Linagliptin e Metformina Sandoz: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Linagliptin e Metformina Sandoz

Linagliptin e Metformina Sandoz (Linagliptin/Metformina)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Linagliptin e Metformina Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Linagliptin e Metformina Sandoz

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagliptin e 850 mg di metformina cloridrato.

Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagliptin e 1 000 mg di metformina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore beige, di forma ovale, biconvessa, con linea di frattura su un lato e impresso “2.5/850” sull’altro lato. La linea di frattura ha il solo scopo di facilitare la rottura per rendere più agevole l’assunzione e non per dividerla in dosi uguali

Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore rosa, di forma ovale, biconvessa, con linea di frattura su un lato e impresso “2.5/1 000” sull’altro lato. La linea di frattura ha il solo scopo di facilitare la rottura per rendere più agevole l’assunzione e non per dividerla in dosi uguali

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Linagliptin e metformina Sandoz in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo della glicemia:

nei pazienti non adeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina in

monoterapia

in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l’insulina, nei pazienti

non adeguatamente controllati con metformina e questi medicinali

in pazienti già trattati con l’associazione di linagliptin e metformina in compresse separate. (vedere

paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse combinazioni).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti con funzionalità renale normale (GFR ≥ 90 mL/min) La dose della terapia ipoglicemizzante con linagliptin/metformina deve essere stabilita su base individuale considerando l’attuale regime terapeutico del paziente, l’efficacia e la tollerabilità e non deve eccedere la dose massima giornaliera raccomandata di 5 mg di linagliptin più 2 000 mg di metformina cloridrato.

Pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia Per i pazienti non adeguatamente controllati con la sola metformina, la dose iniziale usuale di linagliptin/metformina deve corrispondere a 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) in aggiunta alla dose di metformina che il paziente sta già assumendo.

Pazienti che passano dalla co-somministrazione di linagliptin e metformina Per i pazienti che passano dalla co-somministrazione di linagliptin e metformina, il trattamento con linagliptin/metformina deve essere iniziato alla dose di linagliptin e metformina che il paziente sta già assumendo.

Pazienti non adeguatamente controllati con la duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina e una sulfanilurea La dose dell’associazione linagliptin/metformina deve corrispondere a 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) e a una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta già assumendo. Quando linagliptin più metformina cloridrato viene usato in associazione con una sulfanilurea, può essere richiesta una dose inferiore di sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti non adeguatamente controllati con la duplice terapia di associazione con insulina e la dose massima tollerata di metformina La dose dell’associazione linagliptin/metformina deve corrispondere a 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) e a una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta già assumendo. Quando linagliptin più metformina cloridrato viene usato in associazione con insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Per coprire le differenti dosi di metformina, Linagliptin e metformina Sandoz è disponibile nei dosaggi da 2,5 mg di linagliptin più 850 mg di metformina cloridrato e 2,5 mg di linagliptin più 1 000 mg di metformina cloridrato.

Popolazioni speciali Anziani L’associazione linagliptin/metformina deve essere usata con cautela con l’avanzare dell’età poiché metformina è escreta dal rene. È necessario il monitoraggio della funzionalità renale come supporto alla prevenzione dell’acidosi lattica associata a metformina, particolarmente negli anziani (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere valutata con maggior frequenza, per es. ogni 3-6 mesi.

I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Linagliptin e metformina Sandoz, al posto dell’associazione a dose fissa devono essere utilizzati i singoli monocomponenti.

Tabella 1: Posologia per i pazienti con compromissione renale

GFR mL/min	Metformina	Linagliptin
60–89	La dose massima giornaliera è 3 000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del deterioramento della funzionalità renale	Nessun aggiustamento della dose
45–59	La dose massima giornaliera è 2 000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima	Nessun aggiustamento della dose
30–44	La dose massima giornaliera è 1 000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima	Nessun aggiustamento della dose
< 30	Metformina è controindicata	Nessun aggiustamento della dose

Compromissione epatica Linagliptin e metformina Sandoz non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa della presenza del principio attivo metformina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non vi è esperienza clinica con l’associazione linagliptin/metformina in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica Uno studio clinico non ha stabilito l’efficacia nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni (vedere paragrafo 4.8 e 5.2). Pertanto, il trattamento con linagliptin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Linagliptin non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Modo di somministrazione Linagliptin e metformina Sandoz deve essere assunto due volte al giorno durante i pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate a metformina. Tutti i pazienti devono proseguire la dieta con un’adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono proseguire il regime alimentare a ridotto apporto calorico.

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso momento. In tale caso, la dose dimenticata deve essere saltata.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica)
Precoma diabetico
Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min)
Condizioni acute con potenziale alterazione della funzionalità renale come: disidratazione,

infezione severa, shock

Malattia che può causare ipossia tissutale (in particolare malattia acuta o peggioramento di malattia

cronica) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock

Compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo (vedere paragrafo 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Generali Linagliptin e metformina Sandoz non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1.

Ipoglicemia Quando linagliptin è stato aggiunto ad una sulfanilurea con metformina come terapia di base, l’incidenza di ipoglicemia era aumentata rispetto a quella del placebo.

Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto si consiglia cautela quando Linagliptin e metformina Sandoz è usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).

L’ipoglicemia non è identificata come reazione avversa per linagliptin, metformina o linagliptin più metformina. Negli studi clinici, le frequenze degli episodi di ipoglicemia sono state comparabilmente basse nei pazienti in terapia con linagliptin in associazione con metformina e nei pazienti in monoterapia con metformina.

Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge il più delle volte a causa di un deterioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. Il deterioramento acuto della funzionalità renale determina un accumulo di metformina, che aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si raccomanda di consultare un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette

In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS, Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD, Maternal Inherited Diabetes and Deafness), metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e sia risultata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5.

Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3.

Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono esposti a un rischio maggiore di ipossia e compromissione renale. L’associazione linagliptin/metformina può essere usata nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile insieme a un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. L’associazione linagliptin/metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere paragrafo 4.3).

Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento chirurgico o il riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e sia risultata stabile.

Anziani Deve essere prestata cautela nel trattare pazienti di età pari o superiore a 80 anni (vedere paragrafo 4.2).

Modifiche delle condizioni cliniche dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Poiché la combinazione linagliptin/metformina contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con linagliptin/metformina che manifesti anomalie di laboratorio o malattie cliniche (specialmente condizioni vaghe e scarsamente definite) deve essere prontamente valutato per la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione deve includere elettroliti sierici e chetoni, glicemia e, se indicato, pH ematico e livelli di lattato, piruvato e metformina. Se si verifica acidosi, qualunque sia la forma, L’associazione linagliptin/metformina deve essere interrotta immediatamente e devono essere intraprese appropriate misure correttive.

Pancreatite acuta L’uso degli inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin. In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con linagliptin/metformina deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con linagliptin/metformina non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.

Pemfigoide bolloso Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA, è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo. Se si sospetta l’insorgenza di pemfigoide bolloso, il trattamento con linagliptin/metformina deve essere interrotto. Vitamina B12 Metformina può ridurre i livelli di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (per esempio in presenza di anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12 può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli della stessa. La terapia con metformina deve essere proseguita finché tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo adeguato alla carenza di vitamina B12, secondo le linee guida cliniche correnti.

Linagliptin e metformina Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, cioè linagliptin e metformina. La co-somministrazione di dosi multiple di linagliptin e metformina non ha significativamente alterato la farmacocinetica di linagliptin e metformina nei volontari sani e nei pazienti.

Linagliptin Valutazione delle interazioni in vitro Linagliptin è un competitore debole e un inibitore (sulla base del meccanismo) da debole a moderato, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP.

Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, è considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P-gp.

Valutazione delle interazioni in vivo Effetti di altri medicinali su linagliptin I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co-somministrazione di medicinali è basso.

Metformina:

La co-somministrazione di 850 mg di metformina cloridrato in dosi multiple tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non ha alterato in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin nei soggetti sani.

Sulfaniluree:

La farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Ritonavir:

La co-omministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la C di max linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato a un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4. Rifampicina:

La co-somministrazione multipla di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della C di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% max dell’inibizione di DPP-4 a valle. Pertanto la piena efficacia di linagliptin in associazione con potenti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.

Effetti di linagliptin su altri medicinali Come descritto di seguito, negli studi clinici linagliptin non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore di cationi organici (OCT).

Metformina:

La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina cloridrato, un substrato di OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.

Sulfaniluree:

La co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una diminuzione del 14%, clinicamente non rilevante, sia dell’AUC sia della C di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è metabolizzata max principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.

Digossina:

La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato dalla glicoproteina P in vivo.

Warfarin:

Dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) o R(+) di warfarin, un substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola.

Simvastatina:

Dosi giornaliere multiple di linagliptin in soggetti sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, un substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione con 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmatica di simvastatina è risultata aumentata del 34% e la C plasmatica del 10%. max

Contraccettivi orali:

La co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.

Metformina Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e il monitoraggio del glucosio ematico deve essere effettuato con maggiore frequenza, particolarmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro medicinale e al momento della sua interruzione. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, per es. i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono iniziati o utilizzati in associazione con metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Trasportatori di cationi organici (OCT) Metformina è un substrato dei trasportatori OCT1 e OCT2. La co-somministrazione di metformina con

Inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia di metformina.
Induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia

di metformina.

Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib,

isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale di metformina, portando così a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina.

Inibitori sia di OCT1 sia di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e

l’eliminazione renale di metformina.

Si consiglia pertanto cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale, quando questi medicinali vengono co-somministrati con metformina, perché la concentrazione plasmatica di metformina potrebbe aumentare. Se necessario, può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina in quanto gli inibitori/induttori di OCT possono alterarne l’efficacia.

Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Agenti di contrasto iodati La somministrazione dell’associazione linagliptin/metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e sia risultata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di linagliptin in donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Un numero limitato di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali con metformina non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Studi non clinici di riproduzione non indicano un effetto teratogeno aggiuntivo attribuito alla cosomministrazione di linagliptin e metformina. L’associazione linagliptin/metformina non deve essere usata durante la gravidanza. Se la paziente pianifica una gravidanza, oppure se è in corso una gravidanza, il trattamento con linagliptin/metformina deve essere interrotto e il trattamento con insulina deve essere iniziato appena possibile, in modo da ridurre il rischio di malformazioni fetali associate ad anomalie dei livelli di glucosio ematico.

Allattamento Studi su animali hanno mostrato che sia metformina sia linagliptin sono escreti nel latte dei ratti. Metformina è escreta nel latte materno umano in piccole quantità. Non è noto se linagliptin sia escreto nel latte materno umano. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con l’associazione linagliptin/metformina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità L’effetto dell’associazione linagliptin/metformina sulla fertilità umana non è stato studiato. Non sono stati osservati effetti avversi di linagliptin sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’associazione linagliptin/metformina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando l’associazione linagliptin/metformina è usata con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (per esempio sulfaniluree).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (o del suo bioequivalente di 5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina è stata valutata in oltre 6 800 pazienti con diabete mellito di tipo 2. In studi controllati con placebo, più di 1 800 pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica di 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg di linagliptin una volta al giorno) in associazione con metformina per ≥ 12/24 settimane.

Nell’analisi aggregata di sette studi controllati con placebo, l’incidenza globale degli eventi avversi in pazienti trattati con placebo e metformina è risultata paragonabile a quella osservata con linagliptin 2,5 mg e metformina (54,3 e 49,0%). L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata paragonabile tra pazienti che hanno ricevuto placebo e metformina e pazienti trattati con linagliptin e metformina (3,8% e 2,9%).

La reazione avversa più frequentemente segnalata per linagliptin più metformina è stata la diarrea (1,6%), con una frequenza paragonabile a metformina più placebo (2,4%).

L’ipoglicemia può insorgere quando l’associazione linagliptin/metformina è somministrata in associazione con sulfanilurea (≥ 1 caso su 10 pazienti).

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in tutti gli studi clinici con la combinazione linagliptin + metformina o con l’uso dei singoli componenti (linagliptin o metformina) nell’ambito di studi clinici o nell’ambito dell’esperienza post-marketing sono elencate di seguito in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse segnalate in precedenza con uno dei singoli principi attivi potrebbero essere potenziali reazioni avverse all’associazione linagliptin/metformina anche se queste non sono state osservate nell’ambito di studi clinici con questo medicinale.

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) o molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate in pazienti che hanno ricevuto linagliptin + metformina da sola (come componenti singoli o in combinazione) o in aggiunta ad altre terapie antidiabetiche nell’ambito di studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Nasofaringite	Non comune
Disturbi del sistema immunitario

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Ipersensibilità (per esempio iperreattività bronchiale)	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia 1	Molto comune
Acidosi lattica §	Molto raro
Riduzione/carenza di vitamina B12 §, †	Comune
Patologie del sistema nervoso
Disturbo del gusto §	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali
Appetito ridotto	Non comune
Diarrea	Comune
Nausea	Comune
Pancreatite	Raro#
Vomito	Non comune
Stipsi 2	Non comune
Dolore addominale §	Molto comune
Patologie epatobiliari
Disturbi della funzionalità epatica 2	Non comune
Epatite §	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Angioedema	Raro
Orticaria	Raro
Eritema §	Molto raro
Eruzione cutanea	Non comune
Prurito	Non comune
Pemfigoide bolloso	Raro #
Esami diagnostici
Amilasi aumentata	Non comune
Lipasi aumentata *	Comune

* Sulla base degli aumenti della lipasi > 3 volte l’ULN (Upper Limit of Normal – Limite superiore di normalità) osservati negli studi clinici # Sulla base dello studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA), vedere anche sotto § Reazioni avverse identificate per metformina in monoterapia. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina per ulteriori informazioni. † Vedere paragrafo 4.4 1 Reazione avversa osservata con la combinazione linagliptin/metformina con sulfonilurea. 2 Reazione avversa osservata con la combinazione linagliptin/metformina con insulina. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipoglicemia In uno studio linagliptin è stato somministrato in aggiunta alla terapia di metformina più sulfanilurea. Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con una sulfanillurea, l’ipoglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente segnalato (23,9% per linagliptin più metformina più sulfanilurea e 16,0% per placebo più metformina più sulfanilurea).

Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con insulina, l’ipoglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente segnalato, ma verificatosi con frequenza comparabile a placebo e metformina associati a insulina (29,5% per linagliptin più metformina più insulina e 30,9% nel gruppo placebo più metformina più insulina) con bassa frequenza di episodi severi (che hanno necessitato di assistenza) (1,5% e 0,9%).

Altre reazioni avverse Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e appetito ridotto e dolore addominale si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia con l’associazione linagliptin/metformina o con metformina cloridrato e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Come prevenzione, si raccomanda di assumere l’associazione linagliptin/metformina durante o dopo i pasti. Anche un aumento graduale della dose di metformina cloridrato può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA ha valutato la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto a placebo in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare (CV) aumentato evidenziato da storia precedente di comprovata malattia macrovascolare o renale (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha coinvolto 3 494 pazienti trattati con linagliptin (5 mg) e 3 485 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA1c e fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi ed eventi avversi gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin è stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo. I dati di sicurezza ottenuti in questo studio sono risultati in linea con il profilo di sicurezza già noto di linagliptin.

Nella popolazione trattata, eventi ipoglicemici severi (che hanno necessitato di assistenza) sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano sulfanilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,0% in quelli trattati con linagliptin e dell’1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano insulina al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 4,4% in quelli trattati con linagliptin e del 4,9% in quelli trattati con placebo.

Nel periodo di osservazione globale dello studio, è stata segnalata pancreatite acuta confermata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio CARMELINA, è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Linagliptin Durante studi clinici controllati in volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte la dose raccomandata) non sono state associate a un aumento dose-dipendente degli eventi avversi. Non c’è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell’uomo. Metformina Non è stata riscontrata ipoglicemia con dosi di metformina cloridrato fino a 85 g, sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Sovradosaggi elevati di metformina cloridrato o fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato è l’emodialisi.

Gestione In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e se necessario, istituire misure cliniche

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD11

L’associazione linagliptin/metformina associa due principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismi d’azione complementari per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2:

linagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.

Linagliptin Meccanismo d’azione Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, portando a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e presenta in vitro una selettività > 10 000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.

Metformina Meccanismo d’azione Metformina cloridrato è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che riduce i livelli di glucosio plasmatici sia basali sia post-prandiali. Essa non stimola la secrezione di insulina e perciò non produce ipoglicemia

Metformina cloridrato può agire tramite 3 meccanismi:

(1) riduzione della produzione di glucosio epatico tramite inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi, (2) nel muscolo, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica e l’utilizzo del glucosio, (3) ritardo dell’assorbimento intestinale di glucosio. Metformina cloridrato stimola la sintesi di glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. Metformina cloridrato aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) conosciuti finora.

Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, metformina cloridrato ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Ciò è stato osservato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati, a medio o lungo termine: metformina cloridrato riduce il colesterolo totale, il colesterolo LDL e i livelli di trigliceridi.

Efficacia e sicurezza clinica

Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina in pazienti con insufficiente controllo glicemico con metformina in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane. Linagliptin aggiunto a metformina ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore basale 1c medio di HbA dell’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a 1c digiuno (FPG) pari a -21,1 mg/dL e della glicemia post-prandiale a 2 ore (PPG) pari a -67,1 mg/dL rispetto al placebo, così come una quota maggiore di pazienti che raggiungono l’obiettivo di HbA 1c < 7,0% (28,3% con linagliptin rispetto a 11,4% con placebo). L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi erano differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.

In uno studio della durata di 24 settimane, controllato con placebo, a disegno fattoriale per terapia di associazione iniziale, linagliptin 2,5 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1 000 mg due volte al giorno) ha prodotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie come riassunto in Tabella 3 (livello medio basale di HbA 8,65%). 1c

Tabella 3: Parametri glicemici alla visita finale (settimana 24 dello studio) per linagliptin e metformina, in monoterapia e in terapia di associazione, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con la dieta e l’esercizio fisico

	Placebo	Linagliptin 5 mg una volta al 1 giorno	Metformina HCl 500 mg due volte al giorno	Linagliptin 2,5 mg due volte al giorno1 + metformina HCl 500 mg due volte al giorno	Metformina HCl 1 000 mg due volte al giorno	Linagliptin 2,5 mg due volte al giorno1 + metformina HCl 1 000 mg due volte al giorno
HbA (%) 1c
Numero di pazienti	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Valore basale (medio)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Variazione rispetto al basale (media aggiustata)	0,1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Differenza con il placebo (media aggiustata) (IC 95%)	—	-0,6 (-0,9, -0,3)	-0,8 (-1,0, -0,5)	-1,3 (-1,6, -1,1)	-1,2 (-1,5, -0,9)	-1,7 (-2,0, -1,4)
Pazienti (n, %) che hanno raggiunto HbA 1c <7%	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)

Pazienti (%) che hanno ricevuto trattamento di salvataggio	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
FPG (mg/dL)
Numero di pazienti	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Valore basale (medio)	203	195	191	199	191	196
Variazione rispetto al basale (media aggiustata)	10	-9	-16	-33	-32	-49
Differenza con il placebo (media aggiustata) (IC 95%)	—	-19 (-31, -6)	-26 (-38, -14)	-43 (-56, -31)	-42 (-55, -30)	-60 (-72, -47)

1 Dose totale giornaliera di linagliptin uguale a 5 mg

Le riduzioni medie di HbA rispetto al basale sono risultate generalmente maggiori per i pazienti con 1c valori basali di HbA più elevati. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati generalmente neutri. La 1c diminuzione del peso corporeo associato all’associazione di linagliptin e metformina è risultata simile a quella osservata con la sola metformina o con placebo; non ci sono stati cambiamenti rispetto al basale del peso corporeo dei pazienti in terapia con il solo linagliptin. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile tra i gruppi di trattamento (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptin 2,5 mg più metformina due volte al giorno 1,4%).

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno rispetto a 5 mg una volta al giorno in associazione con metformina in pazienti con insufficiente controllo glicemico con metformina in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane. Linagliptin 5 mg una volta al giorno e 2,5 mg due volte al giorno ha determinato riduzioni significative di HbA comparabili (IC: -0,07; 0,19) pari a -0,80% (dal valore basale di 7,98%) e -0,74% 1c (dal valore basale di 7,96%) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi erano differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.

Linagliptin come terapia aggiuntiva all’associazione di metformina e sulfanilurea Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA 1c 1c di 8,14%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi nei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo di HbA < 7,0% (31,2% con linagliptin rispetto a 9,2% con placebo), oltre a una riduzione 1c del glucosio a digiuno (FPG) di -12,7 mg/dL rispetto al placebo. Non vi erano differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.

Linagliptin in associazione con metformina e insulina Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di linagliptin (5 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina, con o senza metformina. In questo studio l’83% dei pazienti ha assunto metformina in associazione con insulina. Linagliptin in associazione con metformina più insulina ha prodotto, in questo sottogruppo, miglioramenti significativi della HbA con una variazione media aggiustata rispetto al basale (valore 1c basale medio di HbA 8,28%) di -0,68% (IC: -0,78; -0,57) rispetto al placebo in associazione con 1c metformina più insulina. Non c’è stata una variazione significativa del peso corporeo rispetto al valore basale in nessuno dei due gruppi.

Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva a metformina rispetto a glimepiride In uno studio in cui sono state confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media 3 mg) a metformina in monoterapia in pazienti con controllo glicemico non adeguato, la riduzione media di HbA è stata del -0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA 1c 1c 7,69%) e del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA 7,69%), con una differenza media 1c di trattamento dello 0,20% (IC 97,5%: 0,09; 0,299). L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin (7,5%) è stata significativamente inferiore a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale, rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 vs +1,29 kg).

Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 L’efficacia e la sicurezza di linagliptin negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 sono state valutate in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi della terapia antidiabetica di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopodiché sono stati permessi aggiustamenti. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi della HbA (variazione di -0,64% rispetto al placebo 1c dopo 24 settimane) da un valore medio basale di HbA pari a 7,8%. Linagliptin ha inoltre prodotto 1c miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi erano differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.

In un’analisi aggregata condotta su pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 (n = 183) in terapia di base con metformina e insulina basale, l’assunzione di linagliptin in associazione con metformina più insulina ha prodotto miglioramenti significativi di HbA con una variazione media 1c aggiustata rispetto al basale (valore basale medio di HbA 8,13%) di -0,81% (IC: -1,01; -0,61) rispetto 1c al placebo in associazione con metformina più insulina.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6 979 pazienti affetti da diabete di tipo 2 con rischio CV aumentato evidenziato da storia di malattia macrovascolare o renale accertata che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3 494) o placebo (3 485) aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA , fattori di rischio CV e malattia renale. La popolazione 1c dello studio ha incluso 1 211 (17,4%) pazienti di età ≥ 75 anni e 4 348 (62,3%) pazienti con compromissione renale. Il 19% circa della popolazione presentava eGFR ≥ 45 e < 60 mL/min/1,73 m2, il 28% della popolazione presentava eGFR ≥ 30 e < 45 mL/min/1,73 m2 e il 15% presentava eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Il valore medio di HbA al basale era dell’8,0%. 1c

Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario composito dal primo evento di morte cardiovascolare o di infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE). L’endpoint renale composito era definito come morte renale o malattia renale allo stadio terminale prolungata o riduzione prolungata di almeno il 40% dell’eGFR.

Dopo un follow-up mediano di 2,2 anni, linagliptin, quando aggiunto alla terapia standard, non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o di eventi renali. Non si è verificato un aumento del rischio di ricovero per insufficienza cardiaca, che era un endpoint aggiudicato aggiuntivo osservato rispetto alla terapia standard senza linagliptin in pazienti affetti da diabete di tipo 2 (Tabella 4).

Tabella 4 Esiti cardiovascolari e renali per gruppo di trattamento nello studio CARMELINA

	Linagliptin 5 mg		Placebo		Rapporto di rischio
	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	(IC 95%)
Numero di pazienti	3494		3485
Endpoint CV composito primario (morte cardiovascolare, IM non fatale, ictus non fatale)	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89, 1,17)**

Endpoint renale composito secondario (morte renale, ESRD, riduzione prolungata del 40% dell’eGFR)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89, 1,22)
Mortalità per tutte le cause	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84, 1,13)
Morte CV	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81, 1,14)
Ricovero per insufficienza cardiaca	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74, 1,08)

* AP=anni paziente ** Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3

Nelle analisi sulla progressione dell’albuminuria (variazione da normoalbuminuria a micro- o macroalbuminuria, o da microalbuminuria a macroalbuminuria) il rapporto di rischio stimato è stato di 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95) per linagliptin rispetto a placebo.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare di linagliptin (CAROLINA) Lo studio CAROLINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6 033 pazienti affetti da diabete di tipo 2 in fase iniziale con rischio CV aumentato o complicanze accertate che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3 023) o glimepiride 1-4 mg (3 010) aggiunti alla terapia standard (inclusa la terapia di base con metformina nell’83% dei pazienti) mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA e 1c fattori di rischio CV. La popolazione dello studio aveva un’età mediana di 64 anni e ha incluso 2 030 pazienti (34%) di età ≥ 70 anni. La popolazione dello studio ha incluso 2 089 pazienti (35%) con malattia cardiovascolare e 1 130 pazienti (19%) con compromissione renale con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 al basale. Il valore medio di HbA al basale era del 7,15%. 1c

Dopo un follow-up mediano di 6,25 anni, linagliptin, aggiunto alla terapia standard, non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (Tabella 5) rispetto a glimepiride. I risultati sono stati coerenti nei pazienti trattati con o senza metformina.

Tabella 5 Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e mortalità per gruppo di trattamento nello studio CAROLINA

	Linagliptin 5 mg		Glimepiride (1-4 mg)		Rapporto di rischio
	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	(IC 95%)
Numero di pazienti	3023		3010
Endpoint CV composito primario (morte cardiovascolare, IM non fatale, ictus non fatale)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84, 1,14)**

Mortalità per tutte le cause	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78, 1,06)
Morte CV	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81, 1,24)
Ricovero per insufficienza cardiaca)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92, 1,59)

* AP=anni paziente ** Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3

Per l’intero periodo di trattamento (tempo mediano di trattamento 5,9 anni), il tasso di pazienti con ipoglicemia moderata o severa è stato del 6,5% con linagliptin rispetto al 30,9% con glimepiride; ipoglicemia severa si è verificata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto al 2,2% dei pazienti trattati con glimepiride.

Metformina Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine del controllo glicemico intensivo nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati riguardanti i pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha mostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di ogni complicanza correlata al diabete nel gruppo

trattato con metformina (29,8 eventi/1 000 anni paziente) rispetto alla sola dieta (43,3 eventi/1 000 anni paziente), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi trattati con terapia combinata con sulfanilurea e monoterapia insulinica (40,1 eventi/1 000 anni paziente), p = 0,0034,

una significativa riduzione del rischio assoluto di ogni tipo di mortalità correlata al diabete:

metformina 7,5 eventi/1 000 anni paziente, sola dieta 12,7 eventi/1 000 anni paziente, p = 0,017,

una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità globale: metformina 13,5 eventi/1 000

anni paziente rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1 000 anni paziente, (p = 0,011), e rispetto ai gruppi trattati con terapia combinata con sulfanilurea e monoterapia insulinica 18,9 eventi/1 000 anni paziente (p = 0,021),

una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1 000

anni paziente, sola dieta 18 eventi/1 000 anni paziente, (p = 0,01).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Studi di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di associazione di linagliptin e metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle singole compresse di linagliptin e metformina cloridrato.

La somministrazione di linagliptin e metformina 2,5/1 000 mg con il cibo non ha modificato l’esposizione globale a linagliptin. Con metformina non ci sono state modifiche nell’AUC, comunque la concentrazione media sierica di picco è risultata ridotta del 18% quando somministrata con il cibo. In caso di pasti è stato osservato un ritardo di 2 ore delle concentrazioni sieriche di picco di metformina. Tali modifiche non sono probabilmente clinicamente significative.

I paragrafi seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi dell’associazione linagliptin/metformina

Linagliptin La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una dose di 5 mg a volontari sani o pazienti, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (T mediano) max verificatesi 1,5 ore dopo l’assunzione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del principio attivo. L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito a somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intra-individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). A causa del legame dipendente dalla concentrazione di linagliptin con DPP-4 la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in modo meno che proporzionale alla dose, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linagliptin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la C di 2 ore e max ha ridotto la C del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC . Non è atteso alcun max 0-72h effetto clinicamente rilevante sui valori di C e T ; pertanto linagliptin può essere somministrato con max max o senza cibo.

Distribuzione Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1 110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/L fino a 75-89% a ≥ 30 nmol/L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali DPP-4 è completamente saturata, il 70-80% del linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 20-30% era presente nel plasma in forma libera.

Biotrasformazione A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [14C], circa il 5% della radioattività viene eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività inibitoria di linagliptin sulla DPP-4 plasmatica.

Eliminazione A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata viene eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 mL/min.

Compromissione renale Allo stato stazionario, l’esposizione a linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con insufficienza renale severa era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella dei pazienti con compromissione renale moderata o severa. Inoltre non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione renale e, pertanto, la terapia con linagliptin può essere proseguita con la compressa contenente il singolo principio attivo alla stessa dose giornaliera di 5 mg se il trattamento con l’associazione linagliptin/metformina viene interrotto per evidenza di compromissione renale. Compromissione epatica In pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata e severa (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la C medie di linagliptin erano simili a quelle dei relativi max controlli sani a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin.

Indice di massa corporea (BMI) In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’indice di massa corporea non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con valori di BMI fino a 40 kg/m2.

Genere In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Anziani In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani. Le concentrazioni di valle di linagliptin sono state misurate anche negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 in uno studio di fase III della durata di 24 settimane. In tale studio, le concentrazioni di linagliptin erano comprese nell’intervallo di valori precedentemente osservati nei pazienti più giovani con diabete di tipo 2.

Popolazione pediatrica Uno studio pediatrico di fase 2 ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti da ≥ 10 a < 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono state coerenti con quelle riscontrate nei soggetti adulti. Linagliptin 5 mg ha mostrato superiorità rispetto a 1 mg per quanto riguarda l’inibizione della DPP-4 (72% rispetto a 32%, p = 0,0050) e una riduzione numericamente maggiore per quanto riguarda la variazione media aggiustata di HbA rispetto al basale (-0,63% rispetto a -0,48%, non specificato). 1c Data la natura limitata dei set di dati, i risultati devono essere interpretati con cautela.

Uno studio pediatrico di fase 3 ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione di HbA1c rispetto al basale) di 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. Il rapporto esposizione-risposta osservato è risultato generalmente paragonabile tra pazienti pediatrici e adulti, anche se con un effetto stimato del medicinale minore nei bambini. La somministrazione orale di linagliptin ha determinato un’esposizione nel range osservato per i pazienti adulti. La media geometrica delle concentrazioni di valle e la media geometrica delle concentrazioni osservate 1,5 ore post-somministrazione (che rappresentano una concentrazione attorno al t ) allo stato stazionario erano rispettivamente di 4,30 nmol/L e 12,6 nmol/L. Le concentrazioni max plasmatiche corrispondenti nei pazienti adulti erano di 6,04 nmol/L e 15,1 nmol/L.

Etnia In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includevano pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, l’etnia non ha avuto alcun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici e pazienti afroamericani con diabete di tipo 2.

Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, il T è raggiunto in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una max compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% in soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina cloridrato è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica di assorbimento di metformina cloridrato sia non-lineare.

Alle dosi e secondo la posologia raccomandate di metformina cloridrato, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/mL. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina cloridrato (C ) non hanno superato i 5 microgrammi/mL, anche alle dosi massime. max

Il cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina cloridrato. A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica di picco è risultata del 40% inferiore, l’AUC (area sotto la curva) si è ridotta del 25% e il tempo alla concentrazione plasmatica di picco si è prolungato di 35 minuti. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.

Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. Metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è minore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente con la stessa tempistica. Gli eritrociti rappresentano con estrema probabilità un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 L.

Biotrasformazione Metformina cloridrato viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione La clearance renale di metformina cloridrato è > 400 mL/min e indica che metformina cloridrato viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore. Quando la funzionalità renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma.

Popolazione pediatrica Studio a dose singola: dopo dosi singole di metformina cloridrato da 500 mg, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio a dosi multiple: i dati sono limitati ad un solo studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici la concentrazione plasmatica di picco (C ) e l’esposizione max sistemica (AUC ) erano ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40%, rispetto ai diabetici adulti che 0-t hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata singolarmente sulla base del controllo glicemico, questo dato è di rilevanza clinica limitata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Linagliptin più metformina Sono stati effettuati studi di tossicità generale nei ratti per un periodo fino a 13 settimane, con la cosomministrazione di linagliptin e metformina. La sola interazione osservata tra linagliptin e metformina è stata una riduzione dell’aumento del peso corporeo. Non è stata osservata nessun’altra tossicità additiva causata dall’associazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 2 e 23 volte l’esposizione umana.

Uno studio di sviluppo embriofetale in femmine di ratto gravide non ha indicato alcun effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 4 e 30 volte l’esposizione umana.

Linagliptin Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di linagliptin 300 volte superiori all’esposizione umana. Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1 500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni pseudoallergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.

Linagliptin e il suo metabolita principale non mostrano potenziale genotossico. Studi di carcinogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità in ratti o topi di sesso maschile. Solamente nei topi di sesso femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfoma maligno alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione umana), che non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi non vi è preoccupazione per la carcinogenicità nell’uomo.

Il NOAEL per la fertilità, lo sviluppo embrionale iniziale e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a > 900 volte l’esposizione umana. Il NOAEL per la tossicità materna, embriofetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione umana. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1 000 volte l’esposizione umana. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione umana per la tossicità embriofetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione umana. Pertanto, è considerato improbabile che linagliptin influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo.

Metformina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Copovidone Amido di mais Sodio carbonato anidro (E500) Crospovidone Tipo A (E1202) Magnesio stearato (E470b) Silice colloidale anidra (E551)

Rivestimento con film Ipromellosa 2910, 5mPas (E464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Glicole propilenico (E1520) Ossido di ferro rosso (E172)

Incluso in Linagliptin e metformina Sandoz 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

Confezioni contenenti: 56 compresse rivestite con film in blister Al-OPA/Al/PVC Confezioni contenenti: 56 x 1 compresse rivestite con film in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo, 43 20154 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050800010 – “2,5 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC

050800022 – “2,5 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

050800034 – “2,5 MG/1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC

050800046 – “2,5 MG/1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: