Lunsumio
Lunsumio
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lunsumio: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Lunsumio 1 mg concentrato per soluzione per infusione Lunsumio 30 mg concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Lunsumio 1 mg concentrato per soluzione per infusione
Ogni flaconcino contiene 1 mg di mosunetuzumab in 1 mL a una concentrazione di 1 mg/mL. Lunsumio 30 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 30 mg di mosunetuzumab in 30 mL a una concentrazione di 1 mg/mL.
Mosunetuzumab è un anticorpo umanizzato, a catena completa, della sottoclasse IgG1 diretto contro CD20/CD3, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti
Ogni flaconcino da 1 mg contiene 0,6 mg di polisorbato 20. Ogni flaconcino da 30 mg contiene 18 mg di polisorbato 20. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
Liquido limpido, incolore, con pH di 5,8 e osmolalità di 240-356 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lunsumio in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (LF) recidivante o refrattario che sono stati sottoposti ad almeno due terapie sistemiche precedenti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Lunsumio deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie oncologiche e in un ambiente con adeguata disponibilità di apparecchiature mediche di supporto per la gestione delle reazioni severe, come la sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) e la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) (vedere di seguito e paragrafo 4.4).
È importante controllare le etichette del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto. Lunsumio formulazione endovenosa non è destinato alla somministrazione sottocutanea e deve essere somministrato unicamente mediante infusione endovenosa.
Posologia
Profilassi e premedicazione
Lunsumio deve essere somministrato in pazienti ben idratati.
La premedicazione raccomandata per la CRS e le reazioni correlate all’infusione è illustrata in dettaglio nella Tabella 1.
Tabella 1 Premedicazione da somministrare ai pazienti prima dell’infusione di Lunsumio
| Pazienti che necessitano di premedicazione | Premedicazione | Somministrazione |
|---|---|---|
|
Cicli 1 e 2: tutti i pazienti Cicli 3 e successivi: pazienti che hanno manifestato CRS di qualsiasi grado con la somministrazione precedente |
Corticosteroidi endovenosi: 20 mg di desametasone (preferibilmente) o 80 mg di metilprednisolone |
Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Lunsumio |
|
Antistaminico: 50-100 mg di difenidramina cloridrato o antistaminico equivalente orale o endovenoso |
Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Lunsumio | |
| Antipiretico: 500-1 000 mg di paracetamolo |
La dose raccomandata di Lunsumio per ogni ciclo di 21 giorni è illustrata in dettaglio nella Tabella 2.
Tabella 2 Dose di Lunsumio per i pazienti affetti da linfoma follicolare recidivante o refrattario
| Giorno del trattamento | Dose di Lunsumio | Velocità di infusione | |
|---|---|---|---|
| Ciclo 1 | Giorno 1 | 1 mg | Nel Ciclo 1 le infusioni di Lunsumio devono essere somministrate nell’arco di almeno 4 ore. |
| Giorno 8 | 2 mg | ||
| Giorno 15 | 60 mg | ||
| Ciclo 2 | Giorno 1 | 60 mg |
Se nel Ciclo 1 le infusioni di Lunsumio risulteranno ben tollerate, quelle successive potranno essere somministrate nell’arco di 2 ore. |
| Cicli 3 e successivi | Giorno 1 | 30 mg | |
Durata del trattamento
Lunsumio deve essere somministrato per 8 cicli, salvo nel caso in cui il paziente manifesti tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
I pazienti che ottengono una risposta completa dopo 8 cicli di terapia non necessitano di ulteriore trattamento. Ai pazienti che ottengono una risposta parziale o presentano malattia stabile in risposta al trattamento con Lunsumio dopo 8 cicli devono essere somministrati ulteriori 9 cicli di trattamento (17 cicli in totale), salvo nel caso in cui il paziente manifesti tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
Dose ritardata o non somministrata
Tabella 3 Raccomandazioni per la ripresa della terapia con infusione endovenosa di Lunsumio dopo un ritardo della dose
| Ultima dose somministrata |
Tempo trascorso dall’ultima dose somministrata |
Azione per la dose o le dosi successive |
|---|---|---|
|
1 mg Giorno 1 del Ciclo 1 |
1-2 settimane | Somministrare 2 mg (Giorno 8 del Ciclo 1), quindi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
| Più di 2 settimane |
Ripetere 1 mg (Giorno 1 del Ciclo 1), quindi somministrare 2 mg (Giorno 8 del Ciclo 1) e riprendere il programma di trattamento pianificato. |
|
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2 mg Giorno 8 del Ciclo 1 |
1-2 settimane | Somministrare 60 mg (Giorno 15 del Ciclo 1), quindi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
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Da più di 2 settimane a meno di 6 settimane |
Ripetere 2 mg (Giorno 8 del Ciclo 1), quindi somministrare 60 mg (Giorno 15 del Ciclo 1) e riprendere il programma di trattamento pianificato. | |
| Maggiore o uguale a 6 settimane |
Ripetere 1 mg (Giorno 1 del Ciclo 1) e 2 mg (Giorno 8 del Ciclo 1), quindi somministrare 60 mg (Giorno 15 del Ciclo 1) e riprendere il programma di trattamento pianificato. |
|
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60 mg Giorno 15 del Ciclo 1 |
Da 1 settimana a meno di 6 settimane |
Somministrare 60 mg (Giorno 1 del Ciclo 2), quindi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
| Maggiore o uguale a 6 settimane |
Ripetere 1 mg (Giorno 1 del Ciclo 2) e 2 mg (Giorno 8 del Ciclo 2), quindi somministrare 60 mg (Giorno 15 del Ciclo 2), seguiti da 30 mg (Giorno 1 del Ciclo 3) e poi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
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|
60 mg Giorno 1 del Ciclo 2 |
Da 3 settimane a meno di 6 settimane |
Somministrare 30 mg (Giorno 1 del Ciclo 3), quindi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
| Maggiore o uguale a 6 settimane |
Ripetere 1 mg (Giorno 1 del Ciclo 3) e 2 mg (Giorno 8 del Ciclo 3), quindi somministrare 30 mg (Giorno 15 del Ciclo 3)2, seguiti da 30 mg (Giorno 1 del Ciclo 4) e poi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
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30 mg Dal Ciclo 3 in poi |
Da 3 settimane a meno di 6 settimane |
Somministrare 30 mg, quindi riprendere il programma di trattamento pianificato. |
| Maggiore o uguale a 6 settimane |
Ripetere 1 mg il Giorno 1 e 2 mg il Giorno 8 durante il ciclo successivo, quindi somministrare 30 mg il Giorno 152, seguiti da 30 mg il Giorno 1 dei cicli successivi. |
*Per le dosi del Giorno 1, Giorno 8 e Giorno 15 del ciclo successivo, a tutti i pazienti deve essere somministrata la premedicazione indicata nella Tabella 1.
Tutti i riferimenti al giorno e al ciclo sono specifici per il giorno e il ciclo indicati.
Modifiche della dose
Per i pazienti che manifestano reazioni di grado 3 o 4 (ad es. infezione grave, tumour flare, sindrome da lisi tumorale) il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da rilascio di citochine
La CRS deve essere identificata in base alla manifestazione clinica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, quali infezioni/sepsi.
Le reazioni correlate all’infusione (Infusion Related Reaction, IRR) potrebbero risultare clinicamente indistinguibili dai sintomi della CRS. In caso di sospetta CRS o IRR, la gestione del paziente deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 4.
Tabella 4 Classificazione per grado1 e gestione della CRS
| Grado della CRS | Gestione della CRS2 | Infusione successiva programmata di Lunsumio |
|---|---|---|
|
Grado 1 Febbre ≥ 38 ºC |
Se la CRS si manifesta durante l’infusione: |
I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’infusione successiva. Il paziente deve essere monitorato con maggiore frequenza. |
| Se la CRS si manifesta dopo l’infusione: | ||
|
Se la durata della CRS è > 48 ore dopo trattamento sintomatico: e/o tocilizumab4,5. |
||
|
Grado 2 Febbre ≥ 38 ºC e/o ipotensione che non richiedono terapia con vasopressori e/o ipossia che richiede ossigenoterapia a bassi flussi6 mediante cannula nasale o somministrazione di tipo blow-by |
Se la CRS si manifesta durante l’infusione: Se la CRS si manifesta dopo l’infusione: In assenza di miglioramento dopo trattamento sintomatico: |
I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’infusione successiva. La premedicazione deve essere ottimizzata a seconda del caso7. Deve essere valutata la somministrazione dell’infusione successiva al 50% della velocità, da associarsi a un monitoraggio più frequente del paziente. |
l’infusione deve essere interrotta e i sintomi devono essere trattati;
dopo la risoluzione dei sintomi l’infusione deve essere ripresa alla stessa velocità;
se la ripresa del trattamento si associa alla ricomparsa dei sintomi, l’infusione in corso deve essere interrotta.
i sintomi devono essere trattati.
deve essere valutata la somministrazione di desametasone3
l’infusione deve essere interrotta e i sintomi devono essere trattati;
dopo la risoluzione dei sintomi l’infusione deve essere ripresa al 50% della velocità;
se la ripresa del trattamento si associa alla ricomparsa dei sintomi, l’infusione in corso deve essere interrotta.
i sintomi devono essere trattati.
deve essere valutata la somministrazione di desametasone3 e/o tocilizumab4,5.
| Grado della CRS | Gestione della CRS2 |
Infusione successiva programmata di Lunsumio |
|---|---|---|
|
Grado 3 Febbre ≥ 38 ºC e/o ipotensione che richiedono terapia con vasopressori (con o senza vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigenoterapia ad alti flussi8 mediante cannula nasale, maschera facciale semplice, maschera facciale con reservoir o maschera di Venturi. |
Se la CRS si manifesta durante l’infusione: Se la CRS si manifesta dopo l’infusione: Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: 1 000 mg/die fino al miglioramento clinico. |
I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’infusione successiva. I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per l’infusione successiva. La premedicazione deve essere ottimizzata a seconda del caso7. L’infusione successiva deve essere somministrata al 50% della velocità |
|
Grado 4 Febbre ≥ 38 ºC e/o ipotensione che richiedono vasopressori multipli (ad esclusione della vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigenoterapia mediante pressione positiva (ad es. CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica) |
Se la CRS si manifesta durante o dopo l’infusione: Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: |
|
l’infusione in corso deve essere interrotta;
i sintomi devono essere trattati;
devono essere somministrati desametasone3 e tocilizumab4,5.
i sintomi devono essere trattati;
devono essere somministrati desametasone3 e tocilizumab4,5.
devono essere somministrati immunosoppressori alternativi9 e metilprednisolone per via endovenosa alla dose di il trattamento con Lunsumio deve essere interrotto definitivamente;
i sintomi devono essere trattati;
devono essere somministrati desametasone3 e tocilizumab4,5.
devono essere somministrati immunosoppressori alternativi9 e metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1 000 mg/die fino a miglioramento clinico.
1 ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. La premedicazione può mascherare la febbre, pertanto, se la manifestazione clinica è coerente con la CRS, si invita a seguire le suddette linee guida per la relativa gestione 2 Se la CRS è refrattaria alla gestione medica, valutare altre cause, tra cui linfoistiocitosi emofagocitica 3 Desametasone deve essere somministrato alla dose di 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore (o equivalente) fino a miglioramento clinico 4 Nello studio GO29781, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 8 mg/kg (non superare 800 mg per infusione), come necessario per la gestione della CRS 5 In assenza di miglioramento clinico dei segni e sintomi della CRS dopo la prima dose, è possibile somministrare una seconda dose pari a 8 mg/kg di tocilizumab per via endovenosa ad almeno 8 ore di distanza (massimo 2 dosi per evento di CRS). Nell’ambito di ogni periodo di 6 settimane di trattamento con Lunsumio, la quantità totale delle dosi di tocilizumab non deve essere superiore a 3 dosi 6 Per ossigenoterapia a bassi flussi si intende una somministrazione dell’ossigeno < 6 L/minuto.
7 Per maggiori informazioni fare riferimento alla Tabella 1
8 Per ossigenoterapia ad alti flussi si intende una somministrazione dell’ossigeno ≥ 6 L/minuto.
9 Riegler L. et al. (2019) Classificazione per grado e gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) L’ICANS deve essere identificata in base alla manifestazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Escludere altre cause di sintomi neurologici. In caso di sospetta ICANS, la gestione del paziente deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 5.
Tabella 5 Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
| Gradoa | Azioni |
|---|---|
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Grado 1 ICEb 7-9 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia spontaneamente |
Sospendere il trattamento con Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANSc,d. Somministrare una terapia di supporto e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Prendere in considerazione una singola dose di desametasone da 10 mg, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi. Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi (es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. |
|
Grado 2 ICEb 3-6 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia chiamandolo a voce |
Sospendere il trattamento con Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANSc,d. Somministrare una terapia di supporto e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose. Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi (es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. |
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Grado 3 ICEb 0-2 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia allo stimolo tattile o qualsiasi crisi convulsiva clinica che si risolve rapidamente o edema focale/locale all’imaging cerebrale |
Sospendere il trattamento con Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANSd,e. Somministrare una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose. Prendere in considerazione un farmaco anticonvulsivante non sedativo per la profilassi delle crisi convulsive fino alla risoluzione dell’ICANS. Usare il farmaco anticonvulsivante per la gestione delle crisi convulsive secondo necessità. |
| Gradoa | Azioni |
|---|---|
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In caso di ICANS ricorrente di Grado 3, prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con Lunsumio. |
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Grado 4 ICEb è 0 o il paziente non è risvegliabile o richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi, o crisi convulsive prolungate potenzialmente letali (> 5 minuti) o crisi convulsive ripetitive senza ritorno ai valori basali o debolezza motoria focale profonda o edema cerebrale diffuso all’imaging cerebrale |
Interrompere definitivamente il trattamento con Lunsumio. Somministrare una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose. In alternativa, prendere in considerazione la somministrazione di 1 000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per 3 giorni, fino al miglioramento dei sintomi, poi gestire come sopra. Prendere in considerazione un farmaco anticonvulsivante non sedativo per la profilassi delle crisi convulsive fino alla risoluzione dell’ICANS. Usare il farmaco anticonvulsivante per la gestione delle crisi convulsive secondo necessità. |
a Criteri di classificazione dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: Orientamento (orientato relativamente ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Nome (nominare 3 oggetti, es., indicare l’orologio, la penna, il bottone = 3 punti); Seguire i comandi (es., “mostrami due dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); e Attenzione (contare al contrario da 100 a 10 = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti.
c Prendere in considerazione la tipologia di tossicità neurologica prima di decidere di sospendere Lunsumio.
d Vedere Dose ritardata o non somministrata per le indicazioni su come riprendere il trattamento con Lunsumio dopo un ritardo della dose.
e Valutare il rapporto beneficio/rischio prima di riprendere il trattamento con Lunsumio. Popolazioni particolari
Pazienti anziani
Nei pazienti di età ≥ 65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Lunsumio (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
L’uso di Lunsumio non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa. In base alla farmacocinetica, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
L’uso di Lunsumio non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. In base alla farmacocinetica, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Lunsumio nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Modo di somministrazione
Lunsumio è soltanto per uso endovenoso.
Lunsumio deve essere diluito con tecnica asettica sotto la supervisione di un operatore sanitario. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata. Per la somministrazione di Lunsumio non devono essere usati filtri in linea. Per la somministrazione di Lunsumio possono essere utilizzati filtri per camere di gocciolamento.
Il primo ciclo di Lunsumio deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata minima di 4 ore. Se nel Ciclo 1 le infusioni risultano ben tollerate, i cicli successivi possono essere somministrati mediante infusione della durata di 2 ore.
Lunsumio non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
In pazienti trattati con Lunsumio si è manifestata sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS), ivi comprese reazioni potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi hanno compreso piressia, brividi, ipotensione, tachicardia, ipossia e cefalea. Le reazioni correlate all’infusione possono risultare clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni della CRS. Gli eventi di CRS si sono verificati prevalentemente nel Ciclo 1 e si sono principalmente associati alle somministrazioni della dose del Giorno 1 e del Giorno 15.
Ai pazienti deve essere somministrata la premedicazione con corticosteroidi, antipiretici e antistaminici almeno fino al Ciclo 2. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione di Lunsumio. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di CRS. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa, in qualsiasi momento, di segni e sintomi di CRS. I medici devono istituire un trattamento con terapia di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi secondo quanto indicato (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni gravi
In pazienti trattati con Lunsumio si sono manifestate infezioni gravi, quali infezione polmonare, batteriemia e sepsi o shock settico, alcune delle quali si sono rivelate potenzialmente letali o si sono concluse con un esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Dopo la somministrazione dell’infusione di Lunsumio sono stati osservati nei pazienti casi di neutropenia febbrile.
Lunsumio non deve essere somministrato in presenza di infezioni attive. L’uso di Lunsumio deve essere valutato con cautela nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche (ad es. virus di Epstein-Barr cronico attivo) che presentano condizioni sottostanti note per predisporre a infezioni o che sono stati sottoposti in precedenza a un trattamento immunosoppressivo significativo. A seconda del caso, devono essere somministrati ai pazienti, a scopo profilattico, farmaci antibatterici, antivirali e/o antimicotici. I pazienti devono essere monitorati, prima e dopo la somministrazione di Lunsumio, per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di infezione, e devono essere trattati in maniera adeguata. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l’infezione e devono essere trattati con antibiotici, liquidi e altre terapie di supporto, secondo quanto previsto dalle linee guida locali.
Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
In pazienti trattati con Lunsumio si è manifestata ICANS, comprese reazioni gravi e potenzialmente letali. L’insorgenza dell’ICANS può avvenire in modo concomitante alla CRS, in seguito alla risoluzione della CRS, o in assenza della CRS. Le manifestazioni dell’ICANS riportate negli studi clinici includevano stato confusionale, letargia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, e compromissione della memoria. La maggior parte dei casi si è verificata durante il Ciclo 1.
I pazienti devono essere sottoposti al monitoraggio di segni e sintomi dell’ICANS dopo la somministrazione di Lunsumio. Ai pazienti deve essere consigliato di richiedere immediatamente l’assistenza medica qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi in qualsiasi momento (vedere Scheda per il paziente in basso).
I pazienti devono essere avvisati di essere cauti mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi (o di evitare se sintomatici) (vedere paragrafo 4.7).
Ai primi segni o sintomi dell’ICANS, gestire in accordo alle linee guida sull’ICANS fornite nella Tabella 5. Il trattamento con Lunsumio deve essere sospeso o interrotto definitivamente come raccomandato.
Linfoistiocitosi emofagocitica
In pazienti trattati con Lunsumio sono stati riportati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), inclusi casi fatali. La HLH è una sindrome potenzialmente fatale caratterizzata da febbre, epatomegalia e citopenia. La HLH deve essere considerata quando la manifestazione della CRS è atipica o prolungata. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi clinici della HLH (vedere paragrafo 4.2). In caso di sospetta HLH, Lunsumio deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento per la HLH.
Tumour flare
In pazienti trattati con Lunsumio è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni includevano versamento della pleura di nuova insorgenza o in peggioramento, dolore e gonfiore localizzati nelle sedi delle lesioni del linfoma e infiammazione tumorale. In linea con il meccanismo d’azione di Lunsumio, il tumour flare è probabilmente dovuto all’afflusso di cellule T nelle sedi tumorali a seguito della somministrazione del medicinale.
Sebbene non siano stati individuati specifici fattori di rischio per il fenomeno di tumour flare, l’effetto massa secondario a quest’ultimo determina la sussistenza di un rischio aumentato di compromissione e morbilità in pazienti con tumori voluminosi localizzati in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale. I pazienti trattati con Lunsumio devono essere monitorati e valutati per il tumour flare in siti anatomici critici.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
In pazienti trattati con Lunsumio è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione di Lunsumio. A seconda del caso, ai pazienti deve essere somministrata terapia profilattica anti-iperuricemica (ad es. allopurinolo, rasburicase). I pazienti, in particolare quelli con elevata carica tumorale o neoplasie a rapida proliferazione e con funzionalità renale ridotta, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di TLS. I pazienti devono essere monitorati per i parametri ematochimici e le eventuali anomalie devono essere trattate tempestivamente.
Immunizzazione
La somministrazione di vaccini vivi e/o vivi attenuati non deve avvenire in concomitanza con Lunsumio. Non sono stati condotti studi in pazienti sottoposti a recenti vaccinazioni con vaccini vivi.
Scheda per il paziente
Il medico prescrittore deve illustrare al paziente i rischi associati alla terapia con Lunsumio. Il paziente deve ricevere la scheda per il paziente e istruzioni sulla necessità di portarla sempre con sé. La scheda per il paziente descrive i segni e sintomi comuni della CRS e dell’ICANS, e include le indicazioni su quando il paziente deve richiedere immediatamente assistenza medica.
Eccipiente con effetti noti
Questo medicinale contiene polisorbato 20. Ogni flaconcino di Lunsumio 1 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 0,6 mg di polisorbato 20 e ogni flaconcino di Lunsumio 30 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 18 mg di polisorbato 20, equivalenti a 0,6 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Non è possibile escludere un effetto transitorio clinicamente rilevante sui substrati di CYP450 con indice terapeutico ristretto (ad es. warfarin, voriconazolo, ciclosporina, ecc.), poiché l’avvio del trattamento con Lunsumio determina un aumento transitorio dei livelli di citochine che potrebbe causare l’inibizione degli enzimi del CYP450. All’avvio della terapia con Lunsumio in pazienti che assumono substrati di CYP450 con indice terapeutico ristretto, deve essere valutata la necessità del monitoraggio terapeutico. La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Lunsumio e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima infusione di Lunsumio.
I dati relativi all’uso di Lunsumio in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lunsumio non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se mosunetuzumab/i metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Lunsumio.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. In studi di tossicità della durata di 26 settimane condotti su scimmie cynomolgus a esposizioni (AUC) simili a quelle di pazienti trattati con la dose raccomandata non è stata osservata alcuna compromissione degli organi riproduttivi maschili o femminili.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lunsumio compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa del potenziale sviluppo dell’ICANS, i pazienti trattati con Lunsumio sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.4). A causa del potenziale sviluppo dell’ICANS, i pazienti devono essere avvisati di essere cauti mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi (o di evitare se sintomatici).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse descritte nel presente paragrafo sono state individuate nell’ambito dello studio clinico registrativo GO29781 in pazienti trattati alla dose endovenosa raccomandata (n=218) e alla dose sottocutanea raccomandata (n=139). I pazienti presentavano linfoma follicolare (51,8%), linfoma diffuso a grandi cellule B (26,9%), linfoma follicolare trasformato (9,8%), linfoma a cellule mantellari (7,3%), trasformazione di Richter (3,9%) e altre istologie (0,3%). Il numero mediano di cicli ricevuti di Lunsumio per via endovenosa è stato pari a 8 (range 1-17), il 37% dei pazienti ha ricevuto 8 cicli e il 15% più di 8 cicli, fino a un massimo di 17 cicli.
La popolazione di sicurezza (n=357) era formata dai pazienti che hanno ricevuto la dose endovenosa (n=218) e la dose sottocutanea (n=139) raccomandata. In questa popolazione di sicurezza aggregata, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza (≥ 20%) sono state sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, eruzione cutanea e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore frequenza (≥ 2%) hanno compreso sindrome da rilascio di citochine (17% in base al sistema di classificazione ASTCT), piressia (3%), sepsi (3%), infezione delle vie respiratorie superiori (3%) e infezione polmonare (5%). Il 5,8% (21/357) dei pazienti ha interrotto definitivamente l’assunzione di Lunsumio a causa di una reazione avversa. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose endovenosa raccomandata (n=218), la CRS è stata l’unica reazione avversa a comportare l’interruzione del trattamento in più di un paziente (2 pazienti [0,9%]).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di seguito elencate sono presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi (SOC) e alle categorie di frequenza secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in funzione della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con Lunsumio
| Classificazione per sistemi e organi / termine preferito o reazione avversa | Tutti i gradi19 | Grado 3-4 |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Infezione delle vie respiratorie superiori1 | Molto comune | Comune |
| Infezione delle vie urinarie2 | Comune | Comune |
| Infezione polmonare3 | Comune | Comune |
| Infezione delle vie respiratorie inferiori4 | Comune | Non comune |
| Sepsi5 | Comune | Comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) | ||
| Tumour flare6 | Comune | Non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Neutropenia7 | Molto comune | Molto comune |
| Anemia | Molto comune | Comune |
| Trombocitopenia8 | Molto comune | Comune |
| Neutropenia febbrile | Comune | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Sindrome da rilascio di citochine10 | Molto comune | Comune |
| Linfoistiocitosi emofagocitica9,17 | Non comune | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Ipofosfatemia11 | Molto comune | Molto comune |
| Ipokaliemia12 | Molto comune | Comune |
| Ipomagnesiemia13 | Comune | Molto raro |
| Sindrome da lisi tumorale | Non comune | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Cefalea14 | Molto comune | Non comune |
| Capogiro15 | Comune | Non comune |
| Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie16,17 | Comune | Molto raro |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Diarrea | Molto comune | Non comune |
| Nausea | Molto comune | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Eruzione cutanea18 | Molto comune | Comune |
| Prurito | Molto comune | Molto raro |
| Cute secca | Molto comune | Molto raro |
| Esfoliazione cutanea | Comune | Molto raro |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Piressia | Molto comune | Comune |
| Brividi | Molto comune | Non comune |
| Esami diagnostici | ||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Comune | Comune |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Comune | Comune |
1 Il termine “infezione delle vie respiratorie superiori” comprende infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite, infezione da Rinovirus, sinusite batterica, sinusite virale, infezione delle vie respiratorie, COVID-19 e infezione virale delle vie respiratorie.
2 Il termine “infezione delle vie urinarie” (IVU) comprende infezione delle vie urinarie, infezione delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite acuta.
3 Il termine “infezione polmonare” comprende infezione polmonare e polmonite da COVID-19. 4 Il termine “infezione delle vie respiratorie inferiori” comprende infezione delle vie respiratorie inferiori e bronchite.
5 Il termine “sepsi” comprende sepsi, shock settico, batteriemia, sepsi da Candida.
6 Il termine “tumour flare” comprende tumour flare, versamento della pleura, infiammazione tumorale e dolore al fianco.
7 Il termine “neutropenia” comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.
8 Il termine “trombocitopenia” comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
9 Il termine “linfoistiocitosi emofagocitica” (HLH) comprende la HLH.
10 Secondo la classificazione dell’
American Society for Transplantation and Cellular Therapy
(ASTCT).
11 Il termine “ipofosfatemia” comprende ipofosfatemia e fosforo ematico diminuito.
12 Il termine “ipokaliemia” comprende ipokaliemia e potassio ematico diminuito.
13 Il termine “ipomagnesiemia” comprende ipomagnesiemia e magnesio ematico diminuito.
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14 Il termine “cefalea” comprende cefalea, emicrania e fastidio al capo.
15 Il termine “capogiro” comprende capogiro e vertigine.
16 Coerente con il concetto clinico di ICANS in accordo all’American Society for Transplantation and Cellular Therapy e include stato confusionale, ICANS, letargia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, compromissione della memoria.
17 Il calcolo della frequenza è basato su studi clinici addizionali.
18 Il termine “eruzione cutanea” comprende eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, eritema, eritema palmare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eritrodisestesia palmo-plantare ed eruzione cutanea morbiliforme.
19 EA di grado 5 si sono verificati solo per i termini di ADR HLH, infezione polmonare, sepsi e IVRS (ossia COVID-19) con l’iniezione sottocutanea di mosunetuzumab (1 ciascuno) e per i termini di ADR infezione polmonare e sepsi con l’infusione endovenosa di mosunetuzumab (1 ciascuno).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
Il 39% (86/218) dei pazienti trattati con Lunsumio, somministrato mediante infusione endovenosa, ha manifestato sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome, CRS; sistema di classificazione ASTCT) di qualsiasi grado, il 14% CRS di grado 2, il 2,3% CRS di grado 3 e lo 0,5% CRS di grado 4. L’unico paziente che ha presentato l’evento di grado 4 era affetto da LF in fase leucemica che ha manifestato anche TLS concomitante.
La CRS di qualsiasi grado ha riguardato il 15% dei pazienti dopo la somministrazione della dose del Giorno 1 del Ciclo 1, il 5% dopo la somministrazione della dose del Giorno 8 del Ciclo 1, il 33% dopo la somministrazione della dose del Giorno 15 del Ciclo 1, il 5% dopo la somministrazione del Ciclo 2 e l’1% nei Cicli 3 e successivi. Il tempo mediano all’insorgenza della CRS dall’inizio della somministrazione è risultato pari a 5 ore (range: 1-73 ore) il Giorno 1 del Ciclo 1, pari a 28 ore (range: 5-81 ore) il Giorno 8 del Ciclo 1, pari a 25 ore (range: 0,1-391 ore) il Giorno 15 del Ciclo 1 e pari a 46 ore (range: 12-82 ore) il Giorno 1 del Ciclo 2. La CRS si è risolta in tutti i pazienti e la durata mediana dei relativi eventi si è attestata a 3 giorni (range: 1-29 giorni).
Tra gli 86 pazienti che hanno sviluppato CRS, i segni e sintomi più frequentemente manifestati hanno compreso piressia (98%), brividi (36%), ipotensione (35%), tachicardia (24%), ipossia (22%) e cefalea (16%).
Tocilizumab e/o corticosteroidi sono stati utilizzati per trattare un evento di CRS nel 16% dei pazienti: il 6% ha ricevuto tocilizumab in monoterapia, il 6% monoterapia corticosteroidea e il 4% entrambi i farmaci (tocilizumab più corticosteroide). Del 10% dei pazienti trattati con tocilizumab (con o senza un corticosteroide), l’86% ha ricevuto una sola dose di tocilizumab, con non più di due dosi di tocilizumab somministrate per un singolo evento di CRS. Il 48% dei pazienti che hanno manifestato CRS di grado 2 ha ricevuto un trattamento sintomatico senza corticosteroidi né tocilizumab, il 18% tocilizumab in monoterapia, il 21% monoterapia corticosteroidea e il 12% tocilizumab in associazione al corticosteroide. Ai pazienti con CRS di grado 3 o 4 sono stati somministrati tocilizumab, corticosteroidi, vasopressori e/o ossigenoterapia. Dopo la somministrazione di Lunsumio il 3% dei pazienti ha manifestato ipotensione e/o ipossia senza febbre; il 2% dei pazienti ha ricevuto tocilizumab e/o un corticosteroide in assenza di febbre.
La CRS ha comportato ricoveri ospedalieri per il 21% dei pazienti, con una durata mediana della degenza pari a 5 giorni (range: 0-30 giorni).
Neutropenia
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, la neutropenia di qualsiasi grado ha riguardato il 26,1% (93/357) dei pazienti, di cui il 22,7% con eventi di grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza della prima neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili è risultato pari a 50 giorni (range: 1280 giorni), con una durata mediana di 8 giorni (range: 1-487 giorni). Il 68% (63/93) dei 93 pazienti che hanno manifestato eventi di neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è stato sottoposto a terapia con G-CSF per il trattamento degli eventi.
Infezioni gravi
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, lo sviluppo di infezioni gravi di qualsiasi grado ha riguardato il 17% (60/357) dei pazienti. Cinque (1,4%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi in concomitanza con neutropenia di grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave è risultato pari a 92 giorni (range: 1-408 giorni), con una durata mediana di 15,5 giorni (range: 2-174 giorni). Nel 2,5% (9/357) dei pazienti si sono verificati eventi di grado 5, che hanno compreso polmonite da COVID-19, COVID-19, infezione polmonare, shock settico e sepsi.
Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie
Su una popolazione di sperimentazione clinica più ampia, la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 2,1% dei pazienti (20/949), 19 pazienti hanno avuto eventi di Grado 1-2 e 1 paziente ha avuto un evento di Grado 3. La maggior parte degli eventi si è verificata durante il primo ciclo di trattamento. La maggioranza dei casi si è risolta. Il tempo mediano all’insorgenza dalla dose iniziale è stata di 17 giorni (range: da 1 a 48 giorni). La durata mediana è stata di 3 giorni (range: 1-20 giorni). Il punteggio dell’encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE) non è stato eseguito sistematicamente nella popolazione dello studio di riferimento.
Tumour flare
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, il tumour flare (versamento della pleura e infiammazione tumorale compresi) ha riguardato il 3,1% (11/357) dei pazienti, di cui l’1,4% con eventi di grado 2 e l’1,4% con eventi di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza è risultato pari a 13 giorni (range: 2-84 giorni), mentre la durata mediana si è attestata a 36 giorni (range: 15-105 giorni).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, la sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) ha riguardato lo 0,6% (2/357) dei pazienti, verificandosi in concomitanza con CRS. Un paziente che ha manifestato TLS di grado 4 era affetto da linfoma follicolare in fase leucemica. L’insorgenza della TLS è stata riscontrata nei giorni 2 e 24, con conseguente risoluzione entro rispettivamente 3 e 6 giorni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare l’eventuale comparsa di segni e sintomi di reazioni avverse, e deve essere istituito il trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici; Altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX25 Meccanismo d’azione
Mosunetuzumab è un anticorpo bispecifico che recluta le cellule T ed è diretto contro il CD20 ed il CD3, avendo come obiettivo le cellule B che esprimono CD20. Ha un’attività di agonista condizionato; la distruzione delle cellule B bersaglio viene osservata soltanto in presenza del legame simultaneo ai recettori CD20 e CD3 posti rispettivamente sulla superficie delle cellule B e T. Il coinvolgimento di entrambe le regioni di mosunetuzumab determina la formazione di una sinapsi immunologica tra una cellula B bersaglio e una cellula T citotossica, con conseguente attivazione della cellula T. Il successivo rilascio diretto di perforina e granzimi da parte della cellula T attivata attraverso la sinapsi immunologica induce la lisi, e conseguente morte, della cellula B.
Lunsumio ha causato deplezione delle cellule B (definita come conta delle cellule B CD19
< 5 cellule/uL) dopo il ciclo iniziale di somministrazione (entro il Giorno 1 del Ciclo 2) sia per via endovenosa che sottocutanea nella maggior parte dei pazienti (rispettivamente 95,2% e 94,1%) e la deplezione è stata mantenuta per l’intera durata del trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
Linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario
È stato condotto uno studio multi-coorte, multicentrico, in aperto, (GO29781) per valutare Lunsumio in pazienti affetti da linfoma non Hodgkin (LNH) a cellule B recidivante o refrattario per i quali non esisteva una terapia disponibile che potesse migliorare la sopravvivenza. Nella coorte con linfoma follicolare (LF; n=90) i pazienti con LF recidivante o refrattario (grado 1-3A) dovevano essere stati sottoposti ad almeno due precedenti terapie sistemiche, tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante. I pazienti che all’ingresso dello studio presentavano LF di grado 3b e LF trasformato non sono stati ritenuti eleggibili, mentre i pazienti con positività anamnestica per LF trasformato ma che all’ingresso nello studio presentavano LF di grado 1-3A sono stati inclusi nella coorte con LF.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, malattia cardiovascolare significativa (quale malattia cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmia instabile o angina instabile), malattia polmonare attiva significativa, compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl] < 60 mL/min con elevati livelli di creatinina sierica), malattia autoimmune attiva necessitante terapia immunosoppressiva, infezioni attive (ossia EBV attivo cronico, nonché epatite C, epatite B o HIV acute o croniche), leucoencefalopatia multifocale progressiva, linfoma o malattia a carico del SNC in corso o di cui si ha positività anamnestica, positività anamnestica per sindrome di attivazione macrofagica / linfoistiocitosi emofagocitica, precedente trapianto allogenico di cellule staminali o precedente trapianto d’organo.
I pazienti hanno ricevuto Lunsumio per via endovenosa in cicli di 21 giorni, come segue:
Giorno 1 del Ciclo 1: 1 mg
Giorno 8 del Ciclo 1: 2 mg
Giorno 15 del Ciclo 1: 60 mg
Giorno 1 del Ciclo 2: 60 mg
Giorno 1 dei Cicli 3 e successivi: 30 mg.
Il numero mediano di cicli è risultato pari a 8: il 59% dei pazienti ha ricevuto 8 cicli e il 18% più di 8 cicli, fino a un massimo di 17.
L’età mediana era di 60 anni (range: 29-90 anni), con il 31% dei pazienti di età > 65 anni, e il 7,8% dei pazienti di età ≥ 75 anni. Il 61% dei pazienti era di sesso maschile. L’82% era caucasico, il 9% era asiatico e il 4% era nero. Il 100% dei pazienti presentava un performance status secondo ECOG pari a 0 o 1 e il 34% presentava malattia bulky (almeno una lesione > 6 cm). Il numero mediano di terapie precedenti era 3 (range: 2-10), con il 38% dei pazienti sottoposto a 2 terapie precedenti, il 31% a 3 terapie precedenti e il 31% a più di 3 terapie precedenti.
Tutti i pazienti erano stati sottoposti a precedenti terapie con anticorpo anti-CD20 e agente alchilante. Il 21% dei pazienti aveva ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali, il 19% inibitori di PI3K, il 9% una terapia precedente con rituximab più lenalidomide e il 3% terapie CAR-T. Il 79% dei pazienti era refrattario alla precedente terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20, mentre il 53% era refrattario alla terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20 e agente alchilante. Il 69% dei pazienti era refrattario all’ultima terapia precedente e il 52% mostrava progressione della malattia nei 24 mesi successivi alla prima terapia sistemica.
L’endpoint primario di efficacia era la risposta completa (Complete Response, CR) valutata da un revisore indipendente (Independent Review Facility, IRF) in base ai criteri standard per il LNH (Cheson 2007). I risultati relativi all’efficacia sono sintetizzati nella Tabella 7.
Tabella 7 Riassunto dei risultati di efficacia nei pazienti con LF recidivante/refrattario
| Parametro di efficacia | Lunsumio N=90 |
|---|---|
| Tempo mediano di osservazione: 18,3 mesi (range 2 – 27 mesi) | |
| Risposta completa (CR), n (%) | 54 (60,0) |
| (IC al 95%) | (49,1; 70,2) |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR), n (%) | 72 (80,0) |
| (IC al 95%) | (70,3; 87,7) |
| Risposta parziale (PR), n (%) | 18 (20,0) |
| (IC al 95%) | (12,3; 29,8) |
| Durata della risposta (DOR)1 | |
| Pazienti con evento, n (%) | 29 (40,3) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 22,8 (9,7, NR) |
| Proporzione libera da eventi da stima di K-M | |
| 12 mesi | 61,8 |
| (IC al 95%) | (50,0; 73,7) |
| 18 mesi | 56.9 |
| (IC al 95%) | (44,1; 69,6) |
| Durata della risposta completa (DOCR)2 | |
| Pazienti con evento, n (%) | 16 (29,6) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | NR (14,6; NR) |
| Proporzione libera da eventi da stima di K-M | |
| 12 mesi | 71,4 |
| (IC al 95%) | (57,9; 84,9) |
| 18 mesi | 63,7 |
| (IC al 95%) | (48,0; 79,4) |
IC = intervallo di confidenza; K-M = Kaplan-Meier; NR = non raggiunto.
Cut-off dei dati clinici: 27 agosto 2021.
La verifica delle ipotesi è stata condotta sull’endpoint primario, ossia il tasso di CR valutata dall’IRF. 1 DOR intesa come il tempo intercorso tra l’occorrenza iniziale di una PR o CR documentata fino alla manifestazione di un evento da parte del paziente (progressione della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda della circostanza che si verifica per prima).
2 DOCR intesa come il tempo intercorso tra l’occorrenza iniziale di una CR documentata fino alla manifestazione di un evento da parte del paziente (progressione della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda della circostanza che si verifica per prima).
Il follow-up mediano per la DOR è stato di 14,9 mesi. Ulteriori risultati esplorativi di efficacia includevano il tempo mediano alla prima risposta (1,4 mesi, range: 1,1-8,9) e il tempo mediano alla prima risposta completa (3,0 mesi, range: 1,1-18,9).
Immunogenicità
L’immunogenicità di mosunetuzumab è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Dei 418 pazienti valutabili per ADA trattati con Lunsumio in monoterapia endovenosa nell’ambito dello studio GO27981, nessuno è risultato positivo agli anticorpi anti-mosunetuzumab. Non è stato possibile valutare la rilevanza clinica degli anticorpi diretti contro mosunetuzumab sulla base dei dati disponibili.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lunsumio in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
L’esposizione farmacocinetica (PK) di mosunetuzumab è aumentata in maniera pressoché proporzionale alla dose nell’intervallo posologico studiato, da 0,05 a 60 mg. La farmacocinetica di popolazione dopo somministrazioni endovenose di Lunsumio è stata descritta utilizzando un modello farmacocinetico a due compartimenti con clearance
dipendente dal tempo, parametrizzata come discendente a un plateau allo stato stazionario (CLss) rispetto a un valore basale (CLbaseline) all’inizio del trattamento in base all’emivita di transizione di 16,3 giorni. Per mosunetuzumab si è osservata una variabilità farmacocinetica da moderata a elevata, che è stata caratterizzata da una variabilità interindividuale ( Inter-Individual Variability
, IIV) espressa come coefficiente di variazione (CV) compreso tra il 18% e l’86%, per i parametri farmacocinetici di mosunetuzumab: la IIV è stata stimata per la CLbaseline (CV del 63%), il volume centrale di distribuzione (CV del 31%), il volume periferico di distribuzione (CV del 25%), la CLss (CV del 18%) e l’emivita di transizione (CV dell’86%).
Dopo i primi due cicli (ossia 42 giorni) di trattamento con Lunsumio, la concentrazione sierica raggiunge il valore di picco (Cmax) al termine dell’infusione della dose endovenosa di Lunsumio del Giorno 1 del Ciclo 2, con una concentrazione massima media di 17,9 µg/mL e un CV percentuale del 49,6%. L’esposizione (AUC) totale media a due cicli (42 giorni) di mosunetuzumab si è attestata a 126 giorni mg/mL con un CV percentuale del 44,4%.
Assorbimento
Lunsumio è somministrato per via endovenosa. Distribuzione La stima di popolazione relativa al volume centrale di distribuzione per mosunetuzumab in forma di infusione endovenosa di Lunsumio si è attestata a 5,49 L. Poiché mosunetuzumab è un anticorpo non sono stati condotti studi sul legame proteico.
Biotrasformazione
Il metabolismo di mosunetuzumab non è stato studiato direttamente. Come le proteine terapeutiche, mosunetuzumab dovrebbe essere degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche.
Eliminazione
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, la CLss media e la clearance basale (CLbaseline) sono state rispettivamente stimate in 1,08 L/die e 0,584 L/die. L’emivita di eliminazione terminale è stata stimata in 16,1 giorni allo stato stazionario usando modelli farmacocinetici di popolazione. I risultati emersi dallo studio GO29781 indicano che la concentrazione sierica di mosunetuzumab raggiunge la Cmax al termine dell’infusione endovenosa e si riduce in maniera bi-esponenziale.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra 19 e 96 anni (n=439) ha mostrato che l’età non influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella farmacocinetica di mosunetuzumab nei pazienti di questa fascia d’età.
Peso corporeo
Come per altre proteine terapeutiche, il peso corporeo è risultato correlato positivamente alla clearance e al volume di distribuzione stimati di mosunetuzumab. Un’analisi del rapporto esposizione-risposta e i margini di esposizione clinica, considerando le esposizioni in pazienti di peso “basso” (<50 kg) o “alto” (≥112 kg), hanno tuttavia indicato che non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo del paziente.
Sesso
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance di mosunetuzumab allo stato stazionario risulta marginalmente inferiore nelle donne (~13%) rispetto agli uomini. L’analisi del rapporto esposizione-risposta ha indicato che non sono necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.
Etnia
L’etnia (asiatica versus non asiatica) non è stata identificata come una covariata che influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi dedicati per stabilire l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. Si prevede che l’eliminazione renale in forma intatta di mosunetuzumab, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di importanza trascurabile.
L’analisi farmacocinetica di popolazione di mosunetuzumab ha mostrato che la clearance della creatinina (CrCl) non influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. La farmacocinetica di mosunetuzumab osservata nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 60-89 mL/min, n=178) o moderata (CrCl 30-59 mL/min, n=53) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥ 90 mL/min, n=200). I dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale severa (CrCl 15-29 mL/min) sono limitati (n=1), pertanto non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose. L’uso di Lunsumio non è stato studiato in pazienti con malattia renale in stadio terminale e/o sottoposti a dialisi.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici per stabilire l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. L’eliminazione delle IgG avviene principalmente mediante catabolismo intracellulare e la compromissione epatica non dovrebbe influire sulla clearance di mosunetuzumab.
L’analisi farmacocinetica di popolazione di mosunetuzumab ha mostrato che la compromissione epatica non influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. La farmacocinetica di mosunetuzumab osservata nei pazienti con lieve compromissione epatica (valori di bilirubina totale da > ULN a 1,5 volte l’ULN o di AST > ULN, n=53) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità epatica nella norma (n=384). Il numero di pazienti con compromissione epatica moderata è limitato (valori di bilirubina totale > 1,5-3 volte l’ULN, qualsiasi valore di AST, n=2) e non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi volti a valutare la farmacocinetica di mosunetuzumab nella popolazione pediatrica (età < 18 anni).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità sistemica
I principali risultati non clinici identificati con mosunetuzumab in studi di tossicità a dose singola o dosi ripetute, della durata massima di 26 settimane, hanno compreso CRS transitoria post-dose prevalentemente circoscritta alla prima infusione, infiltrati vascolari/perivascolari di cellule infiammatorie principalmente a livello del SNC e raramente nei tessuti di altri organi, che sono stati probabilmente secondari a CRS e attivazione delle cellule immunitarie, e un aumento della suscettibilità alle infezioni dopo somministrazione cronica a causa della deplezione prolungata delle cellule B.
Tutti i risultati sono stati considerati effetti farmacologicamente mediati e reversibili. Negli studi condotti è stata riscontrata una sola incidenza di convulsioni in un animale ad esposizioni di Cmax e AUC (calcolate in media su 7 giorni) rispettivamente 3,3 e 1,8 volte superiori a quelle osservate nei pazienti trattati con Lunsumio alla dose e al regime raccomandati nello studio GO29781.
Compromissione della fertilità
Uno studio di tossicità cronica condotto per 26 settimane su scimmie cynomolgus sessualmente mature trattate mediante infusione endovenosa ha incluso una valutazione degli organi riproduttivi maschili e femminili. Mosunetuzumab non ha indotto alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili o femminili ad esposizioni (AUC) simili a quelle dei pazienti trattati con la dose raccomandata.
Tossicità per la riproduzione
Non sono stati condotti studi di tossicità dello sviluppo sull’uso di mosunetuzumab negli animali. In base al basso trasferimento placentare degli anticorpi durante il primo trimestre, al meccanismo d’azione di mosunetuzumab e ai dati disponibili su questo medicinale, nonché ai dati riguardanti la classe di anticorpi anti-CD20, sussiste un basso rischio di teratogenicità. Gli studi condotti con mosunetuzumab su animali non gravidi hanno dimostrato che la deplezione prolungata delle cellule B può determinare un aumento del rischio di infezione opportunistica, possibile causa di perdita fetale. Anche la CRS transitoria correlata alla somministrazione di Lunsumio potrebbe comportare effetti dannosi per la gravidanza.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina L-metionina Acido acetico (per l’aggiustamento del pH) Saccarosio Polisorbato 20 (E 432) Acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Lunsumio non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato attraverso la stessa linea di infusione utilizzata per altri medicinali.
Per la diluizione di Lunsumio non devono essere utilizzati solventi diversi da cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%) soluzione iniettabile, poiché il loro uso non è stato testato.
Non sono state osservate incompatibilità tra Lunsumio e sacche per infusione endovenosa realizzate con materiali a contatto con il prodotto a base di polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO) come polietilene (PE) o polipropilene (PP). Non sono state inoltre osservate incompatibilità con i set o gli ausili per infusione realizzati con materiali a contatto con il prodotto a base di PVC, PE, poliuretano (PUR), polibutadiene (PBD), silicone, acrilonitrile- butadiene-stirene (ABS), policarbonato (PC), polietere-uretano (PEU), etilene propilene fluorurato (FEP) o politetrafluoroetilene (PTFE), né con membrane filtranti per camere di gocciolamento composte da poliammide (PA).
Non devono essere utilizzati filtri in linea.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino integro
3 anni
Soluzione diluita
La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per 24 ore a una temperatura compresa tra 9 °C e 30 °C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e di norma non si dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nel confezionamento esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Lunsumio 1 mg concentrato per soluzione per infusione
Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma laminata con fluororesina e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica di colore grigio scuro, contenente 1 mg di concentrato per soluzione per infusione.
Confezione da un flaconcino.
Lunsumio 30 mg concentrato per soluzione per infusione
Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma laminata con fluororesina e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica di colore azzurro, contenente 30 mg di concentrato per soluzione per infusione.
Confezione da un flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Precauzioni generali
Per prevenire errori terapeutici, controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il farmaco che si sta preparando e somministrando sia Lunsumio per infusione endovenosa e non Lunsumio per iniezione sottocutanea.
Lunsumio è privo di conservanti ed è esclusivamente monodose. Durante la manipolazione di questo medicinale devono essere osservate adeguate tecniche asettiche. Non agitare.
Istruzioni per la diluizione
Prima della somministrazione Lunsumio deve essere diluito da un operatore sanitario mediante tecnica asettica in una sacca infusionale, realizzata in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO) come polietilene (PE) o polipropilene (PP), contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%) soluzione iniettabile.
Per la preparazione di Lunsumio utilizzare aghi e siringhe sterili. Eventuali residui presenti nel flaconcino devono essere eliminati.
Durante la somministrazione endovenosa deve essere utilizzata una linea di infusione dedicata.
Per la somministrazione di Lunsumio non devono essere utilizzati filtri in linea.
Per la somministrazione di Lunsumio possono essere utilizzati filtri per camere di gocciolamento.
Preparazione dell’infusione
In base alla Tabella 8 di seguito riportata, prelevare dalla sacca infusionale ed eliminare un volume di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%) soluzione iniettabile equivalente al volume di Lunsumio necessario per la dose del paziente.
Prelevare il volume necessario di Lunsumio dal flaconcino utilizzando una siringa sterile e diluirlo nella sacca infusionale. Eventuali residui presenti nel flaconcino devono essere eliminati.
Tabella 8 Diluizione di Lunsumio
| Giorno del trattamento | Dose di Lunsumio |
Volume di Lunsumio in cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o 4,5 mg/mL (0,45%) soluzione iniettabile |
Dimensione della sacca infusionale | |
|---|---|---|---|---|
| Ciclo 1 | Giorno 1 | 1 mg | 1 mL | 50 mL o 100 mL |
| Giorno 8 | 2 mg | 2 mL | 50 mL o 100 mL | |
| Giorno 15 | 60 mg | 60 mL | 100 mL o 250 mL | |
| Ciclo 2 | Giorno 1 | 60 mg | 60 mL | 100 mL o 250 mL |
| Cicli 3 e successivi | Giorno 1 | 30 mg | 30 mL | 100 mL o 250 mL |
Miscelare con delicatezza il contenuto della sacca infusionale capovolgendola lentamente. Non agitare.
Ispezionare la sacca infusionale per escludere la presenza di particelle. In caso di particelle visibili, eliminare la sacca.
Applicare sulla sacca infusionale l’etichetta adesiva rimovibile contenuta nel foglio illustrativo.
Per le condizioni di conservazione delle sacche infusionali vedere paragrafo 6.3. Smaltimento Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere minimizzato. I medicinali non devono essere smaltiti nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici.
Le indicazioni che seguono devono essere rigorosamente osservate per l’utilizzo e lo smaltimento di siringhe e altri oggetti affilati: aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati
riporre tutti gli aghi e le siringhe utilizzati in un contenitore per oggetti affilati (contenitore di smaltimento a prova di puntura).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1649/001 EU/1/22/1649/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 3 giugno 2022 Data del rinnovo più recente: 14 aprile 2025
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-