Balversa
Balversa (Erdafitinib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Balversa: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Balversa
01.0 Denominazione del medicinale
Balversa 3mg compresse rivestite con film Balversa 4mg compresse rivestite con film Balversa 5mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Balversa 3mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 3mg di erdafitinib.
Balversa 4mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 4mg di erdafitinib.
Balversa 5mg compresse rivestitecon film Ogni compressa rivestita con film contiene 5mg di erdafitinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse da 3mg Compressa rivestita con film di colore giallo, rotonda, biconvessa, di 7,6mm di diametro, con impresso “3” su un lato; e “EF” sull’altro lato.
Compresse da 4mg Compressa rivestita con film di colore arancione, rotonda, biconvessa, di 8,1mm di diametro, con impresso “4” su un lato; e “EF” sull’altro lato.
Compresse da 5mg Compressa rivestita con film di colore marrone, rotonda, biconvessa, di 8,6mm di diametro, con impresso “5” su un lato; e “EF” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Balversa in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (UC) non resecabile o metastatico, portatori di alterazioni genetiche suscettibili di FGFR3, che abbiano precedentemente ricevuto almeno una linea di terapia con un inibitore di PD-1 o PD-L1 per malattia non resecabile o metastatica (vedere paragrafo5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Balversa deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Prima di prescrivere Balversa, il medico deve ricevere conferma della presenza di una o più alterazioni genetiche suscettibili del gene FGFR3 (vedere paragrafo5.1) valutata tramite dispositivo medicodiagnostico in vitro(IVD) con marchio CE e corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un IVD con marchio CE, deve essere utilizzato un test alternativo validato.
Posologia
La dose iniziale raccomandata di Balversa èdi8mg per via orale una volta al giorno. È necessario mantenere questa dose e valutare il livello sierico di fosfato da 14 a 21giorni dopo l’avvio del trattamento. Aumentare la dose a 9mg una volta al giorno in presenza di un livello sierico di fosfato <9,0mg/dL (<2,91mmol/L), e se non si osserva alcuna tossicità correlata al farmaco. Seguire lemodifiche della dose pertinenti di cui alla Tabella 2 se il livello di fosfato è 9,0 mg/dL o più alto.Dopo il Giorno21, non deve essere usato il livello sierico di fosfato per orientareuna decisione di titolazione verso l’alto.
In caso di vomito, in qualsiasi momento dopo l’assunzione di Balversa, la dosesuccessiva deve essere assunta il giorno dopo.
Durata del trattamento Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Mancata assunzione di una dose Se una dose di Balversa viene dimenticata, questava assunta il prima possibile. Il normale schema posologico giornaliero deve essere ripreso il giorno successivo. Non devono essere assunte compresse in più per compensare la dimenticanza della dose.
Riduzione della dose e gestione delle reazioni avverse Per lo schema di riduzione della dose raccomandata, consultare le Tabelle da 1 a 5.
Tabella1. Schema di riduzione della dose di Balversa
| Dose | 1ariduzione della dose | 2ariduzione della dose | 3ariduzione della dose | 4ariduzione della dose | 5ariduzione della dose |
| 9mg (per es., tre compresse da 3mg) | 8mg (per es., due compresse da 4mg) | 6mg (due compresse da 3mg) | 5mg (una compressa da 5mg) | 4mg (una compressa da 4mg) | Interrompere il trattamento |
| 8mg (per es., due compresse da 4mg) | 6mg (due compresse da 3mg) | 5mg (una compressa da 5mg) | 4mg (una compressa da 4mg) | Interrompere il trattamento |
Gestione dell’iperfosfatemia L’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico atteso e transitorio degli inibitori di FGFR (vedere paragrafi4.4, 4.8 e 5.1). Le concentrazioni di fosfato devono essere valutate prima della somministrazione della prima dose, ed in seguito monitorate mensilmente. In presenza di concentrazioni elevate di fosfato in pazienti trattati con Balversa, devono essere seguite le linee guida per la modifica della dose riportate nella Tabella2. Se persistonoconcentrazioni elevate di fosfato, deve essere presa in considerazione l’aggiunta di un legante del fosfato non contenente calcio (per es., sevelamer carbonato) secondo necessità (vedere Tabella2).
| Tabella2. Modifiche della dose raccomandate in base alle concentrazioni sieriche di fosfato | |||||
| associate all’uso di Balversa dopo l’aumento della dose | |||||
| Concentrazione sierica di | Gestione di Balversa | Gestione di Balversa | |||
| fosfato | |||||
| Per concentrazioni di fosfato ≥5,5mg/dL(1,75mmol/L), limitare l’assunzione di fosfato a 600- | |||||
| 800mg/giorno. | |||||
| <6,99mg/dL | Continuare Balversa alla dose attuale. | Continuare Balversa alla dose attuale. | |||
| (<2,24mmol/L) | |||||
| 7,00-8,99mg/dL (2,25-2,90mmol/L) | 7,00-8,99mg/dL | Continuare il trattamento con Balversa. | |||
| (2,25-2,90mmol/L) | |||||
| Iniziare il legante del fosfato, da assumere a stomaco pieno fino al | |||||
| raggiungimento di un livello di fosfato <7,00mg/dL. | |||||
| Attuare una riduzione della dose in presenza di costanti livelli | |||||
| sierici di fosfato ≥7,00mg/dL per un periodo | |||||
| di 2mesi o in presenza di ulteriori eventi avversi o disturbi | |||||
| elettrolitici legati a iperfosfatemia prolungata. | |||||
| 9,00-10,00mg/dL (2,91-3,20mmol/L) | Sospendere il trattamento con Balversa finché il livello sierico di | ||||
| fosfato non ritorna a valori <7,00mg/dL (si raccomandano dosaggi | |||||
| settimanali). | |||||
| Iniziare il legante del fosfato, da assumere a stomaco pieno fino al | |||||
| ritorno del livello sierico di fosfato a valori <7,00mg/dL. | |||||
| Riprendere il trattamento allo stesso livello di dose (vedere | |||||
| Tabella1). | |||||
| Attuare una riduzione della dose in presenza di costanti livelli | |||||
| sierici di fosfato ≥9,00mg/dL per un periodo di 1mese o in | |||||
| presenza di ulteriori eventi avversi o disturbi elettrolitici legati a | |||||
| iperfosfatemia prolungata. | |||||
| >10,00mg/dL (>3,20mmol/L) | Sospendere il trattamento con Balversa finché il livello sierico di | ||||
| fosfato non ritorna a valori <7,00mg/dL (si raccomandano dosaggi | |||||
| settimanali). | |||||
| Riprendere il trattamento al primo livello di dose ridotta (vedere | |||||
| Tabella1). | |||||
| In presenza di costanti livelli sierici di fosfato ≥10,00mg/dL per | |||||
| >2settimane, interrompere definitivamente Balversa. | |||||
| Gestione medica dei sintomi come clinicamente appropriato | |||||
| (vedere paragrafo4.4). | |||||
| Alterazione significativa | Interrompere definitivamente Balversa. Gestione medica come clinicamente appropriato. | Interrompere definitivamente Balversa. | |||
| rispetto alla funzione renale | |||||
| basale o ipocalcemia di | Gestione medica come clinicamente appropriato. | ||||
| grado3 dovuta a | |||||
| iperfosfatemia. |
Gestione delle patologie dell’occhio Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato in funzione della tossicità correlata a erdafitinib come descritto nella Tabella3.
| Tabella3. Linee guida per la gestione delle patologie dell’occhio associate all’uso di Balversa | |||||
| Classificazione della | Gestione della dose di Balversa | Gestione della dose di Balversa | |||
| severità | |||||
| Grado1 Assenza di sintomi o sintomi lievi; solo osservazioni cliniche o diagnostiche, oppure test della griglia di Amsler anormale. | Grado1 | Inviare il paziente a visita oftalmologica (VO) specialistica. Se non è | |||
| Assenza di sintomi o | possibile eseguire una VO entro 7giorni, sospendere Balversa finché il | ||||
| sintomi lievi; solo | paziente non può essere sottoposto a VO. | ||||
| osservazioni cliniche o | Se la VO non rileva alcuna evidenza di tossicità oculare, proseguire | ||||
| diagnostiche, oppure test | Balversa allastessa dose. | ||||
| della griglia di Amsler | In caso di cheratite o anomalia retinica (per es., RSCa) diagnosticata alla | ||||
| anormale. | VO, sospendere Balversa fino alla risoluzione. Se reversibile in | ||||
| 4settimane dalla VO, riprendere alla dose immediatamente inferiore. | |||||
| Al riavvio di Balversa, monitorare per eventuali recidive ogni | |||||
| 1-2settimane per un mese, ed inseguito come clinicamente appropriato. | |||||
| In assenza di recidiva, valutare un nuovo incremento della dose. | |||||
| Grado2 Severitàmoderata; limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana appropriate per l’età (ADL). | Sospendere immediatamente Balversa e inviare a VO. | ||||
| Se non vi è evidenza di tossicità oculare, alla risoluzione riprendere la | |||||
| terapia con erdafitinib al livello di dosaggio immediatamente inferiore. | |||||
| Se risolta (risoluzione completa o stabilizzazione e assenza di sintomi) | |||||
| entro 4settimane dalla VO, riprendere Balversa al livello di dose | |||||
| immediatamente inferiore. | |||||
| Alla ripresa di Balversa, monitorare per eventuali recidive ogni | |||||
| 1-2settimane per un mese, ed in seguito comeclinicamente appropriato. | |||||
| Grado3 | Sospendere immediatamente Balversa e inviare a VO. Se risolto (risoluzione completa o stabilizzazione e assenza di sintomi) entro 4settimane, è possibile riavviare Balversa a 2 livelli di dose inferiori. Al riavvio di Balversa, monitorare per eventuali recidive ogni 1-2settimane per un mese, ed in seguito come clinicamente appropriato. Valutarel’interruzione definitiva di Balversa in caso di recidiva. | Sospendere immediatamente Balversa e inviare a VO. | |||
| Quadro severoo | Se risolto (risoluzione completa o stabilizzazione e assenza di sintomi) | ||||
| clinicamente | entro 4settimane, è possibile riavviare Balversa a 2 livelli di dose | ||||
| significativo, ma non | inferiori. | ||||
| immediatamente | Al riavvio di Balversa, monitorare per eventuali recidive ogni | ||||
| pericoloso per la vista; | 1-2settimane per un mese, ed in seguito come clinicamente appropriato. | ||||
| limitazione delle ADL | Valutarel’interruzione definitiva di Balversa in caso di recidiva. | ||||
| di cura di sé. | |||||
| Grado4 | Interrompere definitivamente Balversa. Monitorare fino a risoluzione completa o stabilizzazione. | ||||
| Conseguenze pericolose | |||||
| per la vista; cecità | |||||
| (20/200 o peggiore). | |||||
| a RSC: retinopatia sierosa centrale,vedere paragrafo4.4. |
Alterazioni ungueali, cutanee e mucose In associazione a Balversa sono state osservate alterazioni a carico delle unghie, della cute e delle mucose. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato in funzione della tossicità correlata a erdafitinib come descritto nella Tabella4.
| Tabella4. Modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse ungueali, cutanee e | |||||
| mucose associate all’uso di Balversa | |||||
| Severitàdella reazione | Balversa | Balversa | |||
| avversa | |||||
| Alterazioneungueale | Gestione della dose di Balversa | ||||
| Grado1 | Continuare Balversa alla dose attuale. | ||||
| Grado2 | Grado2 | Sospendere Balversa e rivalutare dopo 1-2settimane. | |||
| Se si tratta del primo episodio e il quadro si risolve a un grado≤1 o | |||||
| al gradobasale entro 2settimane, riavviare alla stessa dose. | |||||
| In caso di evento ricorrente o che richiede >2settimane per | |||||
| risolversi a un grado≤1 o al gradobasale, riavviare alla dose | |||||
| immediatamente inferiore. | |||||
| Grado3 | Sospendere Balversa e rivalutare dopo 1-2settimane. | ||||
| In caso di risoluzione a un grado≤1 o al gradobasale, riavviare | |||||
| alla dose immediatamente inferiore. | |||||
| Grado4 | Interrompere Balversa. | ||||
| Cute secca e tossicità | |||||
| cutanea | |||||
| Grado1 | Continuare Balversa alla dose attuale. | ||||
| Grado2 | Continuare Balversa alla dose attuale. | ||||
| Grado3 | Grado3 | Sospendere Balversa (per un massimo di 28giorni) e rivalutare | |||
| settimanalmente il quadro clinico. | |||||
| In caso di risoluzione a un grado≤1 o al gradobasale, riavviare | |||||
| alla dose immediatamente inferiore. | |||||
| Grado4 | Interrompere Balversa. | ||||
| Mucosite orale | |||||
| Grado1 | Continuare Balversa alla dose attuale. | ||||
| Grado2 | Grado2 | Sospendere Balversa in presenza di altre reazioni avverse di | |||
| grado2 correlate a erdafitinib verificatesi in concomitanza. | |||||
| Sospendere Balversa se il paziente era già in terapia per la gestione | |||||
| dei sintomi da più di una settimana. | |||||
| Se Balversa è stato sospeso, rivalutare dopo 1-2settimane. | |||||
| Se si tratta del primo episodio di tossicità e il quadro si risolve a un | |||||
| grado≤1 o al gradobasale entro 2settimane, riprendere alla stessa | |||||
| dose. | |||||
| In caso di evento ricorrente o che richiede >2settimane per | |||||
| risolversi a un grado≤1 o al gradobasale, riprendere alla dose | |||||
| immediatamente inferiore. | |||||
| Grado3 | Sospendere Balversa e rivalutare il quadro clinico dopo | ||||
| 1-2settimane. | |||||
| In caso di risoluzione a un grado≤1 o al gradobasale, riprendere | |||||
| alla dose immediatamente inferiore. | |||||
| Grado4 | Interrompere Balversa. | ||||
| Bocca secca | |||||
| Grado1 | Continuare Balversa alla dose attuale. | ||||
| Grado2 | Continuare Balversa alla dose attuale. | ||||
| Grado3 | Grado3 | Sospendere Balversa (per un massimo di 28giorni) e rivalutare | |||
| settimanalmente il quadro clinico. | |||||
| In caso di risoluzione a un grado≤1 o al gradobasale, riprendere | |||||
| alla dose immediatamente inferiore. | |||||
Tabella5. Modifiche della dose raccomandate per altre reazioni avverse associate all’uso di Balversa
| Altre reazioni avversea | |
| Grado3 | Sospendere Balversa fino alla risoluzione della tossicità al grado1 o basale; a seguire, è possibile riprendere Balversa alla dose immediatamente inferiore. |
| Grado4 | Interrompere definitivamente. |
a Aggiustamento della dose valutato in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0). Popolazioni speciali Compromissionerenale In base alle analisi di farmacocinetica (PK) della popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo5.2). Non sono disponibili dati relativi all’uso di Balversa in pazienti con compromissione renale severa. In questi pazienti, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (vedere paragrafo5.2).
Compromissioneepatica Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo5.2). Vi sono pochi dati disponibili sull’uso di Balversa in pazienti con compromissioneepatica severa. In questi pazienti, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (vedere paragrafo5.2).
Anziani Non si ritengono necessari specifici adeguamentidella dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo5.2).
Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età superiore a 85anni.
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di erdafitinib nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma uroteliale.
Modo di somministrazione Balversa è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere, con o senza cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Il consumo di pompelmo o arance di Siviglia durante l’assunzione di Balversa deve essere evitato a causa della forte inibizione di CYP3A4 (vedere paragrafo4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Patologie dell’occhio Prima di iniziare il trattamento con Balversa, deve essere eseguita una visita oftalmologica basale comprensiva di test della griglia di Amsler, fondoscopia, test dell’acuità visiva e, se disponibile, tomografia a coerenza ottica (OCT). Balversa può causare patologie dell’occhio, tra cui retinopatia sierosacentrale (RSC) (un termine raggruppato che comprende il distacco dell’epitelio pigmentato della retina [DEP] con conseguente difetto del campo visivo [vedere paragrafi4.7 e 4.8]). L’incidenza complessiva di retinopatia sierosa centrale è risultata maggiore nei pazienti di età ≥65anni (33,3%) rispetto ai pazienti di età <65anni (28,8%). Eventi di DEP sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti di età ≥65anni (6,3%) rispetto ai pazienti di età <65anni (2,1%). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti di età pari o superiore a 65anni, nonché nei pazienti con patologie mediche dell’occhio clinicamente significative, per esempio disturbi retinici, tra cui, a titolo esemplificativo, retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e pregresso distacco retinico (vedere paragrafo4.8).
Il 16,7% dei pazienti ha manifestato sintomi di occhio secco durante il trattamento con Balversa, di grado3 o 4 nello 0,3% dei casi (vedere paragrafo4.8). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a profilassi o trattamento dell’occhio secco con demulcentioculari (per esempio sostituti lacrimali artificiali, gel o unguenti oculari idratanti o lubrificanti) almeno ogni 2ore durante le ore di veglia. L’occhio secco severocorrelato al trattamento deve essere valutato da un oftalmologo. Eseguire visite oftalmologiche comprensive di test della griglia di Amsler ogni mese durante i primi 4mesi di trattamento, e successivamente ogni 3mesi, nonché su base urgente in qualsiasi momento dovessero manifestarsi sintomi visivi (vedere paragrafo4.2). Se si osservano anomalie, seguire le linee guida di gestione riportate nella Tabella3. La visita oftalmologica deve includere la valutazione dell’acuità visiva, l’esame con lampada a fessura, la fondoscopia e la tomografia a coerenza ottica. I pazienti che hanno ricominciato il trattamento con Balversa dopo un evento avverso oculare devono essere sottoposti a uno stretto monitoraggio, inclusi esami clinici oftalmologici.
Balversa deve essere sospeso all’insorgenza di un quadro di RSC e interrotto definitivamente in caso di mancata risoluzione entro 4settimane o se è di severitàdigrado4. Per le reazioni avverse oculari, seguire le linee guida per la modifica della dose (vedere paragrafo4.2, Gestione delle patologie dell’occhio).
Iperfosfatemia Balversa può causare iperfosfatemia. L’iperfosfatemia prolungata può provocare mineralizzazione dei tessuti molli, calcinosi cutanea, calcifilassi non uremica, ipocalcemia, anemia, iperparatiroidismo secondario, crampi muscolari, attività convulsiva, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie. L’iperfosfatemia è stata segnalata precocemente durante il trattamento con Balversa, con la maggior parte degli eventi osservati entro i primi3-4mesi ed eventi di grado3 osservati entro il primo mese.
Monitorare l’iperfosfatemia per tutta la durata del trattamento. L’apporto dietetico di fosfato (600800mg al giorno) deve essere limitato e l’uso concomitante di agenti che possano aumentare i livelli sierici di fosfato deve essere evitato per livelli sierici di fosfato ≥5,5mg/dL (vedere paragrafo4.2). Non è raccomandata l’integrazione con vitamina D nei pazienti in terapia con erdafitinib, in quanto potrebbe contribuire all’aumento dei livelli sierici di fosfato e calcio.
In presenza di un livello sierico di fosfato superiore a 7,0mg/dL, valutare l’aggiunta di un legante del fosfato orale fino al ritorno a valori <7,0mg/dL. Valutare la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Balversa in base adurata e severitàdell’iperfosfatemia secondo le indicazioni riportate nella Tabella2 (vedere paragrafo4.2).
Uso con prodotti noti per prolungare l’intervallo QT Si raccomanda cautela nella somministrazione di Balversa con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiritmici di classe IA (per es. chinidina, disopiramide) o classe III (per es. amiodarone, sotalolo, ibutilide), antibiotici macrolidi, SSRI (per es. citalopram, escitalopram), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (per es. aloperidolo e tioridazina).
Ipofosfatemia Durante il trattamento con Balversa può verificarsi ipofosfatemia. Il livello sierico di fosfato deve essere monitorato durante il trattamento con erdafitinib e le eventuali interruzioni. Se il livello sierico di fosfato scende sotto la norma, la terapia per la riduzione dei fosfati e le restrizioni alimentari relative ai fosfati (se presenti) devono essere sospese. L’ipofosfatemia severapuò manifestarsi con confusione, crisi convulsive, reperti neurologici focali, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisie anemia emolitica. Per le modifiche della dose vedere il paragrafo4.2. Le reazioni di ipofosfatemia sono state di Grado3-4 nell’1,0% dei pazienti.
Patologie delle unghie Patologie delle unghie incluse onicolisi, alterazione del colore delle unghie e paronichia possono verificarsi molto comunementecon il trattamento con Balversa (vedere paragrafo4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità ungueali. I pazienti devono essere informati sul trattamento preventivo incluse buone pratiche igieniche, rinforzanti per unghie acquistabili senza prescrizione medica,secondo necessità,e monitoraggio dei segni di infezione. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato sulla base delle tossicità associate a erdafitinib, come descritto nella Tabella4. Patologie della cute Patologie della cutetra cui cutesecca, eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome, PPES), alopecia e prurito possono verificarsi molto comunementecon il trattamento con Balversa (vedere paragrafo4.8). I pazienti devono essere monitorati e ricevere cure di supporto come evitare l’esposizione non necessaria alla luce del sole e l’uso eccessivo di sapone e bagni. I pazienti devono usare regolarmente idratanti ed evitare prodotti profumati.Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificatosulla base delle tossicità associate a erdafitinib, come descritto nella Tabella4.
Reazioni di fotosensibilità A causa del potenziale rischio di reazioni di fototossicità associate al trattamento con Balversa, è necessario prestare attenzione all’esposizione al sole, indossando indumenti protettivi e/o utilizzando creme solari.
Patologie delle mucose Stomatite e bocca seccapossono verificarsi molto comunemente con il trattamento con Balversa (vedere paragrafo4.8). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico in caso di peggioramento dei sintomi. I pazienti devono essere monitorati e ricevere cure di supporto tra cui una buona igiene orale, risciacqui orali con bicarbonato 3-4 volte al giorno secondo necessità ed evitare alimenti piccanti e/o acidi. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato sulla base delle tossicità associate a erdafitinib, come descritto nella Tabella4.
Test di laboratorio Nei pazienti trattati con Balversa sono stati segnalati aumenti della creatinina, iponatremia, aumenti delle transaminasi e anemia (vedere paragrafo4.8). Emocromo ed ematochimica completi devono essere eseguiti regolarmente durante il trattamento con Balversa per monitorare questi cambiamenti.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo In base al meccanismo d’azione e ai risultati degli studi sulla riproduzione animale, erdafitinib è embriotossico e teratogeno (vedere paragrafo5.3). Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere istruite ad adottare misure contraccettive altamente efficaci prima e durante il trattamento, nonché per 1mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo4.6).Ai pazienti di sesso maschile deve essere raccomandato di usare misure contraccettive efficaci (per es., preservativo) e astenersi dalla donazione di sperma o dalla sua conservazione durante il trattamento e per 1mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafo4.6).
Prima di iniziareil trattamento con Balversa, si raccomanda che le donne in età fertile eseguano un test di gravidanza ad alta sensibilità.
Combinazione con inibitori forti o moderati di CYP2C9 o CYP3A4 L’uso concomitante di Balversa con inibitori moderati di CYP2C9 o forti di CYP3A4 richiede un adeguamento della dose (vedere paragrafo4.5).
Combinazione con induttori forti o moderati di CYP3A4 L’uso concomitante di Balversa con induttori potenti di CYP3A4non è raccomandato. L’uso concomitante di Balversa con induttori moderati di CYP3A4 richiede un adeguamentodella dose (vedere paragrafo4.5).
Combinazione con contraccettivi ormonali La somministrazione concomitante di Balversa può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere istruite ad adottare misure contraccettive alternative non influenzate dall’assunzione di induttori enzimatici (per es., dispositivo intrauterino non ormonale) oppure un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (per es., preservativo) durante il trattamento e fino a 1mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafi4.5 e 4.6). Eccipienti con effetto noto
Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su Balversa
Inibitori moderati di CYP2C9 o forti di CYP3A4 La co-somministrazione con un inibitore moderato di CYP2C9 o forte di CYP3A4 aumenta l’esposizione a erdafitinib e può portare a unaggravamento della tossicità correlata al farmaco. I rapporti medi (intervallo di confidenza [IC] al 90%) di concentrazione massima (C ) e area sotto la max curva (AUC )per erdafitinib sono risultati pari rispettivamente al 121% (99,9;147) e 148% (120; ∞ 182) in caso di co-somministrazione con fluconazolo, un inibitore moderato di CYP2C9 e CYP3A4, rispetto a erdafitinib da solo. La C di erdafitinib era del 105% (IC al 90%: 86,7;127) e l’AUC del max ∞ 134% (IC 90%: 109;164) quando è stato somministrato con itraconazolo, un inibitore forte di CYP3A4 e inibitore di P-gp, rispetto a erdafitinib da solo. Considerare agenti alternativi con un potenziale di inibizione enzimatica minimo o nullo. Se Balversa viene co‐somministrato con un inibitore moderato di CYP2C9 oforte di CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, fluconazolo, miconazolo, ceritinib, claritromicina, telitromicina, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, saquinavir, nefazodone, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodarone, piperina), ridurre la dose di Balversa alla dose immediatamente inferiore in base alla tollerabilità (vedere paragrafo4.2). Se l’inibitore moderato di CYP2C9 o potente di CYP3A4 viene interrotto, la dose di Balversa può essere adeguatasecondo tollerabilità (vedere paragrafo4.4).
Il consumo di pompelmo o arance di Siviglia durante l’assunzione di Balversa deve essere evitato a causa della forte inibizione di CYP3A4 (vedere paragrafo4.2).
Induttori forti o moderati di CYP3A4 La co-somministrazione con carbamazepina, un induttore potente di CYP3A4 e debole di CYP2C9, comporta una diminuzione dell’esposizione a erdafitinib. I rapporti medi di C e AUC per max ∞ erdafitinib sono risultati rispettivamente del 65,4% (IC al 90%: 60,8;70,5) e del 37,7% (IC al 90%:
35,4;40,2) in caso di co-somministrazione con carbamazepina rispetto a erdafitinib da solo. Evitare la co-somministrazione di Balversa con induttori potenti di CYP3A4 (come apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidenib, mitotane, rifapentina, rifampicina, carbamazepina, fenitoina e iperico). Se Balversa viene co-somministrato con un induttore moderato di CYP3A4 (come dabrafenib, bosentan, cenobamato, elagolix, efavirenz, etravirina, lorlatinib, mitapivat, modafinil, pexidartinib, fenobarbital, primidone, repotrectinib, rifabutina, sotorasib, telotristat etile), la dose deve essere aumentata con cautela di 1-2mg e aggiustata gradualmente ogni due-tresettimane in base al monitoraggio clinico delle reazioni avverse, senza superare i 9mg. Se l’induttore moderato di CYP3A4 viene interrotto, la dose di Balversa può essere aggiustata secondo tollerabilità (vedere paragrafi4.2 e 4.4).
Effetto di Balversa su altri medicinali
Substrati delle isoforme principali di CYP (compresi i contraccettivi ormonali) I rapporti medi di C e AUC per midazolam (un substrato sensibile di CYP3A4) sono risultati max ∞ rispettivamente dell’86,3% (IC al 90%: 73,5;101) e dell’82,1% (IC al 90%: 70,8;95,2) in caso di cosomministrazione con erdafitinib rispetto a midazolam da solo. Erdafitinib non ha un effetto clinicamente significativo sulla PK di midazolam. Tuttavia, non si può escludere che l’induzione di CYP3A4 dopo la somministrazione di Balversa in monoterapia o in concomitanza con altri induttori di CYP3A4 possa ridurre l’efficacia della contraccezione ormonale. Le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere istruite ad adottare misure contraccettive alternative non influenzate dall’assunzione di induttori enzimatici (per es., dispositivo intrauterinonon ormonale) oppure un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (per es., preservativo) durante il trattamento e fino a 1mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafo4.4). Substrati della glicoproteina P (P-gp) Erdafitinib è un inibitore di P-gp. La somministrazione concomitante di Balversa con substrati di P-gp può aumentare la loro esposizione sistemica. Per ridurre al minimo il potenziale di interazioni, i substrati orali di P-gp con indice terapeutico ristretto (come colchicina, digossina, dabigatran e apixaban) devono essere assunti almeno 6ore prima o dopo erdafitinib.
Substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) I rapporti medi di C e AUC per metformina (un substrato sensibile di OCT2) sono risultati max ∞ rispettivamente del 109% (IC al 90%: 90,3;131) e del 114% (IC al 90%: 93,2;139), nella somministrazione concomitante con erdafitinib rispetto a metformina da sola. Erdafitinib non ha un effetto clinicamente significativo sulla PK di metformina.
Medicinali che possono alterare i livelli sierici di fosfato Nei pazienti in terapia con Balversa, è necessario evitare l’uso di medicinali che possano alterare i livelli sierici di fosfato fino alla valutazione dei livelli sierici di fosfato prevista a 14-21giorni dopo l’avvio del trattamento, a causa del potenziale impatto sulle decisioni relative alla titolazione verso l’alto.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile In base al meccanismo d’azione e ai risultati degli studi sulla riproduzione animale, erdafitinib può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere istruite ad adottare misure contraccettive altamente efficaci prima e durante il trattamento, nonché per 1mese dopo l’ultima dose di Balversa. I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti diusare misure contraccettive efficaci (per es., preservativo) e astenersi dalla donazione di sperma o dalla sua conservazione durante il trattamento e per 1mese dopo l’ultima dose di Balversa.
La somministrazione concomitante di Balversa può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere istruite ad adottare misure contraccettive alternative non influenzate dall’assunzione di induttori enzimatici (per es., dispositivo intrauterino non ormonale) oppure un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (per es., preservativo) durante il trattamento e per1mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafo4.5).
Test di gravidanza Prima di avviare il trattamento con Balversa, si raccomanda che le donne in età fertile eseguano un test di gravidanza ad alta sensibilità.
Gravidanza I dati relativi all’usodi erdafitinib in donne in gravidanzanon esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo5.3). In base al meccanismo d’azione di erdafitinib e ai risultati degli studi sulla riproduzione animale, Balversa non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con erdafitinib.
Se Balversa viene usato durante la gravidanza, o in caso di gravidanza avviata durante il trattamento con Balversa, informare la paziente del potenziale pericolo per il feto e consigliarla in merito alle opzioni cliniche e terapeutiche a sua disposizione. Alle pazienti deve essere raccomandato di contattare il proprio medico in caso di gravidanza o sospetta gravidanza durante il trattamento con Balversa e fino a 1mese dopo.
Allattamento I dati relativi alla presenza di erdafitinib nel latte materno o agli effetti di erdafitinib sul lattante o sulla produzione di latte non esistono. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1mese dopo l’ultima dose di Balversa. Fertilità I dati relativi all’impatto di erdafitinib sulla fertilità negli esseri umani non sono disponibili. Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale specificamente dedicati a erdafitinib (vedere paragrafo5.3). In base alla valutazione preliminare della fertilità negli studi generali sugli animali (vedere paragrafo5.3) e alla farmacologia di erdafitinib, non si può escludere una compromissione della fertilità maschile e femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Balversa altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In associazione agli inibitori di FGFR eal trattamento con Balversa sono state osservate patologie dell’occhio come retinopatia sierosa centrale o cheratite. Si raccomanda che il paziente con sintomi visivi correlati al trattamento non guidi veicoli o usi macchinari fino alla risoluzione dell’effetto (vedere paragrafo4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state iperfosfatemia (78,5%), diarrea (55,5%), stomatite (52,8%), bocca secca (39,9%), appetito ridotto (31,7%), cute secca (28,0%), retinopatia sierosa centrale (28,0%),anemia (28,2%), stipsi (27,3%), disgeusia (26,3%), eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) (25,5%), alopecia (23,2%), astenia(23,0%), alanina aminotransferasi aumentata (21,7%), onicolisi (21,7%), stanchezza(20,3%), nausea (18,6%), peso diminuito (18,4%), aspartato aminotransferasi aumentato (18,0%), occhio secco (16,7%), alterazione del colore delle unghie (15,9%), vomito (13,8%), creatinina ematica aumentata (13,8%), iponatremia(13,4%), paronichia (12,5%), distrofia ungueale (11,9%), onicomadesi (11,5%), epistassi (10,6%),patologia delle unghie (10,2%)e dolore addominale(10,0%). Le reazioni avverse da farmaco (ADR) di grado3 o superiore più comuni sono state stomatite (10,6%), iponatremia(8,8%), eritrodisestesia palmo-plantare (7,9%), onicolisi (4,8%), diarrea (4,0%), iperfosfatemia (2,9%), appetito ridotto (2,5%) e distrofia ungueale (2,5%). TEAE correlati di Grado3 o 4 (47,6% vs 43,5%) ed eventi avversi gravicorrelati(14,6% vs. 10,5%) sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 65anni rispetto ai pazienti <65anni.
Il 59,7% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose. Stomatite (15,4%), eritrodisestesia palmo-plantare (9,6%), onicolisi (7,3%) e iperfosfatemia (5,2%) sono state gli eventi avversi più comuni che hanno portato a una riduzione della dose.
Il 19,4% dei pazienti ha sviluppato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento. Distacco dell’epitelio pigmentato della retina (1,7%) e stomatite (1,5%) sono stati gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento.
Tabelladelle reazioni avverse Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 479pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico trattati con Balversa nell’ambito di studi clinici. I pazienti sono stati trattati con Balversa alla dose iniziale di 8/9mg per via orale una volta al giorno. La durata mediana del trattamento è stata pari a 4,8mesi (intervallo 0,1-43,4mesi).
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate nella Tabella6 di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella6. Reazioni avverse riportate negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie endocrine | comune | iperparatiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | molto comune | iperfosfatemia, iponatremia, appetito ridotto |
| comune | ipercalcemia, ipofosfatemia | |
| Patologie del sistema nervoso | molto comune | disgeusia |
| Patologie dell’occhio | molto comune | retinopatia sierosa centralea, occhio secco |
| comune | cheratite ulcerativa, cheratite, congiuntivite, xeroftalmia, cataratta, blefarite, lacrimazione aumentata | |
| Patologie vascolari | non comune | calcificazione vascolare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | molto comune | epistassi |
| comune | secchezza nasale | |
| Patologie gastrointestinali | molto comune | diarrea, stomatiteb, bocca secca, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale |
| comune | dispepsia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | molto comune | paronichia, onicolisi, onicomadesi, distrofia ungueale, patologia delle unghie, alterazione del colore delleunghie, eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia, cute secca |
| comune | onicalgia, onicoclasi, striature ungueali, screpolature della pelle, prurito, esfoliazione cutanea, xeroderma, ipercheratosi, lesione cutanea, eczema, eruzione cutanea | |
| non comune | sanguinamento del letto ungueale, fastidio ungueale, atrofia cutanea, eritema palmare, tossicità cutanea | |
| Patologie renali e urinarie | comune | lesione renale acuta, compromissione renale, insufficienza renale |
| Patologie epatobiliari | comune | citolisi epatica, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia |
| Patologie generalie condizioni relative alla sede di somministrazione | molto comune | astenia, stanchezza |
| non comune | secchezza dellamucosa | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | molto comune | anemia |
| Esami diagnostici | molto comune | peso diminuito, creatinina ematica aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata |
a La retinopatia sierosa centrale include distacco retinico, distacco vitreale, edema retinico, retinopatia, corioretinopatia, distacco dell’epitelio pigmentato della retina, distacco dell’epitelio pigmentato retinico maculare, distacco maculare, distacco sieroso della retina, fluido subretinico, ispessimento retinico, corioretinite, retinopatia sierosa, maculopatia, effusione coroideale, visione offuscata, compromissione della visione, acuità visivaridotta. b La stomatite include ulcerazione della bocca.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Retinopatia sierosa centrale (RSC) Reazioni avverse di RSC sono state segnalate nel 31,5% dei pazienti, con un tempo mediano al primo episodio di un evento di qualsiasi gradopari a 51giorni (vedere paragrafo4.4). Gli eventi più comunemente riportati sono stati visione offuscata, corioretinopatia, distacco dell’epitelio pigmentato della retina (EPR), acuità visivaridotta, compromissione della visione, distacco retinico, retinopatia e fluido subretinico. Il 2,7% dei pazienti ha manifestato RSC di grado3 o 4. La maggior parte degli eventi di retinopatia sierosa centrale si è verificata entro i primi 90giorni di trattamento. Al momento del cut-off dei dati, la RSC si era risolta nel 43,0% dei pazienti. Nei pazienti con RSC, l’11,3% ha interrotto la dose, e il 14,6% ha ridotto la dose. Il 3,3% dei pazienti ha interrottoBalversa a causa di:
distacco dell’EPR (1,7%), corioretinopatia (0,6%), acuità visivaridotta(0,6%), maculopatia (0,4%), visione offuscata (0,2%), compromissione della visione (0,2%), distacco retinico (0,2%) e fluido subretinico (0,2%).
Altre patologiedell’occhio Patologie dell’occhio (diverse dalla retinopatia sierosa centrale) sono state segnalate nel 36,3% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati occhio secco (16,7%), congiuntivite (9,8%) e lacrimazione aumentata (9,2%). La doseè stata ridotta nel 4,8% dei pazienti con eventi ed interrotta nel 6,7%. L’1,3% ha interrotto erdafitinib a causa di patologie dell’occhio. Il tempo mediano al primo episodio di patologie dell’occhio è stato pari a 53giorni (vedere paragrafo4.4).
Patologie ungueali Patologie ungueali sono stati segnalati nel 62,6% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati onicolisi (21,7%), alterazione del colore delle unghie (15,9%), paronichia (12,5%), distrofia ungueale (11,9%) e onicomadesi (11,5%). L’incidenza di patologie ungueali è aumentata dopo il primo mese di esposizione. Il tempo mediano all’insorgenza di patologie ungueali di qualsiasi grado è stato di 63giorni.
Patologie della cute Patologie della cute sono state segnalate nel 54,5% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati cute secca (28%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (25,5%). Il tempo mediano all’insorgenza di patologie della cute di qualsiasi grado è stato di 47giorni.
Patologie gastrointestinali Patologie gastrointestinali sono state segnalate nell’83,9% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati diarrea (55,5%), stomatite (52,8%) e bocca secca (39,9%). Il tempo mediano all’insorgenza di patologie gastrointestinali di qualsiasi grado è stato di 15giorni.
Iperfosfatemia e mineralizzazione dei tessuti molli Erdafitinib può causare iperfosfatemia. L’aumento delle concentrazioni di fosfato è un effetto farmacodinamico atteso e transitorio (vedere paragrafo5.1). L’iperfosfatemia è stata segnalata come evento avverso nel 78,5% dei pazienti trattati con Balversa. L’iperfosfatemia è stata segnalata precocemente durante il trattamento con erdafitinib, con eventi di grado1-2 a insorgenza generalmente entro i primi 3 o 4mesi ed eventi di grado3 osservati entro il primo mese. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi di iperfosfatemia di qualsiasi grado è stato di 16giorni. Eventi di calcificazione vascolare sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con Balversa (vedere paragrafo4.2). Ipercalcemia e iperparatiroidismo sono stati osservati rispettivamente nel 6,1% e 2,9% dei pazienti trattati con Balversa (vedere paragrafo4.2, Tabella2).
Ipofosfatemia Erdafitinib può causare ipofosfatemia. L’ipofosfatemia si è verificatanel 5,6% dei pazienti. Le reazionidi ipofosfatemia sono state di Grado3-4 nel1,0% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi diGrado3 è stato di140giorni. Nessun evento è stato grave, né ha portato alla sospensione o alla riduzione della dose. L’interruzione della dose si è verificata nello 0,2% dei pazienti.
Risultati di laboratorio anomali Risultati di laboratorio anomali (oltre all’iperfosfatemia, che è descritta separatamente) si sono verificati nel 53,4% dei pazienti. Le anomalie di laboratorio più frequentemente segnalate sono state anemia [28,2%-135 pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 44 giorni, nel 38,5% (52/135) si è risolta], alanina aminostransferasi aumentata [21,7%-104pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 41giorni; nel 75% (78/104)si è risolta], aspartato aminotransferasi aumentata [18%-86pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 37giorni; nel 73,3% (63/86) si è risolta], creatinina ematica aumentata[14,2%-68pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 57giorni; nel 44,1% (30/68) si è risolta]e iponatremia [13,4%-64pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 55giorni; nel 51,6% (33/64) si è risolta]. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalarequalsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste alcun antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Balversa. In caso di sovradosaggio, interrompere Balversa e adottare misure di supporto generali fino all’attenuazione o risoluzione della tossicità clinica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC:
L01EN01
Meccanismo d’azione Erdafitinib è un inibitore delle tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita pan-fibroblastico (FGFR).
Effetti farmacodinamici
Fosfato sierico Erdafitinib aumenta la concentrazione sierica di fosfato, un effetto secondario dell’inibizione di FGFR (vedere paragrafi4.2 e 4.8).
Efficacia clinica L’efficacia di Balversa è stata valutata nella Coorte1 dello studio BLC3001, uno studio di Fase3, randomizzato, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sopravvivenza globale (OS) associata a erdafitinib rispetto a chemioterapia (docetaxel o vinflunina) in pazienti portatori di alterazioni selezionate di FGFR, affetti da tumore uroteliale avanzato (non resecabile o metastatico) e in progressione dopo 1 o 2trattamenti precedenti, almeno 1 dei quali con anti-PD-(L)-1, un inibitore del recettore 1 di morte programmata (PD-1) o del ligando 1 di morte programmata (PD-L1), utilizzato nel trattamento localmente avanzato non resecabile o metastatico. Si considera che ipazienti sottoposti a chemioterapia o immunoterapia neoadiuvante o adiuvante con progressione della malattia entro 12mesi dall’ultima dose hanno ricevuto una terapia sistemica per malattia metastatica. Erano esclusi dallo studio pazienti con malattia cardiovascolare non controllata entro i 3mesi precedenti o con prolungamento del QTc di grado2 o superiore (≥481ms) e compromissione della guarigione delle ferite, nonché pazienti con retinopatia sierosa centrale o distacco dell’epitelio pigmentato retinico di qualsiasi grado. I dati principali di efficacia si basano su 266pazienti precedentemente trattati con agenti anti-PD-(L)1 e randomizzati a erdafitinib (8mg, con aumento individualizzato della dose a 9mg in presenza di livelli sierici di fosfato <9,0mg/dL e laddove non fosse osservata alcuna tossicità correlata al farmaco) rispetto a chemioterapia (docetaxel 75mg/m2una volta ogni 3settimane o vinflunina 320mg/m2una volta ogni 3settimane).
Per essere eleggibili allo studio, i pazienti dovevano presentare almeno 1 delle seguenti fusioni di FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; oppure 1 delle seguenti mutazioni geniche di FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. L’eleggibilitàmolecolare è stata accertata utilizzando i risultati del test di FGFR eseguito a livello centrale (74,6%) o locale (25,4%). Presso il laboratorio centrale, i campioni tumorali sono stati analizzati per la presenza di alterazioni genetiche di FGFR utilizzando il kit RT-PCR FGFR RGQ Qiagen Therascreen. I test storici locali su campioni di tumore o di sangue si basavano su test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguiti localmente. Nel numero limitato di pazienti arruolati sulla base di test localie che disponevano di campioni tumorali da poter sottoporre a test di conferma, è stata osservata una concordanza del 75,6% con i risultati dell’analisi eseguita centralmente. Nella coorte dello studio, il 99,2% dei pazienti presentava alterazioni genetiche di FGFR (2pazienti non presentavano alterazioni di FGFR; l’80,8% dei pazienti presentava mutazioni di FGFR3, il 16,5% fusioni di FGFR3 e l’1,9% sia mutazioni che fusioni di FGFR3). In nessuno dei pazienti di questa coorte dello studio sono state osservate alterazioni di FGFR2. Per tumore che presenta alterazioni genetiche suscettibili di FGFR3 si intende un tumore con almeno 1 delle seguenti fusioni di FGFR:
FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; oppure 1 delle seguenti mutazioni geniche di FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Tutti i pazienti della coorte dello studio con alterazioni di FGFR presentavano almeno 1 alterazione di FGFR3. FGFR3-S249C era l’alterazione più rappresentata (46,6%), seguita dalla fusione FGFR3-Y373C (16,9%) e FGFR3-TACC3 (9,8%).
Le caratteristiche demografiche erano ben bilanciate tra i gruppi di trattamento con erdafitinib e chemioterapia. L’età mediana allo screening dell’intera popolazione dello studio era 67anni (intervallo: 32-86anni). La maggior parte dei pazienti aveva 65anni o più: il 19,9% tra i 65 e i 69anni; il 19,9% tra i 70 e i 74anni; il 21,1% 75anni o più. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (71,4%), bianca(54,1%) e di origine europea (60,9%).
Tutti i pazienti presentavano carcinoma a cellule transizionali; in una piccola percentuale (5,3%) di pazienti erano osservabili componenti minori (complessivamente <50%) a istologia variante. La sede del tumore primario era il tratto superiore nel 33,5% dei pazienti e il tratto inferiore nel 66,5%. Al basale, i pazienti presentavano punteggi ECOG pari a 0 (42,9%), 1 (47,7%) o 2 (9,4%).
Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia antitumorale che doveva aver incluso un anti-PD-(L)-1. Le terapie anti-PD-(L)1 più frequentemente ricevute consistevano in pembrolizumab (35,3%), avelumab (22,2%) e atezolizumab (19,5%). Non era richiesto un precedente trattamento con chemioterapia; tuttavia, la maggior parte dei pazienti (89,1%) aveva ricevuto almeno una linea precedente di chemioterapia. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto una chemioterapia a base di platino (89,7% nel gruppo con erdafitinib, 85,4% nel gruppo della chemioterapia): più frequentemente cisplatino (55,9% nel gruppo con erdafitinib, 45,4% nel gruppo della chemioterapia), seguito da carboplatino (27,2% nel gruppo con erdafitinib, 31,5% nel gruppo della chemioterapia).
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale. La risposta radiologica veniva valutata dagli sperimentatori secondo RECIST (Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1), con prosecuzione delle valutazioni fino a progressione della malattia, tossicità intollerabile, revoca del consenso o decisione dello sperimentatore di interrompere il trattamento oppure fine dello studio, a seconda di quale evento si verificava per primo. Gli endpoint di efficacia secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS), il tasso di risposta obiettiva (ObjectiveResponse Rate, ORR) e la durata della risposta.
Il trattamento con erdafitinib ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS nei pazienti trattati con erdafitinib, con un prolungamento dell’OS rispetto al trattamento con chemioterapia (OS mediana di 12,1 rispetto a 7,8mesi) (vedere Tabella7).
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella7.
Tabella7. Riepilogo dei risultati di efficacia relativi alla Coorte1 dello studio BLC3001
| Erdafitinib (N=136) | Chemioterapia (N=130) | |
| Sopravvivenza globale (OS) | ||
| Numero dieventi (%) | 77 (56,6%) | 78 (60,0%) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 12,06 (10,28;16,36) | 7,79 (6,54;11,07) |
| Hazard Ratio (IC al 95%) | 0,64 (0,44;0,93)a 0,0050 | |
| p-Value | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | |||
| Numero di eventi (%) | 101 (74,3%) | 90 (69,2%) | |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 5,55 (4,40;5,65) | 2,73 (1,81;3,68) | |
| Hazard Ratio (IC al 95%) | 0,58 (0,41;0,82)a 0,0002 | ||
| p-Value | |||
| Tasso di risposta obiettiva (ORR), confermato | |||
| ORR (CR + PR) | 48 (35,3%) | 11 (8,5%) | |
| Durata della risposta (DoR), secondo la valutazione dello sperimentatore, confermata | |||
| Mediana, mesi(IC al 95%) | 5,55 (4,17;8,31) | 5,75 (4,86;716) |
Tutti i p-Value indicati sono bilaterali. a Vengono forniti intervalli di confidenza ripetuti.
La curva di Kaplan-Meier dell’OS per i due bracci di trattamento è presentata nella Figura1.
Figura1. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale -Analisi non stratificata (Coorte1 dello studio BLC3001)
p-Value del test dei ranghi logaritmici 0,0050
Mesi dalla randomizzazione
Soggetti a rischio
Erdafitinib Chemioterapia Erdafitinib Chemioterapia
Pazienti anziani Nello studio clinico di Balversa il 60,9% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65anni (il 39,8% avevaun’età compresa tra 65 e 75anni, il 21,1% ≥75anni). Non è stata osservata nessuna differenza complessiva di efficacia tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con erdafitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma uroteliale (vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione singola e ripetuta una volta al giorno, l’esposizione a erdafitinib (concentrazione plasmatica massima [C ] osservata e area sotto la curva [AUC] concentrazione max plasmatica-tempo) è aumentata in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dose 0,5-12mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2settimane con la somministrazione una volta al giorno e il rapporto di accumulo medio è risultato 4volte superiore in pazienti con tumore. Dopo somministrazione di 8mg una volta al giorno, la dose iniziale di erdafitinib proposta, i valori medi (coefficiente di variazione [CV%]) allo stato stazionario di C , AUC e concentrazione plasmatica max τ minima (C ) osservata sono stati pari a 1399ng/mL (50,8%), 29268ng.h/mL (59,9%) e 936ng/mL min (64,9%) in pazienti con tumore. Sono state osservate basse fluttuazioni giornaliere nelle concentrazioni plasmatiche di erdafitinib, con un rapporto medio picco-valle (CV%) di 1,47 (23%) allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno.
Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose singola, il tempo mediano al raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica (t ) è risultato pari a 2,5ore (intervallo: 2-6ore) in volontari sani, con un max assorbimento orale quasi completo.
Effetto del cibo La somministrazione di erdafitinib a volontari sani in condizioni di digiuno e con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha comportato variazioni clinicamente significative nei valori di C e AUC. max Quando erdafitinib è stato co-somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi, l’AUC e la C ∞ max medie sono diminuite rispettivamente del 6% e 14%. L’assunzione di cibo ha ritardato il tempo mediano al raggiungimento del t di circa 1,5ore (vedere paragrafo4.2). max
Distribuzione Il volume di distribuzione apparente medio di erdafitinib in pazienti con tumore è risultato pari a 0,411L/kg. Erdafitinib si è legato per il 99,7% alle proteine plasmatiche umane, preferenzialmente alla α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione Il metabolismo costituisce la principale via di eliminazione di erdafitinib. Negli esseri umani erdafitinib viene metabolizzato principalmente dai citocromi CYP2C9 e CYP3A4, a formare il metabolita maggiore O-demetilato. Si stima che il contributo di CYP2C9 e CYP3A4 alla clearance totale di erdafitinib sia pari rispettivamente al 39% e 20%. Erdafitinib immodificato era la frazione principale del farmaco presente nel plasma, non sono stati rilevati metaboliti circolanti.
Eliminazione La clearance apparente (CL/F) totale media di erdafitinib è risultata pari a 0,362L/h in pazienti con tumore, con un’emivita effettiva media di 58,9ore.
Fino adun massimo di 16giorni dopo una singola somministrazione orale di erdafitinib radiomarcato con [14C] in volontari sani, il 69% della doseè stato ritrovato nelle feci (14-21% sotto forma di erdafitinib immodificato) e il 19% nelle urine (13% sotto forma di erdafitinib immodificato).
Popolazioni speciali Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dierdafitinib in base a età (21-92anni), sesso, etnia (caucasica, ispanica o asiatica), peso corporeo (36-166kg), compromissionerenale lieve o moderata e compromissioneepatica lieve o moderata. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di erdafitinib nei pazienti pediatrici non è stata studiata.
Compromissione renale In base all’analisi di farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di erdafitinib tra soggetti con funzionalità renale normale (valore assoluto di GFR-MDRD [velocità di filtrazione glomerulare assoluta calcolata con la formula della modifica della dieta nella malattia renale] ≥90mL/min) e soggetti con compromissionerenale lieve (valore assoluto di GFR‐MDRD 60-89mL/min) e moderata (valore assoluto di GFR‐MDRD 3059mL/min). A causa della scarsità deidati di PK (n=7;0,8%), non sono disponibili informazioni per i soggetti con compromissionerenale severa(valore assoluto di GFR‐MDRD inferiore a 30mL/min) o compromissionerenale con necessità di dialisi.
Compromissione epatica La farmacocinetica di erdafitinib è stata esaminata in partecipanti con compromissioneepatica preesistente lieve (n=8) o moderata (n=8) (rispettivamente classe Child-Pugh A e B) e in partecipanti sani di controllo con funzionalità epatica normale (n=8). L’AUC totale è stata ∞ rispettivamente dell’82% e del 61% nei partecipanti con compromissioneepatica lieve e moderata rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale. La C totale è stata rispettivamente max dell’83% e del 74% nei partecipanti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale. L’AUC libera è stata rispettivamente del 95% e ∞ dell’88% nei partecipanti con compromissioneepatica lieve e moderata rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale. La C libera è stata rispettivamente del 96% e del 105% nei max partecipanti con compromissioneepatica lieve e moderata rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di erdafitinib tra soggetti con compromissioneepatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) e soggetti con funzionalità epatica normale. A causa della quantità limitata di dati disponibili, la farmacocinetica di erdafitinib in soggetti con compromissioneepatica severa non è nota.
Interazioni farmacologiche
Effetto degli inibitori di P-gp su erdafitinib Erdafitinib è un substrato di P-gp. Non si prevede che gli inibitori di P-gp influiscano sulla PK di erdafitinib in maniera clinicamente rilevante.
Effetto degli agenti riducenti l’acidità su erdafitinib Erdafitinib presenta una solubilità adeguata nell’intervallo di pH compreso tra 1 e 7,4. Non si prevede che gli agenti riducenti l’acidità (per es., antiacidi, antagonisti dei recettori H o inibitori della pompa protonica) influiscanosulla biodisponibilità di erdafitinib.
Effetto di sevelamer su erdafitinib Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di erdafitinib in pazienti in terapia con sevelamer.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità a dosi ripetute I principali risultati tossicologici ottenuti dopo somministrazione di dosi ripetute di erdafitinib a ratti e cani erano correlati all’attività farmacologica di erdafitinib come inibitore irreversibile di FGFR e comprendevano aumento del fosforo inorganicoe del calcio nel plasma, mineralizzazione ectopica in vari organi e tessuti, lesioni ossee/cartilaginee a esposizioni a erdafitinib inferiori all’esposizione umana alla dose clinica raccomandata. Dopo 3mesi di trattamento, sono state osservate atrofia corneale (assottigliamento dell’epitelio corneale) nei ratti e atrofia delle ghiandole lacrimali, alterazioni del pelo e delle unghie nonché alterazioni dentali in ratti e cani. Disturbi dell’omeostasi del fosfato sono stati osservati in ratti e cani a esposizioni inferiori alle esposizioni umane a tutte le dosi studiate. La mineralizzazione dei tessuti molli (fatto salvo per la mineralizzazione dell’aorta nei cani) e la condrodisplasia nei ratti e nei cani e l’atrofia della ghiandola mammaria nei ratti sonoandate incontro a risoluzione parziale o completa in un periodo di 4settimane senza farmaco.
Erdafitinib è un bloccante intrinseco del gene umano ether-a-go-go-related (hERG) con un effetto proaritmico che si è tradotto in un prolungamento della ripolarizzazione (intervallo QT corretto) dopo somministrazione endovenosa nel cane e nella cavia anestetizzati e dopo somministrazione orale nel cane cosciente. Il livello di assenza di effetti rappresenta un margine di sicurezza di 2,4 rispetto alla massima concentrazione plasmatica libera allo stato stazionario clinico (C , u) per una dose di 9mg max una volta al giorno.
Cancerogenicità e mutagenicità Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di erdafitinib. Erdafitinib è stato giudicato non genotossico nel pannello standard dei test di genotossicità previsti dalla buona pratica di laboratorio (GLP).
Tossicologia riproduttiva Erdafitinib è risultato teratogeno ed embriotossico nei ratti a esposizioni inferiori a quelle umane. La tossicità fetale è risultata caratterizzata da difetti delle mani/dei piedi e malformazioni di alcuni vasi sanguigni maggiori, come l’aorta (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale specificamente dedicati a erdafitinib. Tuttavia, nello studio di tossicità generale di 3mesi, erdafitinib ha mostrato effetti sugli organi riproduttivi femminili (necrosi dei corpi lutei) dei ratti a un’esposizione che approssima l’AUC nei pazienti trattati alla dose massima raccomandata di 9mg una volta al giorno.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Balversa 3mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Sodio croscarmelloso Magnesio stearato (E572) Mannitolo (E421) Meglumina Cellulosa microcristallina (E460)
Film di rivestimento (Opadry amb II) Glicerolo mono caprilocaprato tipo I Polivinil alcol parzialmente idrolizzato Sodio lauril solfato Talco Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
Balversa 4mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Sodio croscarmelloso Magnesio stearato (E572) Mannitolo (E421) Meglumina Cellulosa microcristallina (E460) Film di rivestimento (Opadry amb II) Glicerolo mono caprilocaprato tipo I Polivinil alcol parzialmente idrolizzato Sodio lauril solfato Talco Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Balversa 5mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Sodio croscarmelloso Magnesio stearato (E572) Mannitolo (E421) Meglumina Cellulosa microcristallina (E460)
Film di rivestimento (Opadry amb II) Glicerolo mono caprilocaprato tipo I Polivinil alcol parzialmente idrolizzato Sodio lauril solfato Talco Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Flaconi 4anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone Flacone in HDPE (polietilene ad alta densità) con chiusura in PP (polipropilene) a prova di bambino e sigillo a induzione. Ogni scatola contiene un flacone con 28, 56 o 84compresse rivestite con film.
Compressa da 3mg:
ogni scatola da 56compresse rivestite con film contiene un flacone da 56compresse ogni scatola da 84compresse rivestite con film contiene un flacone da 84compresse.
Compressa da 4mg:
ogni scatola da 28compresse rivestite con film contiene un flacone da 28compresse ogni scatola da 56compresse rivestite con film contiene un flacone da 56compresse.
Compressa da 5mg:
ogni scatola da 28compresse rivestite con film contiene un flacone da 28compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1841/003 EU/1/24/1841/004 EU/1/24/1841/008 EU/1/24/1841/009 EU/1/24/1841/011
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
