72% e il 62% di C e AUC , rispettivamente, rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando odevixibat è max 0-24 stato somministrato cospargendolo su purea di mele, sono state osservate diminuzioni di circa il 39% e il 36% di C e AUC , rispettivamente, rispetto alla somministrazione a digiuno. Tenendo conto max 0-24 della mancanza di relazione PK/ farmacodinamica (PD) e della necessità di somministrare odevixibat cospargendo il contenuto della capsula di odevixibat sul cibo per i bambini più piccoli, odevixibat può essere somministrato con il cibo.

Distribuzione

Odevixibat si lega per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione (V/F) medio nei pazienti affetti da ALGS si prevede che sia 1160 L. La media geometrica del rapporto V/F corretto per il peso corporeo per l’ALGS è di 57,9 L/kg.

Biotrasformazione

Odevixibat è minimamente metabolizzato nell’uomo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 3 000 µg di odevixibat radiomarcato in adulti sani, in media l’82,9 % della dose somministrata è stata recuperata nelle feci, mentre meno dello 0,002 % è stato recuperato nelle urine. È stato determinato che più del 97 % della radioattività fecale era rappresentata da odevixibat non modificato.

La clearance apparente (CL/F) media nei pazienti affetti da ALGS si prevede sia 212 L/h e l’emivita media circa 4,75 ore. La CL/F media geometrica aggiustata per il peso corporeo nell’ALGS è di 10,5 L/h/kg.

Linearità/Non linearità

La C e l’AUC aumentano all’aumentare delle dosi in modo proporzionale alla dose; tuttavia, a max 0-t causa dell’elevata variabilità interindividuale di circa il 40%, non è possibile stimare con precisione la proporzionalità della dose.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Coerentemente con il meccanismo e il sito d’azione di odevixibat nel tratto gastrointestinale, non è stata osservata alcuna relazione tra esposizione sistemica ed effetti clinici. Inoltre, non è stato possibile stabilire una relazione dose-risposta per l’intervallo di dose studiato di 10-200 µg/kg/die e i parametri farmacodinamici 7α-idrossi-4 colesten-3 uno (C4) e fattore di crescita dei fibroblasti 19 (FGF19). Popolazioni speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella PK di odevixibat in base all’età, al sesso o alla razza.

Compromissione epatica Tutti i pazienti affetti da ALGS presentavano un certo grado di compromissione epatica dovuta alla malattia. Sulla base dell’analisi della PK di popolazione, i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) hanno mostrato una farmacocinetica comparabile rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. I pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato un CL/F inferiore del 77,0% rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve o senza compromissione epatica e l’esposizione di odevixibat è stata da 4 a 9 volte superiore nei pazienti con compromissione epatica moderata. L’AUC plasmatica alla dose di 120 µg/kg/die nei pazienti con Child-Pugh A variava da 1,52 a 10,4 ng × h/mL e nei pazienti con Child-Pugh B era compresa tra 5,50 e 74,5 ng × h/mL. Sebbene i valori CL/F fossero più bassi e i valori V/F più ampi nei pazienti con Child Pugh B rispetto agli altri soggetti, non è stato osservato alcun accumulo di odevixibat e il profilo di sicurezza era paragonabile tra i gruppi di pazienti. I pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) non sono stati studiati.

Compromissione renale Non ci sono dati clinici in pazienti con compromissione renale, ma l’impatto della compromissione renale dovrebbe essere ridotto a causa della bassa esposizione sistemica; inoltre, odevixibat non viene escreto nelle urine.

Studi in vitro

In studi in vitro, odevixibat non ha inibito i CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5.

Odevixibat non inibisce i trasportatori P-gp, la proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP), i trasportatori di anioni organici (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), il trasportatore di cationi organici (OCT2), i trasportatori di estrusione multifarmaco e tossine (MATE1 o MATE2-K).

Odevixibat è un substrato del trasportatore di efflusso gastrointestinale P-gp, ma non di BCRP.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:

Tossicità riproduttiva e per lo sviluppo

Nelle coniglie bianche neozelandesi gravide è stato osservato parto/aborto precoce in due coniglie trattate con odevixibat durante il periodo di organogenesi fetale ad una esposizione ≥ 1,6 volte l’esposizione clinica prevista (basato sull’AUC totale di odevixibat nel plasma). In tutti i gruppi di 0-24 dosaggio sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno e del consumo di cibo (transitorie ad una esposizione pari a 0,5 volte la dose prevista).

A partire da una esposizione di 0,5 volte l’esposizione umana clinica (basato sull’AUC di 0-24 odevixibat nel plasma totale), in 7 feti (1,3 % di tutti i feti di coniglie esposte a odevixibat) in tutti i gruppi di dosaggio, sono stati riscontrati difetti cardiovascolari (cioè diverticolo ventricolare, ventricolo piccolo e arco aortico dilatato). Tali malformazioni non sono state osservate quando odevixibat è stato somministrato a femmine di ratto gravide. A causa dei risultati osservati nei conigli, non può essere escluso un effetto di odevixibat sullo sviluppo cardiovascolare. Odevixibat non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva, sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo prenatale/postnatale nei ratti esposti a una dose di 133 volte l’esposizione clinica prevista (basato sull’AUC totale di odevixibat nel plasma), compresi gli animali giovani (esposti a 0-24 una dose 63 volte l’esposizione umana prevista).

Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di odevixibat nel latte animale. La presenza di odevixibat nel latte materno non è stata misurata negli studi sugli animali. Nello studio di tossicità sullo sviluppo pre- e postnatale condotto nei ratti, è stata dimostrata l’esposizione a odevixibat nei cuccioli delle madri in allattamento (3,2-52,1 % della concentrazione plasmatica di odevixibat delle madri in allattamento). È quindi possibile che odevixibat sia presente nel latte materno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina Ipromellosa

Involucro della capsula

KAYFANDA 200 µg e 600 µg capsule rigide Ipromellosa Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

KAYFANDA 400 µg e 1 200 µg capsule rigide Ipromellosa Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro da stampa

Gommalacca Glicole propilenico Ossido di ferro nero (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene antimanomissione e a prova di bambino. Confezione: 30 capsule rigide

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Parigi Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/24/1854/001 EU/1/24/1854/002 EU/1/24/1854/003 EU/1/24/1854/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2024

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.